CN116710137A - 用于在治疗眼部疾病的方法中使用的vegf拮抗剂 - Google Patents
用于在治疗眼部疾病的方法中使用的vegf拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116710137A CN116710137A CN202180073742.5A CN202180073742A CN116710137A CN 116710137 A CN116710137 A CN 116710137A CN 202180073742 A CN202180073742 A CN 202180073742A CN 116710137 A CN116710137 A CN 116710137A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vegf antagonist
- weeks
- patient
- administration
- vegf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 title claims abstract description 1405
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 title claims abstract description 1404
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 1353
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 300
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 255
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 274
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 274
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 190
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 171
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 171
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 100
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 188
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 188
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 178
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 160
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 154
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 claims description 151
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 150
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 110
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 109
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 107
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 98
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 98
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 87
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 84
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 76
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 62
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 62
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 51
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 48
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 48
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 46
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 34
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 34
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 26
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 26
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 26
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 26
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 19
- 208000032444 Retinal cyst Diseases 0.000 claims description 16
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 16
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 claims description 14
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 13
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 12
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 12
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 claims description 11
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 9
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 205
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 27
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 24
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 19
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 18
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 18
- 241001075517 Abelmoschus Species 0.000 description 16
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 12
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- -1 combretzepine Proteins 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036037 Retinal pigment epithelial tear Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940116862 faricimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000003827 punctate epithelial keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004412 visual outcomes Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及用VEGF拮抗剂治疗眼部疾病的方法。特别地，本发明涉及用于在患者中治疗眼部疾病，例如新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂，例如布洛赛珠单抗，随后是以至少8周的施用时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。特别地，本发明涉及用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
Description
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII副本创建于2020年11月18日，命名为PAT058982_SEQ_LISTING_ST25.txt且大小为8KB。
技术领域
本发明涉及用VEGF拮抗剂治疗眼部疾病的方法。特别地，本发明涉及用于在患者中治疗眼部疾病(例如，新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的方法，所述方法包括向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗(brolucizumab))，随后是以至少8周的施用时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。特别地，本发明涉及用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
背景技术
年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致人们严重视力下降的主要原因，影响北美、欧洲、和澳大利亚10％-13％的65岁以上的个体(Kawasaki2010,Rein等人,Arch Ophthalmol.[眼科学文献]2009；127:533-40,Smith[史密斯出版社]2001)。遗传、环境和健康因素在所述疾病的发病机制中起重要作用。
AMD分为2种临床亚型：非新生血管型(萎缩型)(或干型)和新生血管型(渗出型)(或湿型)(Ferris等人,Arch Ophthalmol.[眼科学文献]1984；102:1640-2；Lim等人,Lancet[柳叶刀].2012；379:1728-38；Miller等人,Am J Ophthalmol.[美国眼科杂志]2013；155:1-35)。新生血管性AMD(nAMD)的特征在于在视网膜色素上皮(RPE)或视网膜下腔后从下方脉络膜生长出异常的新血管(新生血管形成)，称为脉络膜新生血管形成(CNV)(Ferris等人,Arch Ophthalmol.[眼科学文献]1984；102:1640-2)。这些新形成的血管出现以下情况的可能性增加：泄漏血液和血清，从而通过刺激炎症和瘢痕组织形成而损伤视网膜。这种视网膜损伤导致进行性、严重和不可逆的视力下降(Shah等人,Am JOphthalmol.[美国眼科杂志]2007；143:83-89；Shah等人,Am J Ophthalmol.[美国眼科杂志]2009；116:1901-07)。若不治疗，大多数受影响的眼睛在12个月内中心视力会很差(20/200)(TAP2003)。尽管所述疾病的新生血管形式仅存在于所有AMD病例的约10％病例中，但是在引入抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗之前，其导致来自AMD的严重视力下降的大约90％(Ferris等人,Am J Ophthalmol[美国眼科杂志].1983；118:132-51；Sommer等人,N Engl J Med[新英格兰医学杂志].1991；14:1412-17；Wong等人,Ophthalmology[眼科学].2008；115:116-26)。
已证明VEGF在nAMD患者中升高，并且其被认为在新生血管形成过程中起关键作用(Spilsbury等人,Am J Pathol[美国病理学杂志].2000；157:135-44)。靶向VEGF的玻璃体内(IVT)药物疗法的使用显著改善了nAMD患者的视觉结果(Bloch等人,Am J Ophthalmol[美国眼科杂志].2012；153:209-13；Campbell等人,Arch Ophthalmol[眼科学文献].2012；130:794-5)。抗VEGF治疗(如雷珠单抗(ranibizumab)阿柏西普(aflibercept)/>和布洛赛珠单抗/>)抑制VEGF信号传导途径，并且已证明其使新生血管病变的增长停止并解决视网膜水肿的问题。
在雷珠单抗的两项3期研究中，采用每月一次的给药方案，雷珠单抗治疗的受试者中大约有95％在12个月时出现视力稳定(定义为视力下降少于15个ETDRS字母)或视力改善，与之相比，对照组分别为62％和64％(Rosenfeld等人,N Engl J Med[新英格兰医学杂志].2006；355:1419-31；Brown等人,N Engl J Med[新英格兰医学杂志].2006；355:1432-44)。雷珠单抗组中25％至40％的受试者在12个月时提高≥15个字母，与之相比，2个对照组为5％-6％。平均来说，雷珠单抗治疗的受试者在12个月后视力提高7-11个字母，而对照组受试者则平均下降大约10个字母。在两项3期研究的第二年期间，这种视敏度提高基本得以维持，而对照组的平均视力则继续下降。所述视敏度获益表明nAMD暂停而不是进展减缓，这些获益得到对病变解剖结构的相应影响和受试者报告结果的支持。如通过国家眼科研究所(National Eye Institute)视功能问卷-25(VFQ-25)所测量，受试者报告结果表明了在近距离活动、远距离活动、和视觉特异性依赖性方面出现具有统计学意义和临床意义的改善。
在阿柏西普的两项平行3期试验中，初治nAMD受试者被随机分配至2个剂量组(0.5mg和2.0mg)和2个方案组(2.0mg，每4周一次和每8周一次)或对照组(0.5mg雷珠单抗，每4周一次)。在52周时，所有阿柏西普组(不论剂量和方案)均不劣于雷珠单抗组，95％的眼睛中视力同等维持(Heier等人,Ophthalmology[眼科学].2012；119:2537-48)。与对照组平均改善8.7个字母相比，每4周一次2mg阿柏西普组的BCVA平均改善9.3个字母，而每8周一次2mg阿柏西普组改善8.4个字母。在所述研究的第二年，受试者切换至封端视需要治疗(PRN)方案(capped pro-re-nata(PRN)regimen)。所有组中维持BCVA的受试者比例范围在91％与92％之间。BCVA平均改善范围为从7.9(雷珠单抗，每4周0.5mg)、7.6(阿柏西普每4周2mg和每8周2mg)到6.6(阿柏西普0.5mg)。从固定PRN方案切换为封端PRN方案后，所有组均观察到平均0.8-1.7个字母的下降。在封端PRN年期间，阿柏西普组和雷珠单抗组的再治疗频率相似，阿柏西普每4周2mg组为4.1次注射，阿柏西普每8周2mg组为4.2次注射，并且雷珠单抗每4周0.5mg组为4.7次注射(Schmidt-Erfurth等人,Br J Ophthalmol[英国眼科学杂志]2014；98:1144-1167 2014；98:1144-1167)。
两项设计相似的3期试验(HAWK和HARRIER)比较了布洛赛珠单抗(一种抑制血管内皮生长因子-A的单链抗体片段)和阿柏西普治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的情况(Dugel等人,Ophthalmology[眼科学],第127卷,第1期,2020年1月,第72-84页)。所述HAWK(NCT02307682)和HARRIER(NCT02434328)研究是调查布洛赛珠单抗和阿柏西普在初治nAMD患者中的疗效的2年、双盲、多中心3期研究。患者随机分配以接受玻璃体内注射布洛赛珠单抗3mg(仅HAWK)或6mg或阿柏西普2mg。每月注射一次、注射3次的负荷后，布洛赛珠单抗治疗的眼睛每12周注射一次(q12w)，并且如果存在疾病活动度，则将注射时间间隔调整为每8周一次(q8w)；阿柏西普治疗的眼睛接受q8w给药。第48周时，布洛赛珠单抗在视功能方面不劣于阿柏西普，并且布洛赛珠单抗6mg治疗的眼睛中>50％的眼睛维持q12w给药时间间隔一直到第48周。与阿柏西普相比，解剖学结果有利于布洛赛珠单抗。HAWK和HARRIER研究中接受布洛赛珠单抗6mg的患者的临床治疗效果数据还与模拟安慰剂数据进行了比较(Agostini等人,Curr Eye Res[当今眼科研究],2020年10月；45(10):1298-1301)。与模拟安慰剂相比，布洛赛珠单抗治疗与第48周大约22个糖尿病视网膜病变早期治疗研究(EarlyTreatment Diabetic Retinopathy Study)(ETDRS)字母和第96周28个字母的总体最佳校正视敏度提高相关。
基于视需要(PRN)或治疗和扩展(T&E)概念，目前上市的抗VEGF治疗典型地从3次每月一次剂量的负荷期开始，随后是以固定(例如每4或8周或每12周)或个体化的治疗时间间隔维持给药(Wykoff等人,2018)。每月一次的治疗或每2个月一次的治疗不仅对一般老年患者造成巨大的负担，而且也对他们的护理人员和医师带来巨大的负担。此外，虽然这些治疗已证明具有积极的收益/风险比，但并非没有风险。每次注射都可能导致疼痛、结膜下出血、玻璃体出血、视网膜撕裂、视网膜脱离、医源性白内障、和眼内炎(Ohr等人，ExpertOpin.Pharmacother.[药物疗法专家意见]2012；13:585-591)、以及连续注射抗VEGF剂导致的眼内压(IOP)持续升高(Tseng等人,J Glaucoma[青光眼杂志].2012；21:241-47)。另外地，即使每月IVT注射一次，仍有60％-70％的患者视敏度提高低于15个字母。在雷珠单抗和阿柏西普试验中，当延长至q6w或更长的治疗时间间隔时，干预性(例如TREND(Silva等人,Ophthalmology[眼科学]；2018,125:57-65)、ALTAIR(德国拜耳公司(Bayer AG),2017,Package leaflet -Germany[/>包装单张-德国]))和现实生活研究(前瞻性非介入性试验，例如OCEAN(Voegeler和Mueller,Non-interventional Final StudyReport[非介入性最终研究报告]CRFB002ADE18,2017))中，许多患者仍然出现持续的流体，尽管在负荷期(三次初始注射)后观察到了初始的功能响应和解剖学响应。对于这些患者，更持久的抗VEGF剂像布洛赛珠单抗(例如每8或12周维持给药)可以得到最佳流体和疾病控制，即分别获得持续的功能响应和解剖学响应；这总体上可以改善患者护理(例如，减少随访频率、减轻治疗负担)。
尽管现有的抗VEGF治疗取得了成功，但仍需要进一步的治疗选择，以提高nAMD患者的响应率和/或减少资源使用和注射频率。目前的给药方案是为初治患者开发的，并且包括三次每月一次的负荷期，这在负荷期期间给患者带来了高治疗负担。对于nAMD患者，存在优化抗VEGF给药方案的医学需求，以改善患者护理(例如，减少随访频率、减轻治疗负担)。对于切换为用不同抗VEGF剂的抗VEGF预治疗的nAMD患者，还存在优化给药方案的医学需求，例如，抗VEGF剂在更多的患者中实现更大的视敏度提高和/或更好的解剖学结果和/或具有延长的治疗效果。
发明内容
本发明提供了用于在患者(例如，初治患者)中治疗眼部疾病(例如，新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在一个方面，本发明提供了用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在一个方面，本发明提供了用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在一个方面，本发明提供了用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
在进一步的方面，本发明提供了用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本发明提供了用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本发明提供了用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
在进一步的方面，本发明提供了包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本发明提供了包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述药物组合物并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本发明提供了包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述药物组合物，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述药物组合物的维持方案。
在进一步的方面，本发明提供了VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本发明提供了VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本发明提供了VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
在一些实施例中，本发明的所述方法或所述用途适合用于治疗初治患者。在一些实施例中，本发明的所述方法或所述用途适合用于治疗初治患者，例如，用与根据本发明的所述方法或用途施用的VEGF拮抗剂不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
本发明进一步地提供了向用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者施用用于治疗眼部疾病(例如，新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的治疗性VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的方法。在一个方面，本发明提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周(至少8周)的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。
在一个方面，本发明提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
在进一步的方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，所述VEGF拮抗剂A在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周(至少8周)的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。
在进一步的方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，所述VEGF拮抗剂A在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
在进一步的方面，本发明提供了包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周(至少8周)的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。
在进一步的方面，本发明提供了包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
在一个方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A以不少于约8周(至少8周)的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。
在一个方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
在一个方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)用途，所述VEGF拮抗剂A用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A以不少于约8周(至少8周)的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。
在一个方面，本发明提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的用途，所述VEGF拮抗剂A用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
在一个实施例中，用于本发明的所述方法或所述用途或所述VEGF拮抗剂A包括停止用VEGF拮抗剂B治疗。在一个实施例中，用于本发明的所述方法或所述用途或所述VEGF拮抗剂A包括向患者施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。在一个实施例中，本披露提供用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法或用途，所述患者从VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)疗法切换为VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)疗法。
在某些实施例中，所述用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者或所述先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者具有次优的解剖学上受控的眼部疾病(例如，nAMD)或存在眼部疾病活动度(例如，nAMD疾病活动度)，或对用VEGF拮抗剂B的治疗不耐受。
在一些实施例中，在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)。在一些实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约4至6周、约4至8周、或约4至10周、或约4至12周、或约4至16周、或约4至18周、或约4至21周、或约4至24周、特别地约6至8周、或约6至10周、或约6至12周、或约6至16周、或约6至18周、或约6至21周、或约6至24周。
在一些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。在一些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如不少于约12周，例如施用时间间隔在约≥8与约≤24周之间，例如施用时间间隔在约≥8与约≤12周之间。在一些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病(例如，nAMD)的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，例如，没有所述VEGF拮抗剂A的负荷期。
在某些实施例中，基于(例如使用预定义的视觉和解剖标准进行的)疾病活动度评估的结果来调整所述VEGF拮抗剂A的给药频率或施用时间间隔。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每24周一次(q24w)减少到每18周一次(q18w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率或施用时间间隔。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每18周一次(q18w)减少到每12周一次(q12w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率或施用时间间隔。在一个实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)减少到每8周一次(q8w)或每6周一次(q6w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率或施用时间间隔。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每6周一次(q6w)或每8周一次(q8w)增加到每12周一次(q12w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率或施用时间间隔。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)增加到每18周一次(q18w)或每24周一次(q24w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率或施用时间间隔。
在某些实施例中，本披露的方法和用途中使用的VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体，特别地其中所述抗VEGF抗体是单链抗体(scFv)或Fab片段，更特别地其中所述抗VEGF抗体是布洛赛珠单抗。在某些实施例中，本披露的方法和用途包括向患者施用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗并且所述VEGF拮抗剂A的剂量(例如，起始剂量和随后的剂量)是约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在某些实施例中，VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗并且VEGF拮抗剂B是雷珠单抗或阿柏西普。
在以下实施例中描述了本披露的非限制性实施例：
实施例1：一种用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
实施例2：一种用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
实施例3：如实施例1或实施例2所述的方法，其中所述方法包括停止用所述VEGF拮抗剂B治疗。
实施例4：如实施例1或2所述的方法，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
实施例5：如前述实施例中任一项所述的方法，其中用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病。
实施例6：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者中鉴定出眼部疾病活动度的存在。
实施例7：如实施例6所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例8：如实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述患者对于用所述VEGF拮抗剂B治疗不耐受。
实施例9：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者用所述VEGF拮抗剂B预治疗至少3个月或更长时间，优选地至少6个月或更长时间。
实施例10：如前述实施例中任一项所述的方法，其中以在约≥4周与约≤12周之间，例如，在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、或在约≥8周与≤约12周之间的施用时间间隔，例如，注射时间间隔，向所述患者施用所述VEGF拮抗剂B。
实施例11：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤12周之间、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
实施例12：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化或施用时间间隔在约≥8周与约≤24周之间，例如，在约≥8周与约≤12周之间。
实施例13：如实施例12所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A。
实施例14：如实施例13所述的方法，所述方法进一步地包括在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂A之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
实施例15：如实施例1或实施例12至14中任一项所述的方法，其中所述疾病活动度基于以下各项中的一个或多个进行评估：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
实施例16：如实施例14或15所述的方法，其中如果在所述VEGF拮抗剂A的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A的q8w方案。
实施例17：如实施例16所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例18：如实施例17所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，特别地：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，特别地：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，特别地：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
实施例19：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
实施例20：如实施例19所述的方法，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
实施例21：如实施例19所述的方法，其中所述眼部疾病是与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)。
实施例22：如实施例19所述的方法，其中所述眼部疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
实施例23：如实施例19所述的方法，其中所述眼部疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。
实施例24：如实施例19所述的方法，其中所述眼部疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)。
实施例25：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
实施例26：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A与所述VEGF拮抗剂B不同。
实施例27：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
实施例28：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A是包含SEQID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
实施例29：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗。
实施例30：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
实施例31：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
实施例32：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是抗VEGF抗体。
实施例33：如实施例1至31中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗(faricimab)、康柏西普(conbercept)和阿比西帕(abicipar)组成的组。
实施例34：如前述实施例中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B通过注射，例如玻璃体内注射施用。
实施例35：如实施例33所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约2mg、特别地2mg。
实施例36：如实施例33所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
实施例37：一种用作药物的VEGF拮抗剂A，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
实施例38：一种用作药物的VEGF拮抗剂A，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
实施例39：如实施例37或实施例38所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B治疗。
实施例40：如实施例37或实施例38所述使用的VEGF拮抗剂A，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
实施例41：如实施例37至40中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病。
实施例42：如实施例37至41中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中在用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者中鉴定出眼部疾病活动度的存在。
实施例43：如实施例42所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例44：如实施例37至41中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者对于用所述VEGF拮抗剂B治疗不耐受。
实施例45：如实施例37至44中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者用所述VEGF拮抗剂B预治疗至少3个月或更长时间，优选地至少6个月或更长时间。
实施例46：如实施例37至45中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中以在约≥4周与约≤12周之间，例如，在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、或在约≥8周与≤约12周之间的施用时间间隔，例如，注射时间间隔，向所述患者施用所述VEGF拮抗剂B。
实施例47：如实施例37至46中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤12周之间、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
实施例48：如实施例37至47中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化或施用时间间隔在约≥8周与约≤24周之间，例如，在约≥8周与约≤12周之间。
实施例49：如实施例48所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A。
实施例50：如实施例49所述使用的VEGF拮抗剂A，进一步地包含在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂A之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
实施例51：如实施例37或如实施例48至50中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述疾病活动度基于以下各项中的一个或多个进行评估：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
实施例52：如实施例50或51所述使用的VEGF拮抗剂A，其中如果在所述VEGF拮抗剂A的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A的q8w方案。
实施例53：如实施例52所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例54：如实施例53所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，特别地：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，特别地：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，特别地：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
实施例55：如实施例37至54中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
实施例56：如实施例55所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
实施例57：如实施例55所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)。
实施例58：如实施例55所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
实施例59：如实施例55所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。
实施例60：如实施例55所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)。
实施例61：如实施例37至60中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者是人。
实施例62：如实施例37至61中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A与所述VEGF拮抗剂B不同。
实施例63：如实施例37至62中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
实施例64：如实施例37至63中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
实施例65：如实施例37至64中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述抗VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗。
实施例66：如实施例37至65中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A通过注射,例如，玻璃体内注射施用。
实施例67：如实施例37至66中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
实施例68：如实施例37至67中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是抗VEGF抗体。
实施例69：如实施例37至67中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组。
实施例70：如实施例37至69中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
实施例71：如实施例70所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约2mg、特别地2mg。
实施例72：如实施例70所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
实施例73：一种包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述VEGF拮抗剂A在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
实施例74：一种包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述VEGF拮抗剂A在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
实施例75：VEGF拮抗剂A用于制造药物的用途，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
实施例76：VEGF拮抗剂A用于制造药物的用途，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
实施例77：VEGF拮抗剂A用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的用途，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
实施例78：VEGF拮抗剂A用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的用途，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
实施例79：如实施例37至72中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A或如实施例73或74所述使用的药物组合物或如实施例75至78中任一项的用途，其中所述用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B治疗。
实施例80：如实施例37至72中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A或如实施例73或74所述使用的药物组合物或如实施例75至78中任一项的用途，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
实施例81：一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
实施例82：如实施例81所述的方法，所述方法进一步地包括在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
实施例83：一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
实施例84：如实施例81至83中任一项所述的方法，其中所述方法不包括以少于8周的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例85：一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
实施例86：如实施例85所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
实施例87：如实施例85或86所述的方法，其中所述方法不包括以根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂的负荷方案的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例88：如实施例87所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的负荷方案由以q4w或q6w时间间隔施用的2、3、4、5、或6个剂量的所述VEGF拮抗剂组成。
实施例89：如实施例81至88中任一项所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
实施例90：如实施例89所述的方法，其中所述起始剂量的所述VEGF拮抗剂之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例91：如实施例90所述的方法，所述方法进一步地包括在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
实施例92：如实施例81至91中任一项所述的方法，其中所述疾病活动度基于以下各项中的一个或多个进行评估：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
实施例93：如实施例91或92所述的方法，其中如果在所述VEGF拮抗剂的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂的q8w方案。
实施例94：如实施例93所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例95：如实施例94所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，例如：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，例如：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，例如：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，例如：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
实施例96：如实施例81至95中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(例如，增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
实施例97：如实施例96所述的方法，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
实施例98：如实施例96所述的方法，其中所述眼部疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
实施例99：如实施例81至98中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
实施例100：如实施例81至99中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
实施例101：如实施例81至100中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。
实施例102：如实施例81至101中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
实施例103：如实施例81至102中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的剂量是从约3mg至约6mg，例如约3mg或约6mg，例如6mg。
实施例104：如实施例81至103中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
实施例105：如实施例81至104中任一项所述的方法，其中所述患者是初治患者。
实施例106：如实施例81至104中任一项所述的方法，其中所述患者是预治疗的患者，例如，用与实施例81至103中任一项所述的VEGF拮抗剂不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
实施例107：如实施例106所述的方法，其中所述患者用选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
实施例108：一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
实施例109：如实施例108所述使用的VEGF拮抗剂，其中在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
实施例110：一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
实施例111：一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
实施例112：如实施例111所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
实施例113：如实施例108至112中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
实施例114：如实施例113所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述起始剂量的所述VEGF拮抗剂之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例115：如实施例114所述使用的VEGF拮抗剂，进一步地包含在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
实施例116：如实施例113至115中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述疾病活动度基于以下各项中的一个或多个进行评估：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
实施例117：如实施例113或116所述使用的VEGF拮抗剂，其中如果在所述VEGF拮抗剂的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂的q8w方案。
实施例118：如实施例117所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
实施例119：如实施例118所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，例如：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，例如：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，例如：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，例如：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
实施例120：如实施例108至119中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(例如，增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
实施例121：如实施例120所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
实施例122：如实施例120所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
实施例123：如实施例108至122中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
实施例124：如实施例108至123中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
实施例125：如实施例108至124中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述抗VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。
实施例126：如实施例108至125中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
实施例127：如实施例108至126中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂的剂量是从约3mg至约6mg，例如约3mg或约6mg，例如6mg。
实施例128：如实施例108至127中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是人。
实施例129：如实施例108至128中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是初治患者。
实施例130：如实施例108至128中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是预治疗的患者，例如，用与实施例108至128中任一项所述的VEGF拮抗剂不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
实施例131：如实施例130所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者用选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
实施例132：一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
实施例133：如实施例132所述使用的药物组合物，其中在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述药物组合物，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
实施例134：一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述药物组合物并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
实施例135：一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述药物组合物，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述药物组合物的维持方案。
实施例136：如实施例135所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
实施例137：如实施例132至136中任一项所述使用的药物组合物，其中所述起始剂量的药物组合物之后是一个或多个剂量的所述药物组合物，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
实施例138：VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
实施例139：如实施例138所述的用途，所述用途进一步地包括在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
实施例140：VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
实施例141：如实施例138至140中任一项所述的用途，其中所述用途不包括以少于8周的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例142：VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
实施例143：如实施例142所述的用途，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
实施例144：如实施例142或143所述的用途，其中所述用途不包括以根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂的负荷方案的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外剂量的所述VEGF拮抗剂。
实施例145：如实施例144所述的用途，其中所述VEGF拮抗剂的负荷方案由以q4w或q6w时间间隔施用的2、3、4、5、或6个剂量的所述VEGF拮抗剂组成。
实施例146：如实施例138至145中任一项所述的用途，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
本发明的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。
附图说明
图1.眼睛玻璃体室内药物浓度随时间变化(PK)和眼睛视网膜室内游离VEGF水平的模型模拟图。图1A和1C：每4周(Q4W)IVT施用0.5mg药物后，玻璃体内雷珠单抗PK，和视网膜内游离VEGF的减少。图1B和1D：负荷时间段和维持时间段IVT施用2.0mg药物后，玻璃体内阿柏西普PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每8周一个剂量(Q8W)组成。
图2.眼睛玻璃体室内布洛赛珠单抗PK和眼睛视网膜室内游离VEGF水平的模型模拟图。图2A和2C：负荷时间段和维持时间段IVT施用6.0mg药物后，玻璃体内布洛赛珠单抗PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每8周一个剂量(Q8W)组成。图2B和2D：负荷时间段和维持时间段IVT施用6.0mg药物后，玻璃体内布洛赛珠单抗PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每十二周一个剂量(Q12W)组成。
图3.模型模拟图，其中一种VEGF拮抗剂在大约一年的时间段内施用，并且第二VEGF拮抗剂在后续的大约一年的时间段内施用。雷珠单抗在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用。布洛赛珠单抗在第52周与第100周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。图3A：雷珠单抗(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图3B：视网膜内的游离VEGF。
图4.如图3所述进行的模型模拟的图，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药。图4示出了模拟结果，其中布洛赛珠单抗的施用(在用雷珠单抗治疗大约一年后)省去了负荷给药时间段，而是由从第52周开始的每8周一个剂量组成。最后一次施用布洛赛珠单抗是在第100周。图4A：雷珠单抗(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图4B：视网膜内的游离VEGF。
图5.如图3所述进行的模型模拟的图，但在维持时间段期间布洛赛珠单抗的给药时间间隔为Q12W。图5A：雷珠单抗(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图5B：视网膜内的游离VEGF。
图6.如图5所述进行的模型模拟的图，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药。图6示出了模拟结果，其中布洛赛珠单抗的施用(在用雷珠单抗治疗大约一年后)省去了负荷给药时间段，而是由从第52周开始的每12周一个剂量组成。最后一次施用布洛赛珠单抗是在第100周。图6A：雷珠单抗(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图6B：视网膜内的游离VEGF。
图7.模型模拟的图，所述模型模拟进行以评估在最后一个剂量的雷珠单抗之后视网膜内游离VEGF维持在5pM和10pM的指示阈值浓度以下的持续时间。雷珠单抗在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。
图8.如图4所述进行的模型模拟的图，但其中第一剂量的布洛赛珠单抗在最后一个剂量的雷珠单抗后第49天并且仅处于高VEGF产生的条件下。此图旨在展示在模拟条件下药物切换至布洛赛珠单抗的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的雷珠单抗后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图7所示)。图8A：雷珠单抗(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图8B：视网膜内的游离VEGF。
图9.模型模拟图，其中一种VEGF拮抗剂在大约一年的时间段内施用，并且第二VEGF拮抗剂在后续的大约一年的时间段内施用。阿柏西普在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。布洛赛珠单抗在第56周与第96周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。图9A：阿柏西普(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图9B：视网膜内的游离VEGF。
图10.如图9所述进行的模型模拟的图，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药。图9示出了模拟结果，其中布洛赛珠单抗的施用(在用阿柏西普治疗大约一年后)省去了负荷给药时间段，而是由从第56周开始的每8周一个剂量组成。图10A：阿柏西普(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图10B：视网膜内的游离VEGF。
图11.如图9所述进行的模型模拟的图，但在维持时间段期间布洛赛珠单抗的给药时间间隔为Q12W。最后一次施用布洛赛珠单抗是在第100周。图11A：阿柏西普(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图11B：视网膜内的游离VEGF。
图12.如图11所述进行的模型模拟的图，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药。图12示出了模拟结果，其中布洛赛珠单抗的施用(在用阿柏西普治疗大约一年后)省去了负荷给药时间段，而是由从第52周开始的每12周一个剂量组成。最后一次施用布洛赛珠单抗是在第100周。图12A：阿柏西普(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图12B：视网膜内的游离VEGF。
图13.模型模拟的图，所述模型模拟进行以评估在最后一个剂量的阿柏西普之后视网膜内游离VEGF维持在5pM和10pM的指示阈值浓度以下的持续时间。阿柏西普在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。
图14.如图10所述进行的模型模拟的图，但其中第一剂量的布洛赛珠单抗在最后一个剂量的阿柏西普后第87天并且仅处于高VEGF产生的条件下。此图旨在展示在模拟条件下药物切换至布洛赛珠单抗的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的阿柏西普后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图13所示)。图14A：阿柏西普(虚线)和布洛赛珠单抗(实线)的玻璃体内药物PK。图14B：视网膜内的游离VEGF。
图15.模型模拟图，其中一种VEGF拮抗剂在大约一年的时间段内施用，并且第二VEGF拮抗剂在后续的大约一年的时间段内施用。布洛赛珠单抗在第0周与第48周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。阿柏西普在第56周与第96周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。图15A：布洛赛珠单抗(虚线)和阿柏西普(实线)的玻璃体内药物PK。图15B：视网膜内的游离VEGF。
图16.如图15所述进行的模型模拟的图，但没有阿柏西普的负荷给药。图16示出了模拟结果，其中阿柏西普的施用(在用布洛赛珠单抗治疗大约一年后)省去了负荷给药时间段，而是由从第56周开始的每8周一个剂量组成。图16A：布洛赛珠单抗(虚线)和阿柏西普(实线)的玻璃体内药物PK。图16B：视网膜内的游离VEGF。
图17.如图15所述进行的模型模拟的图，但在维持时间段期间布洛赛珠单抗的给药时间间隔为Q12W。最后一次施用布洛赛珠单抗是在第44周。图17A：布洛赛珠单抗(虚线)和阿柏西普(实线)的玻璃体内药物PK。图11B：示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复。视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度。
图18.如图17所述进行的模型模拟的图，但没有阿柏西普的负荷给药。图18A：布洛赛珠单抗(虚线)和阿柏西普(实线)的玻璃体内药物PK。图18B：视网膜内的游离VEGF。
图19.模型模拟的图，所述模型模拟进行以评估在最后一个剂量的布洛赛珠单抗之后视网膜内游离VEGF维持在5pM和10pM的指示阈值浓度以下的持续时间。布洛赛珠单抗在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。
图20.如图16所述进行的模型模拟的图，但其中第一剂量的阿柏西普在最后一个剂量的布洛赛珠单抗后第67天并且仅处于高VEGF产生的条件下。此图旨在展示在模拟条件下药物切换至阿柏西普的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的布洛赛珠单抗后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图19所示)。图20A：布洛赛珠单抗(虚线)和阿柏西普(实线)的玻璃体内药物PK。图20B：视网膜内的游离VEGF。
图21.模型模拟的图，其中布洛赛珠单抗在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用大约一年的时间段，所述方案由每8周一个剂量(图21A和21C)或每12周一个剂量(图21B和21D)组成。图21A和21C：布洛赛珠单抗的玻璃体内药物PK。图21B和21D：视网膜内的游离VEGF。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。
具体实施方式
定义
除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。本文引用的任何参考文献，包括例如所有专利、公开的专利申请和非专利出版物，均通过引用以其全文并入。为了便于理解本披露，如本文所使用的若干术语和缩写在下文定义如下：
除非另外说明，否则如本文所使用的所有百分比均为重量百分比。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“一个/一种”意指“一个/一种”、“至少一个/至少一种”或“一个或多个/一种或多种”。除非上下文另外要求，如本文所用的单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
如本文所使用的，术语“约”包括并描述了值或参数本身。例如，“约x”包括并描述了“x”本身。如本文所使用的，当与测量值结合使用或用于修饰值、单位、常数或一系列值时，术语“约”除了包括该值或参数本身外，还指±1％-10％的变化。在一些实施例中，当与测量值结合使用或用于修饰值、单位、常数或一系列值时，术语“约”指±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、±8％、±9％或±10％的变化。
术语“VEGF”指165个氨基酸的血管内皮细胞生长因子、以及相关的121个氨基酸、189个氨基酸和206个氨基酸的血管内皮细胞生长因子，如Leung等人,Science[科学]246:1306(1989),和Houck等人,Mol.Endocrin.[分子内分泌学]5:1806(1991)所描述的，以及那些生长因子的天然存在等位形式和加工形式。术语“VEGF”特别地指人VEGF。
术语“VEGF受体”或“VEGFr”是指VEGF的细胞受体，通常是在血管内皮细胞上发现的细胞表面受体、以及其保持hVEGF结合能力的变体。VEGF受体的一个实例是fms样酪氨酸激酶(flt)，其为酪氨酸激酶家族中的跨膜受体。DeVries等人,Science[科学],255:989(1992)；Shibuya等人,Oncogene[致癌基因]5:519(1990)。flt受体包含胞外结构域、跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。胞外结构域参与VEGF的结合，而胞内结构域参与信号传导。VEGF受体的另一个实例是flk-1受体(也称为KDR)。Matthews等人,Proc.Nat.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]88:9026(1991)；Terman等人,Oncogene[致癌基因]6:1677(1991)；Terman等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]187:1579(1992)。VEGF与flt受体的结合导致形成了至少两种高分子量络合物，该络合物的表观分子量为205,000道尔顿和300,000道尔顿。据信，300,000道尔顿的络合物是包含与VEGF单分子结合的两个受体分子的二聚体。
如本文所使用的，“化合物A”是VEGF拮抗剂。如本文所使用的，“化合物B”是VEGF拮抗剂。如本文所使用的，化合物A是与化合物B不同的VEGF拮抗剂。术语VEGF拮抗剂A、VEGF拮抗剂“A”和化合物A在本文中可互换地使用。术语VEGF拮抗剂B、VEGF拮抗剂“B”和化合物B在本文中可互换地使用。
如本文所使用的，“VEGF拮抗剂”(包括“VEGF拮抗剂A”和“VEGF拮抗剂B”)是指可以减少或抑制体内VEGF活性的化合物。VEGF拮抗剂可以结合一种或多种VEGF受体或阻断一种或多种VEGF蛋白与一种或多种VEGF受体的结合。VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A(或VEGF拮抗剂“A”或化合物A)、VEGF拮抗剂B(或VEGF拮抗剂“B”或化合物B))可以是，例如，小分子、抗VEGF抗体或其抗原结合片段、融合蛋白(如阿柏西普或其他此类可溶性诱饵受体)、适配体、反义核酸分子、干扰RNA、受体蛋白等，其可以特异性结合一种或多种VEGF蛋白或一种或多种VEGF受体。WO 2006/047325中描述了几种VEGF拮抗剂。在一个实施例中，VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A或VEGF拮抗剂“A”或在本文中也称为化合物A、VEGF拮抗剂B或VEGF拮抗剂“B”或在本文中也称为化合物B)是任何获得许可的抗VEGF药物，如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普。在一个实施例中，VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A或VEGF拮抗剂“A”或化合物A、VEGF拮抗剂B或VEGF拮抗剂“B”或化合物B)是抗VEGF抗体(如布洛赛珠单抗或雷珠单抗或贝伐珠单抗或双特异性抗体如法瑞昔单抗)或抗VEGF DARPin(如阿比西帕)或可溶性VEGF受体(例如，由VEGF受体结构域构成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受体结构域之间的组合构成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普)或含有编码抗VEGF抗体的序列的AAV(如来自Regenxbio公司的RGX-314)、或含有编码VEGF受体结构域的序列的AAV(例如，康柏西普(如来自Adverum公司的ADVM-022))或任何获得许可的抗VEGF药物(如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普)。
如本文所使用的，术语“抗体”包括全抗体及其任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”、“抗原结合多肽”、或“免疫结合剂”)或其单链。“抗体”包括含有由二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白、或其抗原结合部分。每条重链由重链可变区(在本文缩写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)构成。每条轻链由轻链可变区(在本文缩写为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域CL构成。VH和VL区可以进一步细分为被称为互补决定区(CDR)的高变区，其间穿插有被称为框架区(FR)的较保守的区域。每个VH和VL由从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。
术语“单链抗体”、“单链Fv”或“scFv”旨在意指包含由接头连接的抗体重链可变结构域(或区；VH)和抗体轻链可变结构域(或区；VL)的分子。此类scFv分子可以具有通用结构：NH2-VL-接头-VH-COOH或NH2-VH-接头-VL-COOH。
术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗体部分”)是指保持特异性地结合抗原(例如VEGF)的能力的抗体的一个或多个片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其是包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的单一结构域或dAb片段(Ward等人,(1989)Nature[自然]341:544-546)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)或(vii)可任选地由合成接头接合的两个或更多个分离的CDR的组合。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH是由单独的基因编码的，但是可以使用重组方法将这两个结构域通过使它们能够形成为单一蛋白链的合成接头来相连，其中VL区和VH区配对形成单价分子(被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人,(1988)Science[科学]242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内。这些抗体片段是使用本领域的技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用来筛选这些片段。抗原结合部分可以通过重组DNA技术产生，或通过完整的免疫球蛋白的酶促或化学裂解产生。抗体可以属于不同的同种型，例如IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4亚型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE、或IgM抗体。
如本文所使用的，“哺乳动物”包括分类为哺乳动物的任何动物，包括但不限于人、家畜、农场动物和伴侣动物等。
如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。优选地，受试者或患者是人。在某些实施例中，患者年龄为至少18岁。在某些实施例中，患者年龄为至少50岁。在某些实施例中，患者年龄为至少65岁。
术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括治疗性治疗、预防性治疗和应用，其中可降低受试者发展为障碍的风险或其他风险因素。治疗不需要完全治愈障碍，并且涵盖减轻症状或潜在的风险因素。如本文所使用的，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指眼部疾病的进展或严重性的减少或减轻，或者眼部疾病的一种或多种症状(适当地，一种或多种可辨别的症状)的减轻。在特定的实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指眼部疾病的至少一个可测量物理参数的改善(如达到或至少部分达到预期效果(例如视网膜新生血管形成的部分或完全消退；视网膜液减少或达到无视网膜液状态，例如，视网膜内流体(IRF)和视网膜下流体(SRF)减少；中央子区厚度(CSFT)减少；视力改善，例如，BCVA>1、>2、>3、>4或>5个字母的变化；或DRSS评分<61)，其中物理参数不一定是患者可辨别的。
如本文所使用的，术语“眼部疾病”或“新生血管性眼部疾病”是指与眼部新生血管形成相关的病症、疾病、或障碍。可以使用本披露的方法治疗的“眼部疾病”或“新生血管性眼部疾病”包括与眼部新生血管形成相关的病症、疾病、或障碍，其包括但不限于：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
如本文所使用的，术语“初治患者”或是指先前未用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂治疗的患者。
如本文所使用的，术语“预治疗的患者(pretreated patient或pre-treatedpatient)”或“先前治疗的患者”是指先前用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂治疗的患者，例如，用与根据本发明的所述方法和用途施用的VEGF拮抗剂不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。适当地，本披露的预治疗的患者对于VEGF拮抗剂治疗治疗来说是非初治患者。特别地，如本文所使用的，术语“预治疗的患者(pretreated patient或pre-treated patient)”或“先前治疗的患者”是指先前施用过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)并且停止了用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗的患者。
在特定的实施例中，预治疗的患者是从一种VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂B)切换至另一种VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A)的患者。如本文所使用的，术语“从VEGF拮抗剂B疗法切换至VEGF拮抗剂A疗法的患者”是指先前施用过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B并且停止了VEGF拮抗剂B疗法而替代地施用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂A的患者。如本文所使用的，术语“从化合物B疗法切换至化合物A疗法的患者”是指先前施用过一个或多个剂量的化合物B并且停止了用化合物B治疗而替代地施用一个或多个剂量的化合物A的患者，其中化合物B和化合物A是VEGF拮抗剂，并且其中化合物B与化合物A不相同。
术语“负荷期”是指以q4w或q6w时间间隔施用的前2、3、4、5、或6个剂量的VEGF拮抗剂。适当地，术语“负荷期”是指以q4w施用的前2至3个剂量的VEGF拮抗剂。
术语“维持期”是指4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔的另外剂量，并且可以基于如本文所述的疾病活动度评估如本文所描述的进行调整。适当地，“维持期”是指8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔的另外剂量，并且可以基于如本文所述的疾病活动度评估如本文所描述的进行调整。
如本文所使用的，施用时间间隔可以表示为qXw，其中“X”是施用剂量之间的周数。例如，q6w是6周的时间间隔。
如本文所使用的，术语“周”意指7天±1天。如本文所使用的，术语“月”意指25至31天。此外，如本文所使用的，术语“月”意指4周。
如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指足以减少和/或减轻给定病症、障碍、或疾病和/或与其相关的症状的严重性的疗法(例如VEGF拮抗剂，例如VEGF拮抗剂A，例如布洛赛珠单抗，或本文提供的药物组合物)的量。术语“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”定义为足以达到或至少部分达到预期效果(例如视网膜新生血管形成的部分或完全消退；视网膜液减少或达到无视网膜液状态，例如，视网膜内流体(IRF)和视网膜下流体(SRF)减少；中央子区厚度(CSFT)减少；视力改善，例如BCVA>1、>2、>3、>4或>5个字母的变化；或DRSS评分<61)的量。如果治疗有效剂量甚至可以产生与所述疾病相关的症状或病症的逐步变化，则所述治疗有效剂量是足够的。治疗有效剂量不必完全治愈疾病或完全消除症状。优选地，治疗有效剂量可以至少部分地遏制已经患有所述疾病的患者的疾病和/或其并发症。在特定的实施例中，治疗有效剂量可涉及在一段时间内重复施用。对该用途有效的量取决于所治疗障碍的严重性和患者自身免疫系统的一般状况。
用于初治患者或预治疗的患者的治疗方法
在一个方面，本披露提供了在患者(例如，初治患者或预治疗的患者)中治疗眼部疾病(例如，新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的方法，所述方法包括(由其组成)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。特别地，本披露的所述方法不包括以少于8周的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂。
在一个方面，本披露提供了在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量所述VEGF拮抗剂。适当地，本披露的所述方法进一步地包括在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
在一个方面，本披露提供了在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)的方法，所述方法包括(由其组成)向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。在一些实施例中，所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。适当地，本披露的所述方法不包括以根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂的负荷方案的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，特别地其中所述VEGF拮抗剂的负荷方案由以q4w或q6w时间间隔施用的2、3、4、5、或6个剂量的所述VEGF拮抗剂组成。
在一个方面，本披露提供了用于在患者(例如，初治患者)中提高最佳校正视敏度(BCVA)的方法，例如将BCVA提高≥5个字母的方法，其中所述方法包括以下(由以下组成)：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用的一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案，
并且任选地其中与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后，所述方法提供≥5个字母的BCVA提高，其中所述基线BCVA在第一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在患者(例如，初治患者)中提高视敏度(VA)的方法，其中所述方法包括以下(由以下组成)：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用的一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案，
并且任选地其中与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后，所述方法提供VA的提高，其中所述基线VA在第一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在患者(例如，初治患者)中降低或减少中央子区厚度(CSFT)的方法，其中所述方法包括以下(由以下组成)：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用的一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案，
并且任选地其中与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后，所述方法提供CSFT的降低或减少，其中所述基线CSFT在第一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在患者(例如，初治患者)中降低或减少视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)的方法，其中所述方法包括以下(由以下组成)：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用的一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案，
并且任选地其中与基线IRC和/或IRF和/或SRF相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)后，所述方法提供IRC和/或IRF和/或SRF的降低或减少，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在第一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估。
在一个方面，本披露提供了在患者(例如，初治患者)中抑制VEGF或压制视网膜内的VEGF水平的方法，其中所述方法包括以下(由以下组成)：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是在所述起始剂量后以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用的一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案，
并且任选地其中在至少85％(例如，至少90％、至少95％、优选地100％)的治疗时间段期间，用本披露的方法治疗的所述患者具有低于10pM的目标阈值(优选地低于5pM的目标阈值)的视网膜游离VEGF浓度水平。在特定的实施例中，所述治疗时间段为至少6个月，优选地至少12个月或52周。
在进一步的方面，本披露提供了用作药物的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本披露提供了用作药物的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本披露提供了用作药物的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
在进一步的方面，本披露提供了包含VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本披露提供了包含VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述药物组合物并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本披露提供了包含VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病(例如，nAMD)的药物，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述药物组合物，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述药物组合物的维持方案。
在进一步的方面，本披露提供了VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
在另一方面，本披露提供了VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
在另一方面，本披露提供了VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病(例如，nAMD)，所述用途包括向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
在一个实施例中，所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(例如，增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。在一个实施例中，所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。在一个实施例中，所述疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。在一个实施例中，所述疾病是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)。在一个实施例中，所述疾病是非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR)。在一个实施例中，所述疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)，例如视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，例如视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。在优选的实施例中，所述疾病是nAMD。
本披露的所述方法和用途适合用于初治患者，例如，先前未接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂的患者。本发明的所述方法或用途还适合用于预治疗的患者，例如，用与根据本发明的所述方法和用途向所述患者施用的VEGF拮抗剂不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
在一些实施例中，本披露的所述方法和用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，其中所述患者不具有：(i)眼部炎症，例如，活动性眼部炎症，和/或(ii)视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞，例如，存在眼内炎症的视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞。
在一些实施例中，根据本披露的所述方法或所述用途，所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔为至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周。在一些实施例中，根据本披露的所述方法或所述用途，所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤18周之间(≥q8w至≤q18w)、在≥8周与≤12周之间(≥q8w至≤q12w)。适当地，所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。
在某些实施例中，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为至少约两个月，例如，至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、至少约六个月。在优选的实施例中，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为至少约两个月。在更优选的实施例中，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为至少约三个月。适当地，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)在约2个月与约6个月之间(例如，约2个月和约3个月)、更优选地在约3个月与约6个月之间。
适当地，本披露的所述方法和所述用途包括(由其组成)给予患者VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的首次施用(例如，注射)，随后是所述VEGF拮抗剂的后续施用(例如，注射)，每8周(2个月)至12周(3个月)一次和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括(由其组成)给予患者VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的首次施用(例如，注射)，随后是每12周(3个月)一次的所述VEGF拮抗剂的后续施用(例如，注射)。
适当地，本披露提供了所述方法和所述用途，其中当患者从VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)开始时，不需要所述VEGF拮抗剂的负荷(例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射)。适当地，本披露所述方法和用途的所述VEGF拮抗剂的施用方案不需要所述VEGF拮抗剂的负荷期(例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射)。适当地，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病(例如，nAMD)的所述VEGF拮抗剂的维持期方案，例如如用于所述VEGF拮抗剂的相应药物标签上所指定的。适当地，起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)之后是另外的一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病(例如，nAMD)的所述VEGF拮抗剂的维持期方案，并且无所述VEGF拮抗剂的负荷期(例如，无所述VEGF拮抗剂的前三次每月一次的注射)。
在一些实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括(由其组成)向患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)如本文所述并且无所述VEGF拮抗剂的负荷期。
在某些实施例中，患者接受VEGF拮抗剂的初始注射，随后是所述VEGF拮抗剂约每12周(q12w)的另外的注射。在某些实施例中，患者(例如，初治患者)接受VEGF拮抗剂的初始注射，随后是所述VEGF拮抗剂约每8周(q8w)的另外的注射。如所披露的所述VEGF拮抗剂的施用方案代表所述VEGF拮抗剂的维持期。所述维持期可包括施用另外的剂量，时间间隔为约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、或约24周，包括此类时间间隔的组合。所述维持期可包括施用另外的剂量，时间间隔为约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月，包括此类时间间隔的组合。
在一个实施例中，本披露的所述方法和用途包括(由其组成)向患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是根据所述VEGF拮抗剂的“维持期”计划的一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，例如，以约8至约12周的时间间隔(例如，约8周的时间间隔或约12周的时间间隔)、或约2个月至约3个月的时间间隔(例如，约2个月的时间间隔或约3个月的时间间隔)施用的所述VEGF拮抗剂的剂量。
在特定的实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗nAMD的方法和用途，所述方法或所述用途包括(由其组成)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔在约8与约12周之间。在特定的实施例中，所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。在更特定的实施例中，所述VEGF拮抗剂(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、例如约3mg或约6mg、优选地6mg。
在一个实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法和用途，所述方法或所述用途包括(由其组成)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔在约8与约12周之间。在特定的实施例中，所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。在更特定的实施例中，其中所述VEGF拮抗剂(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、例如约3mg或约6mg、优选地6mg。
在另一实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗nAMD的方法和用途，所述方法或所述用途包括(由其组成)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂(例如，阿柏西普)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔在约8与约12周之间、优选地8周。适当地，所述VEGF拮抗剂是阿柏西普。适当地，所述VEGF拮抗剂是阿柏西普并且所述VEGF拮抗剂(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是约2mg。
在某些实施例中，维持期开始于如下给药方案，其中每12周一次(q12w)施用VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，并且根据疾病活动度评估对所述给药时间间隔进行调整(例如，加或减2、3、4、5、6、7、8、10、11或12周)。例如，如果在施用q12w剂量之前观察到疾病活动度，则患者将按计划接受所述q12w剂量，并在8周后接受下一剂量，从而将患者置于q8w给药方案中直到不再观察到疾病活动度。当不再观察到疾病活动度时，将给药方案调整回q12w计划。在另一实施例中，如果在维持期的任何时间都没有观察到疾病活动度，则可以将治疗时间间隔延长4周至q16w。如果在遵循q16w或其他长于q12w的给药方案的患者中观察到疾病活动度，则可将治疗时间间隔调整回q12w给药方案。
在某些实施例中，在所有计划的治疗就诊中进行疾病活动度评估(DAA)。在一些实施例中，本披露的所述方法或所述用途包括在施用所述VEGF拮抗剂的剂量之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。在一些实施例中，本披露的所述方法或所述用途包括在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
在评估周，患者当前可以处于例如8周或12周或16周的时间间隔方案中。所述评估可以确定患者是否停留在当前时间间隔或切换至不同的时间间隔。例如，基于如治疗提供者所确定的所述疾病活动度的存在，将患者重新指定至q8w或q12w或q16w给药方案。
适当地，所述疾病活动度可以基于视功能、视网膜结构和渗漏进行评估。如本文所述的评估优选地包括以下测试中的一个或多个，以评估VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)对视功能、视网膜结构和渗漏的活性：(i)最佳校正视敏度(BCVA)，例如，用ETDRS样图表在4米处测试的最佳校正视敏度，(ii)视敏度(VA)，(iii)中央子区厚度(CSFT)，(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在，(v)基于7范围立体彩色眼底摄影(CFP)的ETDRS DRSS评分，(vi)通过光学相干断层扫描(OCT)、标准或宽视野荧光素血管造影(FA)、OCT血管造影、和/或宽视野CFP/FA进行的解剖学视网膜评价，(vii)通过视野检查评估的周边视野，(viii)对比敏感度，(viii)糖尿病视网膜病变的严重性。
可以使用由标准折射方案(protocol refraction)确定的最佳校正来评估视敏度(BCVA)。可以例如使用ETDRS样视敏度测试图表在坐姿下进行BCVA测量。
可以根据本领域技术人员已知的方法评估光学相干断层扫描(OCT)、彩色眼底摄影和荧光素血管造影。
CST是从视网膜色素上皮(RPE)至内界膜(ILM)(包括视网膜色素上皮(RPE)和内界膜(ILM))测量的以中央凹为中心的1mm圆形区域的平均厚度。例如，可以使用频域光学相干断层扫描(SD-OCT)来测量CST。
进行上述测试的方法是本领域技术人员充分理解和普遍使用的。
适当地，可以基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：(i)最佳校正视敏度(BCVA)，(ii)视敏度(VA)，(iii)中央子区厚度(CSFT),和(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。眼部疾病活动度(例如，nAMD疾病活动度)的存在包括以下各项中的一个或多个：(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，(ii)视敏度(VA)的下降，(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。在眼睛中测量的流体可以是视网膜内流体和/或视网膜下流体。
在特定的实施例中，眼部疾病活动度(例如，nAMD疾病活动度)的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥2个字母，例如，BCVA下降≥3个字母、BCVA下降≥4个字母、特别地BCVA下降≥5个字母，更特别地其中：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线BCVA相比，在施用所述VEGF拮抗剂4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥1个字母，例如，VA下降≥2个字母、特别地VA下降≥3个字母，更特别地其中：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线VA相比，在施用所述VEGF拮抗剂4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥25μm，例如，CSFT增加≥50μm、特别地CSFT增加≥75μm，更特别地其中：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线CSFT相比，在施用所述VEGF拮抗剂4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地其中：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在施用所述VEGF拮抗剂后4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
在存在疾病活动度(例如，与患者的基线读数相比或与任何先前的评估相比，由BCVA测量的字母丢失、CST增加、积液增加、和/或眼部疾病的严重性增加)的情况下，可开出此后更短的给药时间间隔的处方。在观察到疾病活动度的改善的情况下，开出更长的给药时间间隔的处方。
适当地，本披露的所述方法和用途包括根据“治疗以控制(treat-to-control)”(TtC)的给药方案概念，向患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是一个或多个剂量的VEGF拮抗剂，例如，其中基于疾病活动度调整给药时间间隔以满足所述患者的需求，包括基于疾病活动度缩短、维持或延长治疗时间间隔。所述治疗以控制(TtC)方案需要持续的疾病控制以确定每个患者的最优治疗时间间隔。例如，所述治疗以控制(TtC)的给药方案需要以2周或4周步进增加或减少给药时间间隔。
适当地，本披露的所述方法和用途包括根据“治疗并延长(Treat-and-Extend)”(T&E)的给药方案概念(Wykoff等人,2018)，向患者(例如，初治患者)施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是一个或多个剂量的VEGF拮抗剂。例如，所述治疗并延长(T&E)的给药方案需要以2周步进增加或减少给药时间间隔。
在某些实施例中，基于(例如使用预定义的视觉和解剖标准进行的)疾病活动度评估的结果来调整给药频率。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每24周一次(q24w)减少到每18周一次(q18w)来调整VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每18周一次(q18w)减少到每12周一次(q12w)来调整VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在一个实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)减少到每8周一次(q8w)来调整VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每8周一次(q8w)增加到每12周一次(q12w)来调整VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)增加到每18周一次(q18w)或每24周一次(q24w)来调整VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。当如本文所述鉴定出疾病活动度时，治疗方案可以例如，从每12周一次变为每8周一次(即，q8w)。本披露提供了发明人基于疾病活动度评估建立的特定标准，以确定何时应使用更短的施用时间间隔(例如，注射间隔)，以及何时应使用更长的施用时间间隔(例如，注射间隔)，例如，应使用8周的时间间隔以及何时应继续使用12周的时间间隔。在一些情况下，患者可能会进行12周时间间隔的方案一段时间，并且然后切换到8周时间间隔，并且再切换回12周时间间隔。因此，患者可能不会停留在一种时间间隔的方案上，并且可以依据根据如本文所描述的标准做出的评估在不同的方案间切换。
在一个实施例中，评估疾病活动度以建立患者的疾病状态在基线处(例如，第0周；用VEGF拮抗剂进行的第一次治疗；在最后一次施用VEGF拮抗剂之前)进行。在治疗方案期间疾病活动度评估(DAA)由进行评估的人(例如，治疗提供者)自行判定，并且是基于参考患者的基线疾病状态(例如，在第0周；用VEGF拮抗剂进行的第一次治疗；在最后一次施用VEGF拮抗剂之前)的视力以及解剖学和形态学和临床参数的变化进行。
在某些其他实施例中，在维持期期间，VEGF拮抗剂根据需要、即视需要(PRN)进行施用，这由治疗提供者(例如，医师或其他有资格的医学专业人员)基于确定疾病活动度的视觉和/或解剖结果自行判定。
在一个实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是任何获得许可的抗VEGF药物如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普。在一个实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体(如布洛赛珠单抗或雷珠单抗或贝伐珠单抗或双特异性抗体如法瑞昔单抗)或抗VEGFDARPin(如阿比西帕)或可溶性VEGF受体(例如，由VEGF受体结构域组成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受体结构域之间的组合组成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普)或含有编码抗VEGF抗体的序列的AAV(如来自Regenxbio公司的RGX-314)、或含有编码VEGF受体结构域的序列的AAV(例如，康柏西普(如来自Adverum公司的ADVM-022))或任何获得许可的抗VEGF药物(如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普)。在一个实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗或雷珠单抗或阿柏西普。在优选的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，WO 2009/155724(其全部内容通过引用特此并入)中描述的抗VEGF抗体。
在一个实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是包含具有如SEQ ID NO:1所示出的序列的可变重链和具有如SEQ ID NO:2所示出的序列的可变轻链的抗VEGF抗体。
VH：SEQ ID NO.1
VL：SEQ ID NO.2
在另一实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是包含如SEQ ID NO:3所示出的序列的抗VEGF抗体。
在优选的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗(其包含SEQ IDNO:3的序列)。布洛赛珠单抗的序列在SEQ ID NO:4中示出。衍生自表达载体中的起始密码子的甲硫氨酸在未经翻译后裂解的情况下存在于如下最终蛋白中。
在另一实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是包含如下三个轻链CDR(CDRL1、CDRL2、和CDRL3)和三个重链CDR(CDRH1、CDRH2、和CDRH3)的抗VEGF抗体：
布洛赛珠单抗是VEGF的人源化单链Fv(scFv)抗体片段抑制剂，其分子量为约26kDa。它是VEGF-A的抑制剂，并且通过与VEGF-A分子的受体结合位点结合从而阻止VEGF-A与内皮细胞表面上的其受体VEGFR1和VEGFR2的相互作用来起作用。通过VEGF途径的信号传导水平增加与病理性眼部血管生成和视网膜水肿相关。已示出抑制VEGF途径可抑制新生血管性病变的发展并使nAMD的患者的视网膜水肿消退。
在优选的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。因此，所述预治疗的患者是用与布洛赛珠单抗不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。在一些实施例中，所述患者用选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是通过注射(例如，玻璃体内注射)施用的。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗，并且以约1、约2、约3、约4、约5、或约6mg(例如，约6mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗，并且以1、2、3、4、5、或6mg(例如，6mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是阿柏西普，并且以约0.5、约1或约2mg(例如，约2mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是阿柏西普，并且以0.5、1或2mg(例如，2mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。因此，所述预治疗的患者是用与阿柏西普不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。在一些实施例中，所述患者用选自由布洛赛珠单抗、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗，并且以约0.2、约0.3、约0.4或约0.5mg(例如，约0.5mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂是雷珠单抗，并且以0.2、0.3、0.4或0.5mg(例如，0.5mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。因此，所述预治疗的患者是用与雷珠单抗不同的一个或多个剂量的VEGF拮抗剂预治疗的患者。在一些实施例中，所述患者用选自由布洛赛珠单抗、阿柏西普、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
用于从一种VEGF拮抗剂切换至另一VEGF拮抗剂的患者的治疗方案
本披露提供了向用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者施用用于治疗眼部疾病(特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的方法。本披露提供了向用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者施用用于治疗眼部疾病(特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)的方法，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。适当地，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述化合物A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述化合物A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。适当地，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，特别是治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述化合物A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述化合物A的维持方案，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中提高最佳校正视敏度(BCVA)的方法，特别是将BCVA提高≥5个字母的方法，其中所述方法包括：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，
并且特别地其中与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后，所述方法提供≥5个字母的BCVA提高，其中所述基线BCVA在第一次施用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中提高视敏度(VA)的方法，其中所述方法包括：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，
并且特别地其中与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后，所述方法提供提高的VA，其中所述基线VA在第一次施用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中降低或减少中央子区厚度(CSFT)的方法，其中所述方法包括：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，
并且特别地其中与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后，所述方法提供降低或减少的CSFT，其中所述基线CSFT在第一次施用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中降低或减少视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)的方法，其中所述方法包括：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，
并且特别地其中与基线IRC和/或IRF和/或SRF相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后，所述方法提供降低或减少的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在第一次施用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之前评估。
在一个方面，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普、雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中抑制VEGF或压制视网膜内的VEGF水平的方法，其中所述方法包括：
(i)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用；或
(ii)向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案，
并且特别地其中在至少85％(例如，至少90％、至少95％、优选地100％)的治疗时间段期间，用本披露的方法治疗的所述患者具有低于10pM的目标阈值(优选地低于5pM的目标阈值)的视网膜游离VEGF浓度水平，特别地其中所述治疗时间段为至少6个月，优选地至少12个月或52周。
在进一步的方面，本披露的发明提供了用作药物的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。适当地，本披露的发明提供了用作药物的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，其中向所述患者施用起始剂量的所述化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述化合物A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在进一步的方面，本披露提供了用作药物的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。适当地，本披露提供了用作药物的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述化合物A的维持方案，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在进一步的方面，本披露提供了包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，特别是用作治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。适当地，本披露提供了包含化合物A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，特别是用作治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含化合物A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述化合物A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用，并且其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在进一步的方面，本披露提供了包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，特别是用作治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。适当地，本披露提供了包含化合物A的药物组合物，所述药物组合物在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，特别是用作治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含化合物A(例如，布洛赛珠单抗)的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述化合物A的维持方案，并且其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。适当地，本披露提供了化合物A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量化合物A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量化合物A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用，并且其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预处理的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。适当地，本披露提供了化合物A(例如，布洛赛珠单抗)用于制造药物的用途，所述药物用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预处理的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量化合物A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述化合物A的维持方案，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的用途，所述VEGF拮抗剂A用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用。适当地，本披露提供了化合物A(例如，布洛赛珠单抗)的用途，所述化合物A用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量化合物A，特别地其中所述一个或多个另外的剂量化合物A以不少于约8周的施用时间间隔施用和/或以如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的施用时间间隔施用，并且其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个方面，本披露提供了VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的用途，所述VEGF拮抗剂A用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。适当地，本披露提供了化合物A(例如，布洛赛珠单抗)的用途，所述化合物A用于在先前接受过一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中或在用一个或多个剂量的化合物B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗眼部疾病，特别是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的化合物A(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个另外的剂量化合物A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述化合物A的维持方案，其中所述化合物A和所述化合物B是VEGF拮抗剂，并且其中所述化合物A与所述化合物B不同。
在一个实施例中，所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。在一个实施例中，所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。在一个实施例中，所述疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。在一个实施例中，所述疾病是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)。在一个实施例中，所述疾病是非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR)。在一个实施例中，所述疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)，例如视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，例如视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。在优选的实施例中，所述疾病是nAMD。在另一优选的实施例中，所述疾病是与nAMD相关的CNV。
本披露的方法和用途适用于先前接受过一个或多个剂量的化合物B或VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者或用一个或多个剂量的化合物B或VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者或从化合物B或VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)疗法切换至化合物A或VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)疗法的患者。
在某些实施例中，所述患者用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，任何获得许可的抗VEGF药物，例如阿柏西普或雷珠单抗)预治疗。在某些实施例中，所述患者用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，任何获得许可的抗VEGF药物，例如阿柏西普或雷珠单抗)预治疗至少3个月或更长时间，优选地至少6个月或更长时间。在某些实施例中，向所述患者施用VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为约每4周或更长时间(≥q4w)，例如，在约≥4周与约≤24周之间(≥q4w至≤q24w)、在约≥4周与约≤18周之间(≥q4w至≤q18w)、在约≥4周与约≤12周之间(≥q4w至≤q12w)、在约≥4周与约≤10周之间(≥q4w至≤q10w)、特别地在约≥6周与约≤10周之间(≥q6w至≤q10w)、更特别地在约≥6周与约≤8周之间(≥q6w至≤q8w)，例如，在约≥4周与约≤24周之间(≥q4w至≤q24w)、在约≥4周与约≤18周之间(≥q4w至≤q18w)、在约≥4周与约≤12周之间(≥q4w至≤q12w)、在约≥4周与约≤10周之间(≥q4w至≤q10w)、特别地在约≥6周与约≤10周之间(≥q6w至≤q10w)、更特别地在约≥6周与约≤8周之间(≥q6w至≤q8w)。在某些实施例中，向所述患者施用VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为约每个月或更长时间，例如，在≥一个月与≤6个月之间、在≥一个月与≤5个月之间、在≥一个月与≤4个月之间、在≥一个月与≤3个月之间、在≥一个月与≤2个月之间、特别地≤2个月的施用时间间隔。
在一些实施例中，对于用VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，任何获得许可的抗VEGF药物，例如，阿柏西普或雷珠单抗)进行的治疗，所述患者具有不足的响应或响应不足或不响应。在更特定的实施例中，对于用VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，任何获得许可的抗VEGF药物，例如，阿柏西普或雷珠单抗)进行的维持治疗，所述患者具有不足够的响应或响应不足或不响应。
如本文所使用的，术语“不足的响应”意指用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗的患者，例如，用VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗的患者在治疗至少约3个月或更长时间(优选地至少约6个月或更长时间)后，所治疗的眼部疾病(例如，nAMD)无显著改善(不足的响应)，或患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病(例如，nAMD)，或患者存在眼部疾病活动度(例如，nAMD疾病活动度)。
在一个实例中，所治疗的眼部疾病(例如，nAMD)无显著改善或响应不足的特征在于以下的一个或多个：(i)最佳校正视敏度(BCVA)无改善或无显著改善或只有很小的改善；(ii)视敏度(VA)无改善或无显著改善或只有很小的改善；(iii)中央子区厚度(CSFT)无改善或无显著改善或只有很小的改善；和/或(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体无改善或无显著改善或只有很小的改善。在一个实例中，所治疗的眼部疾病(例如，nAMD)无显著改善(响应不足)的特征在于以下的一个或多个：
(i)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后或9个月或更长时间后，BCVA无提高或提高不超过2或3个字母；
(ii)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后，视敏度(VA)无提高或提高不超过1或2个字母；
(iii)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后或9个月或更长时间后，中央子区厚度(CSFT)无减少或降低不超过≥25μm，例如，≥50μm；
(iv)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后或9个月或更长时间后，存在残留或复发的视网膜内囊肿/视网膜内流体。
在一个实施例中，用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者，其所治疗的眼部疾病(例如，nAMD)无显著改善或响应不足(即残留或复发的流体指示疾病活动度，特别地在≥q6w至≤q10w的施用时间间隔中、更特别地在≥q6w至≤q8w的施用时间间隔中残留或复发的流体指示疾病活动度)。
在某些实施例中，用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗的患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病(例如，nAMD)。在一个实例中，次优的解剖学上控制的眼部疾病(例如，nAMD)的特征在于以下的一个或多个：
(i)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后或9个月或更长时间后，中央子区厚度(CSFT)无减少或降低不超过≥25μm，例如，≥50μm；
(ii)用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗3个月后或6个月后或9个月或更长时间后，存在残留或复发的视网膜内囊肿/视网膜内流体。
在某些实施例中，在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗的患者中鉴定出眼部疾病活动度(例如，nAMD疾病活动度)的存在。眼部疾病(特别地nAMD)的存在可包括以下各项中的一个或多个：(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，(ii)视敏度(VA)的下降，(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。适当地，眼部疾病(特别地nAMD)的存在可包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥2个字母，例如，BCVA下降≥3个字母、BCVA下降≥4个字母、BCVA下降≥5个字母，特别地其中：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用VEGF拮抗剂B后第4周或第6周或第8周或第12周，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前评估，或
·与基线BCVA相比，在施用VEGF拮抗剂B 4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥1个字母，例如，VA下降≥2个字母、VA下降≥3个字母，特别地其中：
·与基线VA相比，在最后一次施用VEGF拮抗剂B后第4周或第6周或第8周或第12周，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前评估，或
·与基线VA相比，在施用VEGF拮抗剂B(化合物B)4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用VEGF拮抗剂B之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥25μm，例如，CSFT增加≥50μm、CSFT增加≥75μm，特别地其中：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用VEGF拮抗剂B后第4周或第6周或第8周或第12周，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前评估，或
·与基线CSFT相比，在施用VEGF拮抗剂B(化合物B)4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用VEGF拮抗剂B之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地其中：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂B后第4周或第6周或第8周或第12周，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在施用所述VEGF拮抗剂B(化合物B)4个月或更长时间后，例如，6个月或更长时间后，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用VEGF拮抗剂B(化合物B)之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
在某些实施例中，患者年龄为至少18岁(例如，年龄为至少50岁，例如，年龄为至少65岁)，并且具有次优的解剖学上控制的nAMD(即残留或复发的流体指示疾病活动度，特别地在≥q4w至≤q10w的注射时间间隔中残留或复发的流体指示疾病活动度，更特别地在≥q6w至≤q10w的注射时间间隔中残留或复发的流体指示疾病活动度)。
在某些实施例中，患者已诊断患有继发于AMD的活动性脉络膜新生血管形成(CNV)，并且先前治疗过此疾病。在一个实施例中，预治疗的患者具有一种或多种或全部以下情况：
·影响中央子区的继发于AMD的活动性脉络膜新生血管形成(CNV)，包括由存在荧光素血管造影所见来自CNV的活动性渗漏所证实的具有CNV组分的视网膜血管瘤样增生(RAP)和如由中央阅片中心所证实的CNV后遗症，例如色素上皮脱离(PED)、视网膜下或视网膜下色素上皮(sub-RPE)出血、荧光阻塞、黄斑水肿(如由SD-OCT所见的影响中央子区的视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)和/或视网膜下色素上皮(sub-RPE)液)；
·施用时间间隔(例如，注射时间间隔)为≥q6w至≤q10w的用任何获得许可的抗VEGF药物进行的≥6个月的先前治疗，其具有如SD-OCT所见的影响中央子区的残留或复发流体(视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF))，尽管在基线时进行了连续的获得许可的抗VEGF治疗。总的来说，患者不应预治疗超过36个月；并且
·在筛选和基线时，使用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)样视敏度图表，在4米起始距离处BCVA评分必须≤83且≥38个字母(大约相当于斯内伦(Snellen)图表的20/25和20/200)。
在一些实施例中，所述用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗的患者对于用所述VEGF拮抗剂B治疗不耐受。
如本文所使用的，术语“不耐受”是指响应于所述治疗，患者具有一种或多种副作用，特别地是不良副作用，例如，受试者中的任何不利的和非预期的体征(包括异常的实验室发现)、或症状或疾病。适当地，响应于用VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗的一种或多种副作用可能包括对VEGF拮抗剂B(化合物B)的超敏性、视力模糊、白内障、结膜出血、玻璃体浮游物、眼痛、眼内炎症、眼内压增高、视网膜出血、玻璃体脱离、结膜炎、视网膜色素上皮撕裂、角膜擦伤、超敏性(hypersensitivityc)、点状角膜炎、视网膜撕裂、眼内炎、失明、视网膜动脉阻塞、视网膜脱离、结膜充血、流泪增多、眼内感觉异常、视网膜色素上皮脱离、视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞，例如，存在眼内炎症的视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞。在某些实施例中，所述用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)预治疗的患者对于所述VEGF拮抗剂B(化合物B)或包含所述VEGF拮抗剂B(化合物B)的药物组合物中的任一赋形剂是超敏的或发展出超敏性。超敏反应可能表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑、或严重的眼内炎症。
在一些实施例中，本披露的所述方法和用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中所述患者不具有：(i)眼部炎症，特别是活动性眼部炎症，和/或(ii)视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞，例如，存在眼内炎症的视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞。
在一个实施例中，本披露的所述方法和用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗，而向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)。在一个实施例中，本披露的所述方法和用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，并且其中施用所述VEGF拮抗剂A(化合物A)来代替所述VEGF拮抗剂B(化合物B)并且在施用所述VEGF拮抗剂A(化合物A)期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中根据用于所述VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的给药计划向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)。
适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后长达约24周或更短，例如，长达约21周或更短、长达约18周或更短、长达约16周或更短、长达约12周或更短、特别地长达约10周或更短、更特别地长达约7周或更短，例如，长达约6周或更短、长达约5周或更短、长达约4周或更短，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。在一些实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约24周或更短，例如，长达约21周或更短、长达约18周或更短、长达约16周或更短、长达约12周或更短、特别地长达约10周或更短、更特别地长达约7周或更短，例如，长达约6周或更短、长达约5周或更短、长达约4周或更短。在一些实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约一个月、或长达约两个月、或长达约三个月、或长达约四个月、或长达约五个月、或长达约六个月。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后长达约三个月、特别地长达约两个月，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)后长达约14周、长达约12周、长达约10周、特别地长达8周、更特别地长达约7周，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约14周、长达约12周、长达约10周，特别地长达8周，更特别地长达约7周，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约两个月、或长达约三个月，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)后长达约24周，例如，长达约21周、长达约18周，特别地长达约16周，更特别地长达约12周，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约24周，例如，长达约21周、长达约18周，特别地长达约16周，更特别地长达约12周，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为长达约三个月、或长达约四个月、或长达约五个月，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后长达约14周，例如，长达约13周、长达约12周、长达约11周，特别地长达约10周，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B(化合物B)是布洛赛珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之间的时间段为长达约14周，例如，长达约13周、长达约12周、长达约11周，更特别地长达约10周，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之间的时间段为长达约两个月、或长达约三个月、或长达约四个月，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。
适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。在一些实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约4至6周、约4至8周、或约4至10周、或约4至12周、或约4至16周、或约4至18周、或约4至21周、或约4至24周、特别地约6至8周、或约6至10周、或约6至12周、或约6至16周、或约6至18周、或约6至21周、或约6至24周。在一些实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约一个月至约两个月、或约一个月至约三个月、或约一个月至约四个月、或约一个月至约五个月、或约一个月至约六个月。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后在约一个月至约三个月之间、特别地在约一个月至约两个月之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)后，在约≥4周与约≤14周之间，例如，在约≥4周与约≤12周之间、在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥4周与约≤8周之间、更特别地在约≥6周与约≤8周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约4至14周、约4至12周、或约4至10周、或约4至8周、或约6至8周，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约一个月至约三个月、或约一个月至约两个月，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约一个月至约三个月之间、特别地在约一个月至约两个月之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤14周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥6周与约≤14周之间、更特别地在约≥8周与约≤12周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约6至12周、或约8至12周、或约8至16周、或约8至18周、或约8至21周、或约8至24周，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之间的时间段为约两个月至约三个月、或约两个月至约四个月、或约两个月至约五个月、或约两个月至约六个月，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约两个月至约三个月之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普。
在特定的实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(化合物B)后，在约≥4周与约≤14周之间，例如，在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与三个月之间)、在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、更特别地在约≥8周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之间的时间段在约≥4周与约≤14周之间，例如，在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与三个月之间)、在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、更特别地在约≥8周与约≤10周之间，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。
在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之间的时间段为约6至14周、或约6至12周、或约6至10周、或约8至10周，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。在特定的实施例中，停止用所述VEGF拮抗剂B治疗与开始施用所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)之间的时间段为约两个月至约三个月，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约两个月至约三个月之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗。
在某些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)由医师基于疾病活动度评估进行个体化。在某些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)不少于约4周、优选地不少于约6周、更优选地不少于约8周，例如，不少于约12周。适当地，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)在约≥4周与约≤24周之间(≥q4w至≤q24w)、优选地在约≥6周与约≤24周之间(≥q6w至≤q24w)、更优选地在约≥8周与约≤24周之间(≥q8w至≤q24w)，例如，在约≥8周与约≤18周之间(≥q8w至≤q18w)、在约≥8周与约≤12周之间(≥q8w至≤q12w)。在某些实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)不少于约一个月，例如，不少于约两个月、不少于约三个月、不少于约四个月、不少于约五个月、不少于约六个月。在优选的实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)不少于约两个月。在更优选的实施例中，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)不少于约三个月。适当地，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)在约一个月与约6个月之间、优选地在约2个月与约6个月之间(例如，约2个月和约3个月)、更优选地在约3个月与约6个月之间。
适当地，本披露的所述方法和所述用途包括给予用另一VEGF疗法预治疗的患者所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)的初始施用(例如，注射)，随后是所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的后续施用(例如，注射)，每8周(2个月)至12周(3个月)一次和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化，特别地每12周(3个月)一次。适当地，本披露的所述方法和所述用途包括给予对用另一VEGF疗法进行的治疗无响应的患者所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的初始施用(例如，注射)，随后是所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的后续施用(例如，注射)，每8周(2个月)至12周(3个月)一次和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化，特别地每12周(3个月)一次。
适当地，本披露提供了所述方法和用途，其中当患者从另一VEGF治疗(例如，VEGF拮抗剂B治疗(化合物B治疗)(例如，阿柏西普或雷珠单抗))开始接受所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，不需要所述VEGF拮抗剂A的负荷(例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射)。适当地，本披露所述方法和用途的所述VEGF拮抗剂A的施用方案不需要所述VEGF拮抗剂A的负荷期(例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射)。适当地，对于另一VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗))的维持治疗无响应的患者切换至VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)维持方案。适当地，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是另外的一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病(例如，nAMD)的所述VEGF拮抗剂A的维持期方案，特别地如用于所述VEGF拮抗剂A的相应药物标签上所指定的。适当地，起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病(例如，nAMD)的所述VEGF拮抗剂A的维持期方案，并且无所述VEGF拮抗剂A的负荷期(例如，无所述VEGF拮抗剂A的前三次每月一次的注射)。
在一些实施例中，本披露的所述方法和所述用途包括向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，施用时间间隔(例如，注射时间间隔)如本文所述并且无所述VEGF拮抗剂A的负荷期。
在某些实施例中，用所述VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，并且接受所述VEGF拮抗剂A的初始注射，随后是约每12周(q12w)的另外的注射。在某些实施例中，用所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)并且接受所述VEGF拮抗剂A的初始注射，随后是约每8周(q8w)的另外的注射。初始注射所述VEGF拮抗剂A后的注射在此处称为“维持期”。所述维持期可包括施用另外的剂量，时间间隔为约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、或约24周，包括此类时间间隔的组合。在优选的实施例中，所述维持期包括施用另外的剂量，时间间隔为约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、或约24周，包括此类时间间隔的组合。所述维持期可包括施用另外的剂量，时间间隔为约一个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月，包括此类时间间隔的组合。在优选的实施例中，所述维持期包括施用另外的剂量，时间间隔为约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月，包括此类时间间隔的组合。
在一个实施例中，本披露的所述方法和用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B(化合物B)治疗，而向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，并且其中所述方法和用途包括根据以下计划向所述预治疗的患者施用所述VEGF拮抗剂A：(i)起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，和(ii)以约8至约12周的时间间隔(例如，约8周的时间间隔或约12周的时间间隔)、或约2个月至约3个月的时间间隔(例如，约2个月的时间间隔或约3个月的时间间隔)施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂A的“维持期”。
独立于所述患者眼睛内(例如，视网膜室、玻璃体室、和水性室中)的VEGF产生率水平，所述患者适合根据本披露的所述方法和所述用途的治疗。适合根据本披露的所述方法和所述用途治疗的患者可在眼睛内(例如，视网膜室、玻璃体室、和水性室中)具有低水平的VEGF产生率，特别地其中所述VEGF产生率的水平是≤10fmol/天、特别地是≤5fmol/天、更特别地是≤4fmol/天。适合根据本披露的所述方法和所述用途治疗的患者可在眼睛内(例如，视网膜室、玻璃体室、和水性室中)具有中水平(或平均水平)的VEGF产生率，特别地其中所述VEGF产生率的水平是>10fmol/天<25fmol/天，例如，>10fmol/天且≤20fmol/天、≥15fmol/天且≤20fmol/天、特别地是≥16fmol/天且≤18fmol/天、更特别地约≥17fmol/天且≤18fmol/天。适合根据本披露的所述方法和所述用途治疗的患者可在眼睛内(例如，视网膜室、玻璃体室、和水性室中)具有高水平的VEGF产生率，特别地其中所述VEGF产生率的水平是≥25fmol/天、特别地是≥30fmol/天。
在特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，
(b)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，
特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且
更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)停止用所述VEGF拮抗剂B治疗，或用VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)代替VEGF拮抗剂B
(b)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)；
(c)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，
特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且
更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤14周之间，例如，在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与三个月之间)、在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、更特别地在约≥8周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，
(b)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，施用时间间隔在约4周与约12周之间、特别地在约4周与约8周之间，
其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗，
并且特别地其中所述VEGF拮抗剂A是阿柏西普或雷珠单抗，并且
更特别地其中所述阿柏西普(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是约2mg、特别地2mg或其中所述雷珠单抗(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)的患者中或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)停止用所述VEGF拮抗剂B治疗，或用VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)代替VEGF拮抗剂B，
(b)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤14周之间，例如，在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与三个月之间)、在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、更特别地在约≥8周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，
(c)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，施用时间间隔在约4周与约12周之间、特别地在约4周与约8周之间，
其中所述VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗，
并且特别地其中所述VEGF拮抗剂A是阿柏西普或雷珠单抗，并且
更特别地其中所述阿柏西普(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是约2mg、特别地2mg或其中所述雷珠单抗(例如，起始剂量的和随后剂量)的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
在一个实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法和用途，所述方法或所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B(例如，阿柏西普或雷珠单抗)后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，
(b)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，
特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且
更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在更特定的实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)预治疗的患者中治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法和用途，所述方法或所述用途包括：
(a)停止用所述VEGF拮抗剂B治疗，或用VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)代替VEGF拮抗剂B；
(b)在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤24周之间(例如，在约一个月与6个月之间)，例如，在约≥4周与约≤21周之间(例如，在约一个月与5个月之间)、在约≥4周与约≤18周之间、在约≥4周与约≤16周之间(例如，在约一个月与4个月之间)、在约≥4周与约≤12周之间(例如，在约一个月与3个月之间)、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)；
(c)随后施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，
特别地其中所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且
更特别地其中所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
在另一实施例中，本披露提供了用于在先前接受过一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，布洛赛珠单抗)的患者中、或在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B(化合物B)(例如，布洛赛珠单抗)预治疗的患者中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法和用途，所述方法或所述用途包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，阿柏西普或雷珠单抗)，随后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔在约8周与约12周之间，优选地8周。适当地，所述VEGF拮抗剂A是阿柏西普。适当地，所述VEGF拮抗剂A是阿柏西普并且所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是约2mg。适当地，所述VEGF拮抗剂A是雷珠单抗。适当地，所述VEGF拮抗剂A是雷珠单抗并且所述VEGF拮抗剂A(例如，所述起始剂量的和随后剂量)的剂量是约0.5mg。
在某些实施例中，维持期开始于如下给药方案，其中每12周一次(q12w)施用所述VEGF拮抗剂A(化合物A)(例如，布洛赛珠单抗)，并且根据疾病活动度评估对所述给药时间间隔进行调整(例如，加或减2、3、4、5、6、7、8、10、11或12周)。例如，如果在施用q12w剂量之前观察到疾病活动度，则患者将按计划接受所述q12w剂量，并在8周后接受下一剂量，从而将患者置于q8w给药方案中直到不再观察到疾病活动度。当不再观察到疾病活动度时，将给药方案调整回q12w计划。在另一实施例中，如果在维持期的任何时间都没有观察到疾病活动度，则可以将治疗时间间隔延长4周至q16w。如果在遵循q16w或其他长于q12w的给药方案的患者中观察到疾病活动度，则可将治疗时间间隔调整回q12w给药方案。
在某些实施例中，在所有计划的治疗就诊中进行疾病活动度评估(DAA)。在评估周，所述患者当前可以处于例如8周或12周或16周的时间间隔方案中。所述评估可以确定患者是否停留在当前时间间隔或切换至不同的时间间隔。例如，基于如治疗提供者所确定的所述疾病活动度的存在，将患者重新指定至q8w或q12w或q16w给药方案。
适当地，所述疾病活动度可以基于视功能、视网膜结构和渗漏进行评估。如本文所述的评估优选地包括以下测试中的一个或多个，以评估VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)对视功能、视网膜结构和渗漏的活性：(i)最佳校正视敏度(BCVA)，例如，用ETDRS样图表在4米处测试的最佳校正视敏度，(ii)视敏度(VA)，(iii)中央子区厚度(CSFT)，(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在，(v)基于7范围立体彩色眼底摄影(CFP)的ETDRS DRSS评分，(vi)通过光学相干断层扫描(OCT)、标准或宽视野荧光素血管造影(FA)、OCT血管造影、和/或宽视野CFP/FA进行的解剖学视网膜评价，(vii)通过视野检查评估的周边视野，(viii)对比敏感度，(viii)糖尿病视网膜病变的严重性。
适当地，可以基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：(i)最佳校正视敏度(BCVA)，(ii)视敏度(VA)，(iii)中央子区厚度(CSFT),和(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。眼部疾病活动度(特别地nAMD疾病活动度)的存在包括以下各项中的一个或多个：(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，(ii)视敏度(VA)的下降，(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。在眼睛中测量的流体可以是视网膜内流体和/或视网膜下流体。
在特定的实施例中，眼部疾病活动度(特别地nAMD疾病活动度)的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥2个字母，例如，BCVA下降≥3个字母、BCVA下降≥4个字母、特别地BCVA下降≥5个字母，更特别地其中：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线BCVA相比，在施用所述VEGF拮抗剂A 4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到BCVA下降，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥1个字母，例如，VA下降≥2个字母、特别地VA下降≥3个字母，更特别地其中：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线VA相比，在施用所述VEGF拮抗剂A 4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到VA下降，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥25μm，例如，CSFT增加≥50μm、特别地CSFT增加≥75μm，更特别地其中：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线CSFT相比，在施用所述VEGF拮抗剂A 4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间后，观察到CSFT增加，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地其中：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)后第8周或第12周，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在施用所述VEGF拮抗剂A后4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，观察到新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
在存在疾病活动度(例如，与所述患者的基线读数相比或与任何先前的评估相比，由BCVA测量的字母丢失、CST增加、积液增加、和/或眼部疾病的严重性增加)的情况下，可开出此后更短的给药时间间隔的处方。在观察到疾病活动度的改善的情况下，开出更长的给药时间间隔的处方。
适当地，本披露的所述方法和用途包括根据“治疗以控制(treat-to-control)”(TcT)的给药方案概念，向所述患者施用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)，例如，其中基于疾病活动度调整给药时间间隔以满足所述患者的需求，包括基于疾病活动度缩短、维持或延长治疗时间间隔。所述治疗以控制(TtC)方案需要持续的疾病控制以确定每个患者的最优治疗时间间隔。例如，所述治疗以控制(TtC)的给药方案需要以2周或4周步进增加或减少给药时间间隔。
适当地，本披露的所述方法和用途包括根据“治疗并延长(Treat-and-Extend)”(T&E)的给药方案概念(Wykoff等人,2018)，向所述患者施用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)。例如，所述治疗并延长(T&E)的给药方案需要以2周步进增加或减少给药时间间隔。
在某些实施例中，基于(例如使用预定义的视觉和解剖标准进行的)疾病活动度评估的结果来调整给药频率。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每24周一次(q24w)减少到每18周一次(q18w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在一个实施例中，可以通过将所述给药时间间隔从每18周一次(q18w)减少到每12周一次(q12w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在一个实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)减少到每8周一次(q8w)或减少到每6周一次(q6w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每6周一次(q6w)或每8周一次(q8w)增加到每12周一次(q12w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。在另一实施例中，可以基于在任何计划的治疗就诊中进行的疾病活动度评估，通过将所述给药时间间隔从每12周一次(q12w)增加到每18周一次(q18w)或每24周一次(q24w)来调整所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的给药频率。当如本文所述鉴定出疾病活动度时，治疗方案可以例如，从每12周一次变为每8周一次(即，q8w)。本披露提供了发明人基于疾病活动度评估建立的特定标准，以确定何时应使用更短的施用时间间隔(例如，注射间隔)，以及何时应使用更长的施用时间间隔(例如，注射间隔)，例如，应使用8周的时间间隔以及何时应继续使用12周的时间间隔。在一些情况下，患者可能会进行12周时间间隔的方案一段时间，并且然后切换到8周时间间隔，并且再切换回12周时间间隔的方案。因此，患者可能不会停留在一种时间间隔的方案上，并且可以依据根据如本文所描述的标准做出的评估在不同的方案间切换。
在一个实施例中，评估疾病活动度以建立患者的疾病状态在基线处(例如，第0周；用VEGF拮抗剂B进行的第一次治疗；用VEGF拮抗剂A进行的第一次治疗；在最后一次施用所述VEGF拮抗剂B之前；在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前)进行。在治疗方案期间疾病活动度评估(DAA)由进行评估的人(例如，治疗提供者)自行判定，并且是基于参考患者的基线疾病状态(例如，在第0周；用VEGF拮抗剂B进行的第一次治疗；用VEGF拮抗剂A进行的第一次治疗；在最后一次施用所述VEGF拮抗剂B之前；在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前)的视力以及解剖学和形态学和临床参数的变化进行。
在某些其他实施例中，在维持期，VEGF拮抗剂根据需要、即视需要(PRN)进行施用，这由治疗提供者(例如，医师或其他有资格的医学专业人员)基于确定疾病活动度的视觉和/或解剖结果自行判定。
在一个实施例中，本披露的所述化合物A或所述VEGF拮抗剂A或所述VEGF拮抗剂“A”是任何获得许可的抗VEGF药物如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普。在一个实施例中，本披露的所述化合物A或所述VEGF拮抗剂A或所述VEGF拮抗剂“A”是抗VEGF抗体(如布洛赛珠单抗或雷珠单抗或贝伐珠单抗或双特异性抗体如法瑞昔单抗)或抗VEGF DARPin(如阿比西帕)或可溶性VEGF受体(例如，由VEGF受体结构域组成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受体结构域之间的组合组成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普)或含有编码抗VEGF抗体的序列的AAV(如来自Regenxbio公司的RGX-314)、或含有编码VEGF受体结构域的序列的AAV(例如，康柏西普(如来自Adverum公司的ADVM-022))或任何获得许可的抗VEGF药物(如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普)。在优选的实施例中，本披露的所述化合物A或所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗或雷珠单抗或阿柏西普。在更优选的实施例中，本披露的所述化合物A或所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗。
在一个实施例中，本披露的所述化合物B或所述VEGF拮抗剂B或所述VEGF拮抗剂“B”是任何获得许可的抗VEGF药物如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普。在一个实施例中，本披露的所述化合物B或所述VEGF拮抗剂B或所述VEGF拮抗剂“B”是抗VEGF抗体(如布洛赛珠单抗或雷珠单抗或贝伐珠单抗或双特异性抗体如法瑞昔单抗)或抗VEGF DARPin(如阿比西帕)或可溶性VEGF受体(例如，由VEGF受体结构域组成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受体结构域之间的组合组成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普)或含有编码抗VEGF抗体的序列的AAV(如来自Regenxbio公司的RGX-314)、或含有编码VEGF受体结构域的序列的AAV(例如，康柏西普(如来自Adverum公司的ADVM-022))或任何获得许可的抗VEGF药物(如布洛赛珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普)。在优选的实施例中，本披露的所述化合物B或VEGF拮抗剂B是布洛赛珠单抗或雷珠单抗或阿柏西普。在更优选的实施例中，本披露的所述化合物B或所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗或阿柏西普。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A或所述VEGF拮抗剂B，特别地所述VEGF拮抗剂A)是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A(所述化合物A)或所述VEGF拮抗剂B(所述化合物B)，特别地所述VEGF拮抗剂A)是抗VEGF抗体，特别地是WO2009/155724中所描述的抗VEGF抗体，WO 2009/155724的全部内容特此通过引用并入。
在一个实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A(所述化合物A)或所述VEGF拮抗剂B(化合物B)，特别地所述VEGF拮抗剂A)是包含具有如SEQ ID NO:1所示出的序列的可变重链和具有如SEQ ID NO:2所示出的序列的可变轻链的抗VEGF抗体。
在另一实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A(化合物A)或所述VEGF拮抗剂B(化合物B)，特别地所述VEGF拮抗剂A)是包含具有如SEQ ID NO:3所示出的序列的抗VEGF抗体。
在优选的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A(化合物A)或所述VEGF拮抗剂B(化合物B)，特别地VEGF拮抗剂A)是布洛赛珠单抗(其包含具有SEQ ID NO:3的序列)。布洛赛珠单抗的序列在SEQ ID NO:4中示出。衍生自表达载体中的起始密码子的甲硫氨酸在未经翻译后裂解的情况下存在于如下最终蛋白中。
在另一实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(所述VEGF拮抗剂A(化合物A)或所述VEGF拮抗剂B(化合物B)，特别地所述VEGF拮抗剂A)是包含如下三个轻链CDR(CDRL1、CDRL2、和CDRL3)和三个重链CDR(CDRH1、CDRH2、和CDRH3)的抗VEGF抗体：
在优选的实施例中，本披露的所述化合物A或所述VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗，并且本披露的所述化合物B或所述VEGF拮抗剂B是或雷珠单抗或阿柏西普。
在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(例如，所述VEGF拮抗剂A或所述VEGF拮抗剂B)是通过注射(例如，玻璃体内注射)施用的。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂A)是布洛赛珠单抗，并且以约1、约2、约3、约4、约5、或约6mg(例如，约6mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂A)是布洛赛珠单抗，并且以1、2、3、4、5、或6mg(例如，6mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以约0.5、约1或约2mg(例如，约2mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以0.5、1或2mg(例如，2mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。
在一些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以约0.2、约0.3、约0.4或约0.5mg(例如，0.5mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。在某些实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以0.2、0.3、0.4或0.5mg(例如，0.5mg/0.05mL)的剂量以玻璃体内注射的方式施用。
药物制剂
在一个方面，本披露的所述方法或用途包括包含VEGF拮抗剂(例如，抗VEGF抗体)的药物制剂或药物组合物的用途。术语“药物配制品”或“药物组合物”是指如下制剂，其处于使得所述拮抗剂(例如，抗体或抗体衍生物)的生物活性能够明确有效的形式，并且其不含对被施用配制品或组合物的受试者有毒的另外组分。“药学上可接受的”赋形剂(媒介物、添加剂)是可以合理地施用至受试哺乳动物以提供有效剂量的所使用的活性成分的那些。
“稳定的”配制品是其中治疗剂(例如，VEGF拮抗剂，例如，抗VEGF抗体或其抗体衍生物)在储存时基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的配制品。用于测量蛋白稳定性的各种分析技术可在本领域中获得并且在例如以下的文献中做了综述：Peptide and Protein Drug Delivery[肽和蛋白药物递送],247-301,Vincent Lee编辑,Marcel Dekker,Inc.[马塞尔·德克尔公司],出版于纽约(N.Y.)(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.[先进药物输送评论]10:29-90(1993)。可以在选定的时间段内在选定的温度下测量稳定性。优选地，所述配制品在室温(约30℃)或40℃下持续至少1周是稳定的和/或在约2℃-8℃下持续至少3个月至2年是稳定的。此外，所述配制品优选地在所述配制品冷冻(至例如-70℃)和解冻后是稳定的。
如果在肉眼检查颜色和/或透明度时、或如通过UV光散射或通过尺寸排阻色谱法、或其他本领域公认的合适的方法所测量的，拮抗剂(例如，抗体或抗体衍生物)满足聚集、降解、沉淀和/或变性的明确的发布规范，则其在药物配制品中“保持其物理稳定性”。
如果在给定时间的化学稳定性使得所述化合物(例如，蛋白)被认为仍然保持其如下定义的生物活性，则拮抗剂(例如，抗体或抗体衍生物)在药物配制品中“保持其化学稳定性”。可以通过检测和定量化学改变的蛋白形式来评估化学稳定性。化学改变可涉及尺寸修改(例如截短(clipping))，其可使用例如尺寸排阻色谱法、SDS-PAGE和/或基质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱(MALDI/TOF MS)来评估。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如由于脱酰胺作用而发生)，其可以通过例如离子交换色谱法来评估。
例如，如在抗原结合测定中所确定的那样，如果在给定时间的抗体生物活性是在制药时表现出的生物活性的约10％以内(在测定误差内)，则拮抗剂(例如，抗体或抗体衍生物)在药物配制品中“保持其生物活性”。抗体的其他“生物活性”测定在下文中进行了详述。
“等渗”意指目的配制品与人血液具有基本上相同的渗透压。等渗配制品通常具有从约250至350mOsm的渗透压。例如，可以使用蒸气压或冰冻型渗透压计(ice-freezingtype osmometer)测量等渗性。
“多元醇”是具有多个羟基基团的物质，并且包括糖(还原糖和非还原糖)、糖醇和糖酸。本文中优选的多元醇具有小于约600kD(例如在从约120至约400kD的范围内)的分子量。“还原糖”是含有半缩醛基团的糖，半缩醛基团可以还原金属离子或与赖氨酸和蛋白质中的其他氨基共价反应，并且“非还原糖”是不具有还原糖的这些特性的糖。还原糖的实例是果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非还原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、山梨糖醇和甘油是糖醇的实例。至于糖酸，这些包括L-葡糖酸盐及其金属盐。当希望该配制品是冻融稳定的时，多元醇优选地是在冷冻温度(例如，-20℃)下不结晶(结晶会使配制品中的抗体不稳定)的多元醇。非还原糖如蔗糖和海藻糖是本文中的优选的多元醇，其中海藻糖优于蔗糖，因为海藻糖具有优异的溶液稳定性。
如本文所使用的，“缓冲液”是指通过其酸-碱偶联组分的作用抵抗pH变化的缓冲溶液。本披露内容的缓冲液的pH范围为从约4.5至约8.0；优选地从约5.5至约7。控制pH在该范围内的缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其他有机酸缓冲液。当需要冻融稳定的配制品时，缓冲液优选地不是磷酸盐。
在药理学意义上，在本披露的上下文中，治疗剂(例如，VEGF拮抗剂，例如，抗VEGF抗体或抗体衍生物)的“治疗有效量”是指在预防或治疗拮抗剂(例如，抗体或抗体衍生物)治疗有效的障碍中有效的量。这包括慢性和急性障碍或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的障碍的那些病理状况。
“防腐剂”是可包括在配制品中以实质性减少其中的细菌作用，因此例如有利于多用途配制品的生产的化合物。潜在防腐剂的实例包括十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六甲双铵、苯扎氯铵(烷基苄基二甲基氯化铵(其中烷基是长链化合物)的混合物)和苄索氯铵。其他类型的防腐剂包括芳族醇如苯酚、丁醇和苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚。本文中最优选的防腐剂是苯甲醇。
本披露中所用的药物组合物包含VEGF拮抗剂A，优选地是抗VEGF抗体(例如，包含SEQ ID NO:1的可变轻链序列和SEQ ID NO:2的可变重链序列的抗VEGF抗体,例如，布洛赛珠单抗)，以及至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物可包含例如以下的一种或多种：水、缓冲液(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐药、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。如上所述，本文提供的药物组合物中可(但是不必需)包含其他活性成分。
载体是在施用至患者之前可以与抗体或抗体衍生物结合的物质，常常用于控制化合物的稳定性或生物利用度。用于此类配制品中的载体通常是生物相容的，并且也可以是生物可降解的。载体包括，例如，单价或多价分子，例如血清白蛋白(例如人或牛血清白蛋白)、卵清蛋白、肽、聚赖氨酸和多糖，例如氨基葡聚糖和聚酰胺基胺。载体还包括固体支撑材料例如珠粒和微粒，这些固体支撑材料包含例如聚乳酸聚乙醇酸盐、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素或葡聚糖。载体能以多种方式承载这些化合物，这些方式包括共价键合(直接或通过接头基团)、非共价相互作用或混合。
这些药物组合物可以配制成用于任何适合的施用方式，包括例如局部施用、眼内施用、口服施用、鼻腔施用、直肠施用或肠胃外施用。在某些实施例中，优选的是处于适合用于眼内注射(例如玻璃体内注射)的形式的组合物。其他形式包括，例如，丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。在又其他实施例中，本文提供的组合物可以被配制为冻干物。本文所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊髓、颅内、鞘内和腹膜内注射、以及任何类似的注射或输注技术。
药物组合物可以制备为无菌可注射水性或油性悬浮液，其中根据使用的媒介物和浓度，活性剂(即VEGF拮抗剂)悬浮或溶解在媒介物中。此类组合物可以根据已知技术，使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂(如上述那些)来配制。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、1,3-丁二醇、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射组合物，并且佐药(例如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂)可溶解在媒介物中。
本披露的所述方法或用途中所使用的VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A，例如，抗VEGF抗体(例如布洛赛珠单抗))的水性配制品在pH缓冲液中制备。优选地，此类水性配制品的缓冲液的pH范围为从约4.5至约8.0，优选地从约5.5至约7.0，最优选地约6.75。在一个实施例中，本披露的水性药物组合物的pH为约7.0-7.5、或约7.0-7.4、约7.0-7.3、约7.0-7.2、约7.1-7.6、约7.2-7.6、约7.3-7.6或约7.4-7.6。在一个实施例中，本披露的水性药物组合物具有的pH为约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6。在优选实施例中，所述水性药物组合物的pH≥7.0。在优选实施例中，所述水性药物组合物的pH为约7.2。在另一优选的实施例中，所述水性药物组合物的pH为约7.4。在另一优选的实施例中，所述水性药物组合物的pH为约7.6。控制pH在该范围内的缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其他有机酸缓冲液。取决于例如缓冲液和配制品的所需等渗性，缓冲液浓度可以为从约1mM至约50mM，优选地从约5mM至约30mM。
充当张力调节剂(tonicifier)的多元醇可用于稳定水性配制品中的抗体。在优选的实施例中，多元醇是非还原糖，例如蔗糖或海藻糖。如果需要，以可以相对于配制品的所需等渗性而变化的量，将多元醇添加到配制品中。优选地，该水性配制品是等渗的，在这种情况下，配制品中多元醇的合适浓度为例如在从约1％至约15％w/v的范围内，优选地在从约2％至约10％w/v的范围内。然而，高渗或低渗配制品也可能是合适的。添加的多元醇的量也可以相对于该多元醇的分子量而改变。例如，与二糖(例如海藻糖)相比，可以添加较低量的单糖(例如甘露醇)。
水性抗体配制品中还添加了表面活性剂。示例性表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。添加的表面活性剂的量使得配制的抗体/抗体衍生物的聚集减少和/或使配制品中颗粒的形成最小化和/或吸附减少。例如，表面活性剂在配制品中可以从约0.001％至约0.5％，优选地从约0.005％至约0.2％和最优选地从约0.01％至约0.1％的量存在。
在一个实施例中，在本披露的所述方法或用途中使用的水性抗体配制品基本上不含一种或多种防腐剂，如苯甲醇、苯酚、间甲酚、氯丁醇和苄索氯铵。在另一个实施例中，配制品中可包含防腐剂，特别是在配制品是多剂量配制品的情况下。防腐剂的浓度可以是在从约0.1％至约2％的范围内，最优选地从约0.5％至约1％的范围内。在配制品中可以包括一种或多种其他药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学]第21版,Osol,A.编辑(2006)中描述的那些，其条件是它们不会对配制品的所需特性产生不利的影响。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对受者无毒，并且包括：另外的缓冲剂、共溶剂、抗氧化剂(包括抗坏血酸和甲硫氨酸)、螯合剂(例如EDTA、金属络合物(例如锌蛋白质络合物)、可生物降解的聚合物如聚酯)和/或成盐抗衡离子(例如钠)。
用于体内施用的配制品必需是无菌的。这可以在制备配制品之前或之后，通过无菌过滤膜过滤容易地实现。
在一个实施例中，根据已知的眼部递送方法，将本披露的所述VEGF拮抗剂施用至需要治疗的受试者的眼睛。优选地，所述受试者是人，所述VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体(优选地为布洛赛珠单抗)，并且将所述抗体直接施用至眼睛。施用至患者可以通过例如玻璃体内注射来完成。
本披露的所述方法和用途中的VEGF拮抗剂可以作为唯一的治疗施用，或者与所讨论的病症的治疗中有用的其他药物或疗法联合施用。
用于玻璃体内注射的布洛赛珠单抗的优选的配制品包含约4.5％至11％(w/v)蔗糖、5-20mM柠檬酸钠和0.001％至0.05％(w/v)聚山梨醇酯80，其中配制品的pH为约7.0至约7.4。一种此类配制品包含5.9％(w/v)蔗糖、10mM柠檬酸钠、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，pH7.2和6mg的布洛赛珠单抗。另一种此类配制品包含6.4％(w/v)或5.8％蔗糖、12mM或10mM柠檬酸钠、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，pH 7.2和3mg的布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗的优选的浓度为约120mg/ml和约60mg/ml。能以例如6mg/50μL和3mg/50μL的浓度递送剂量。
剂量
用于本披露的所述方法或用途的剂量是基于所治疗的具体疾病或病症，并且是治疗有效剂量。对该用途有效的量取决于所治疗障碍的严重性和患者自身免疫系统的一般状况。剂量的量可以由具有治疗所述疾病或病症的普通技术的医师使用已知的剂量调整技术容易地确定。通过考虑例如所需的剂量体积和一种或多种施用方式来确定在本披露的所述方法或用途中使用的VEGF拮抗剂的治疗有效量。通常，治疗有效的组合物以每剂从0.001mg/ml至约200mg/ml的剂量施用。
在本披露的一个实施例中，在本披露的所述方法或用途中使用的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂A)是布洛赛珠单抗，并且在在本披露的所述方法或用途中使用的其剂量为约60mg/ml至约120mg/ml(例如，剂量为60、70、80、90、100、110、或120mg/ml)。在优选的实施例中，在本披露的方法中使用的所述VEGF拮抗剂A的剂量是60mg/ml或120mg/ml。
在某些实施例中，所述VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A或VEGF拮抗剂B)的剂量直接施用至患者的眼睛。在一个实施例中，每只眼睛的所述VEGF拮抗剂(例如，VEGF拮抗剂A或VEGF拮抗剂B)的剂量为至少约0.5mg至高达约6mg。每只眼睛的优选剂量包括约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、和6.0mg。在一个实施例中，每只眼睛的剂量为至少约3mg至高达约6mg、特别地约3mg或约6mg。可以以适合眼科施用的各种体积施用多个剂量，例如50μl或100μl，例如，包括3mg/50μl或6mg/50μl。也可以使用更小的体积，包括20μl或更少，例如约20μl、约10μl、或约8.0μl。在某些实施例中，将2.4mg/20μl、1.2mg/10μl或1mg/8.0μl(例如，1mg/8.3μl)的剂量递送至患者的眼睛，用于治疗或减轻上文所述的一种或多种疾病和障碍。例如，递送可以是通过注射(例如，玻璃体内注射)实现的。
在特定的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂A)是布洛赛珠单抗并且以注射(例如，玻璃体内注射)的方式以约1、约2、约3、约4、约5、或约6mg(例如，约6mg/0.05mL)的剂量施用，例如以1、2、3、4、5、或6mg(例如，6mg/0.05mL)的剂量施用。
在特定的实施例中，本披露的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以注射(例如，玻璃体内注射)的方式以约0.5、约1或约2mg(例如，约2mg/0.05mL)的剂量施用，例如以0.5、1或2mg(例如，2mg/0.05mL)的剂量施用。
在特定的实施例中，本披露所述方法或用途中使用的所述VEGF拮抗剂(特别地所述VEGF拮抗剂B)是阿柏西普，并且以注射(例如，玻璃体内注射)的方式以约0.2、约0.3、约0.4或约0.5mg(例如，约0.5mg/0.05mL)的剂量施用，例如以0.2、0.3、0.4或0.5mg(例如，0.5mg/0.05mL)的剂量施用。
试剂盒
本披露还提供了试剂盒，其包含：包含VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)的药物容器(例如，小瓶或预填充注射器)和使用所述VEGF拮抗剂来治疗诊断患有眼部疾病(例如，nAMD)的患者的说明书。在一个实施例中，所述说明书指示将向患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是每8至24周(例如，每8至12周)的一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。在更特定的实施例中，所述说明书指示将向患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂(例如，布洛赛珠单抗)，随后是每8至24周(例如，每8至12周)的剂量为3mg或6mg(例如，6mg)的一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。在一个实施例中，所述说明书指示VEGF拮抗剂治疗可以以一个起始剂量的VEGF拮抗剂开始，随后是每8至24周(例如，每8周至每12周，例如，每8周或每12周)的治疗时间间隔。在更特定的实施例中，所述说明书指示VEGF拮抗剂治疗可以以一个起始剂量的VEGF拮抗剂开始，随后是每8至24周(例如，每8周至每12周，例如，每8周或每12周)的治疗时间间隔，剂量为3mg或6mg，例如，6mg。
本披露还提供了试剂盒，其包含：包含所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)的药物容器(例如，小瓶或预填充注射器)和使用所述VEGF拮抗剂A来治疗诊断患有眼部疾病(特别地新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD))的患者的说明书。在一个实施例中，所述说明书指示所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)将如下向用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者施用：停止用VEGF拮抗剂B治疗而替代地以3mg或6mg(优选地6mg)的剂量每8至12周向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)。在一个实施例中，所述说明书指示用于用其他VEGF治疗预治疗的患者的所述VEGF拮抗剂A(例如，布洛赛珠单抗)治疗可以以所述VEGF拮抗剂A的一次初始注射开始，随后是每8周至每12周(特别地每12周)的治疗时间间隔、和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化的治疗时间间隔，特别地剂量为3mg或6mg，优选地6mg。
在一个实施例中，所述试剂盒包含一个或多个3mg或6mg剂量的布洛赛珠单抗，当施用0.05mL的体积或在含有3mg或6mg(优选地6mg)布洛赛珠单抗的预填充注射器中施用时，在含有足以递送3mg或6mg(优选地6mg)的剂量的布洛赛珠单抗的一次性使用的容器(例如，小瓶)中提供每个剂量。
在一个实施例中，所述说明书进一步地指示，如果在已治疗的眼睛中观察到疾病活动度，则治疗提供者(例如，医师或其他有资格的医学专业人员)可以将给药时间间隔从每12周一次调整为每8周一次。
在另一实施例中，所述说明书进一步地指示，如果在已治疗的眼睛中没有观察到疾病活动度，则治疗提供者(例如，医师或其他有资格的医学专业人员)可以将给药时间时间间隔从每8周一次延长至每12周一次。
在又另一个实施例中，说明书还指示，VEGF拮抗剂根据需要、即视需要(PRN)进行施用，这由治疗提供者(例如，医师或其他有资格的医学专业人员)基于确定维持期的疾病活动度的视觉和/或解剖结果自行判定。
在上面单个章节中提及的本发明的各种特征、方面和实施例，作必要的修正的情况下适当时适用于其他章节。因此，在一个章节中指定的特征可以适当地与在其他章节中指定的特征组合。
本领域技术人员将认知到、或不使用过度常规实验就能够确定本案所述发明的特定的方面和实施例的许多等效实例。此类等效物旨在为下列权利要求所涵盖。
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、出版物、教科书等，以及其中引用的参考文献，在它们尚未并入的情况下，通过引用以其全文特此并入本文
将以下实例包括在本文中用来说明本发明的优选实施例。本领域的技术人员应理解，在以下实例中披露的技术表示由本发明人发现的技术，这一技术在本发明的实践中发挥良好作用，并且因此可以被认为构成本发明的实践的优选模式。然而，本领域的技术人员应当理解，根据本发明的披露内容，对披露的具体实施例可以做很多改动并仍然能得到相同或相似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实例
实例1：药物浓度随时间变化和游离VEGF水平的模型模拟
方法
使用MATLAB SimBiology软件(美国马塞诸塞州纳提克(Natick))构建三室PKPD模型，其描述IVT施用后药物在眼睛内的分布(药代动力学；PK)以及VEGF产生和药物抑制的动力学(药效学；PD)。根据制造商的说明并使用本领域常见的计算建模技术进行模拟。所述PKPD模型改编自文献(Hutton-Smith等人,Mol.Pharmaceutics[分子药剂学]2018,15,2770-2784)发表的实例，所述实例描述了雷珠单抗在人眼睛内的PKPD。改编的模型进一步允许进行模拟，其中以指定的剂量和次数施用一种或两种独特的VEGF拮抗剂。VEGF以由两个VEGF单体组成的二聚体形式存在于眼睛中，并且因此可以与一种VEGF拮抗剂或两种VEGF拮抗剂形成复合物。应理解，眼睛中两种不同的VEGF拮抗剂的存在可能允许形成由一个VEGF二聚体与一个VEGF拮抗剂A分子和一个VEGF拮抗剂B分子结合组成的异质复合物。所述模型包括另外的反应，以使得实现这些异质性复合物结合和解离及其在眼内外分布，其遵循含有与相同VEGF拮抗剂的两个分子结合的一个VEGF二聚体的均质复合物的一般形式。
所述模型含有3个室(表1)。将药物IVT施用到玻璃体室后，药物分布在视网膜室、玻璃体室、和水性室之间，并通过所述视网膜室和水性室不可逆地分布到眼睛外。术语“眼部半衰期”通常是指药物分布到眼睛的水性室和视网膜室外(即从眼睛清除)的总速率。VEGF通常理解为通过视网膜分布到眼睛内，并且在所述模型中被描述为零级反应，其中新的VEGF出现在视网膜中(即“VEGF合成”或“VEGF产生”)。VEGF在眼睛内外的分布遵循与所述VEGF拮抗剂相同的形式。
使用的药物特异性参数是基于特定模拟中包括的一种或多种药物定义的。表2示出了布洛赛珠单抗、阿柏西普和雷珠单抗的这些值。所述药物：VEGF结合参数值(解离速率常数“koff”和平衡结合常数“Kd”)是根据生产商的说明基于37℃下药物和重组VEGF165蛋白的表面等离子体共振(SPR)体外结合实验定义的。药物(“rh_R”)和相关药物的流体力学半径值：VEGF复合物(“rh_VR”和“rh_RVR”)来自文献报告(Caruso等人,Mol.Pharmaceutics[分子药剂学]2020,17,695-709)或来自药物和VEGF的计算结构模型。这包括由一个VEGF二聚体和两种不同的VEGF拮抗剂组成的异质复合物(“rh_R0VR”)的流体力学半径估计值。使用所用的非药物依赖性参数来描述眼睛内外VEGF的生成和分布，以及眼睛的一般生物物理性质，如内界膜(ILM)和视网膜色素上皮(RPE)的渗透系数以及从水性腔的清除速率。这些值示出于表3中。
用每幅图中指示的药物施用方案进行模拟。模拟了玻璃体中药物浓度随时间变化(PK)和视网膜中游离VEGF(PD)的PKPD特性，并将结果绘图。
表1.模型室。
| 名称 | 值 | 单位 | 说明 |
| Ret | 0.22 | mL | 视网膜 |
| Vit | 4.5 | mL | 玻璃体 |
| Aq | 0.16 | mL | 水性 |
表2.药物特异性模型参数。
表3.非药物依赖性模型参数。
/>
结果
1.用VEGF拮抗剂治疗的患者中的药物浓度随时间变化和游离VEGF水平的模型模 拟
预测患者眼睛中的VEGF产生水平的平均值为17.5fmol/天，标准差为6.9fmol/天(Hutton-Smith等人Mol.Pharmaceutics[分子药剂学],2018,15,2770-2784)。为了捕获患者间VEGF产生水平的差异，假设预测的VEGF产生水平的分布为低、中、或高，如表4所示。
表4.VEGF产生水平。
| VEGF产生 | 计算 | VEGF合成速率(fmol/天) |
| 低 | 平均值-2*标准差 | 3.7 |
| 中 | 平均值 | 17.5 |
| 高 | 平均值+2*标准差 | 31.3 |
在预测具有低、中、或高VEGF产生水平的患者中，进行了眼睛的玻璃体室内药物浓度随时间变化(PK)和眼睛的视网膜室内游离VEGF水平的模型模拟。示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复(图1和2)。图1A和1C表明了每4周(Q4W)IVT施用0.5mg药物后，玻璃体内雷珠单抗PK和视网膜内游离VEGF的减少。图1B和1D表明了负荷时间段和维持时间段IVT施用2.0mg药物后，玻璃体内阿柏西普PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每8周一个剂量(Q8W)组成。图2A和2C表明了负荷时间段和维持时间段IVT施用6.0mg药物后，玻璃体内布洛赛珠单抗PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每8周一个剂量(Q8W)组成。图2B和2D表明了负荷时间段和维持时间段IVT施用6.0mg药物后，玻璃体内布洛赛珠单抗PK和视网膜内游离VEGF的减少，所述负荷时间段由前三个月每4周一个剂量(Q4W)组成，所述维持时间段由每十二周一个剂量(Q12W)组成。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于患者眼睛内VEGF产生的水平而变化(图1和2)。此外，已表明对于布洛赛珠单抗，视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度取基于眼睛内VEGF的产生水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)和维持时间段期间的给药间隔(Q8W或Q12W；图2)而变化。
在没有VEGF拮抗剂的情况下，稳定状态时视网膜内游离VEGF的水平为大约50.25pM(假设为表4所示出的平均VEGF产生速率)。定义了视网膜内游离VEGF的抑制阈值5pM和10pM，以代表药物活性的潜在有效水平。这些值反映了视网膜内游离VEGF的大约90％和80％的抑制(即，IC90和IC80的近似值)，并且这些水平在所述领域中通常理解为反映了对药物靶标的显著抑制。
2.从一种VEGF拮抗剂切换至另一种VEGF拮抗剂的患者中的药物浓度随时间变化和游离VEGF水平的模型模拟
在预测具有低、中、或高VEGF产生水平的患者中，进行了眼睛的玻璃体室内药物浓度随时间变化(PK)和眼睛的视网膜室内游离VEGF水平的模型模拟，其中患者施用了一种VEGF拮抗剂大约一年的时间段，然后切换至第二VEGF拮抗剂，所述第二VEGF拮抗剂施用后续大约一年的时间段。
2.1雷珠单抗→布洛赛珠单抗
对以下情况进行了模型模拟：
(i)患者在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用雷珠单抗，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第52周与第100周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成(图3)，以及
(ii)患者在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用雷珠单抗，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第52周与第100周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每8周一个剂量)组成，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药(图4)，以及
(iii)患者在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用雷珠单抗，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第52周与第96周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)组成(图5)，以及
(iv)患者在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用雷珠单抗，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第52周与第100周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每12周一个剂量)组成，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药(图6)。
示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复(图3B、4B、5B和6B)。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)、施用的特定VEGF拮抗剂、和给药时间间隔而变化(图3B、4B、5B和6B)。与无负荷时间段的布洛赛珠单抗的方案相比，观察到在从之前的雷珠单抗的施用切换后加入布洛赛珠单抗的负荷时间段产生了大致相似的视网膜内游离VEGF的抑制水平。对于维持期采用Q8W(图3和4)或Q12W(图5和6)给药时间间隔的布洛赛珠单抗方案，这得到了证明。
评估了在最后一个剂量的雷珠单抗后视网膜内游离VEGF维持在指示的5pM和10pM阈值浓度以下的持续时间(图7、表5)。雷珠单抗在第0周与第48周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。基于图7和表5的发现，进行了如2.1(ii)和图4中所述进行模型模拟，但其中第一剂量的布洛赛珠单抗在最后一个剂量的雷珠单抗后第49天并且仅处于高VEGF产生的条件下。图8展示了在模拟条件下药物切换至布洛赛珠单抗的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的雷珠单抗后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图7所示)。这一观察结果表明，第一剂量的布洛赛珠单抗的施用可以在之前雷珠单抗疗法的下一次计划的剂量(28天)之后的某个日期进行，而无需视网膜内游离VEGF的恢复超过定义为有效的最严格的5pM阈值。对于具有高VEGF产生水平的患者，布洛赛珠单抗的第一个剂量的日期可在下一次计划的剂量后长达21天。
表5.之前抗VEGF疗法最后一个剂量后视网膜内的游离VEGF低于阈值的持续时间(天)。
2.2阿柏西普→布洛赛珠单抗
对以下情况进行了模型模拟：
(i)患者在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用阿柏西普，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第56周与第96周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成(图9)，以及
(ii)患者在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用阿柏西普，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第56周开始按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每8周一个剂量)组成，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药(图10)，以及
(iii)患者在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用阿柏西普，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)(图11)组成，以及
(iv)患者在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用阿柏西普，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至布洛赛珠单抗。布洛赛珠单抗在第56周与第92周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每12周一个剂量)组成，但没有布洛赛珠单抗的负荷给药(图12)。
示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复(图3B、4B、5B和6B)。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)、施用的特定VEGF拮抗剂、和给药时间间隔而变化(图9B、10B、11B和12B)。与无负荷时间段的布洛赛珠单抗的方案相比，观察到在从之前的阿柏西普的施用切换后加入布洛赛珠单抗的负荷时间段产生了大致相似的视网膜内游离VEGF的抑制水平。对于维持期采用Q8W(图9和10)或Q12W(图11和12)给药时间间隔的布洛赛珠单抗方案，这得到了证明。
评估了在最后一个剂量的阿柏西普后视网膜内游离VEGF维持在指示的5pM和10pM阈值浓度以下的持续时间(图13、表5)。阿柏西普在第0周与第48周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。基于图13和表5的发现，进行了如2.2(ii)和图10中所述进行模型模拟，但其中第一剂量的布洛赛珠单抗在最后一个剂量的阿柏西普后第87天并且仅处于高VEGF产生的条件下。图14展示了在模拟条件下药物切换至布洛赛珠单抗的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的阿柏西普后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图13所示)。这一观察结果表明，第一剂量的布洛赛珠单抗的施用可以在之前阿柏西普疗法的下一次计划的剂量(56天)之后的某个日期进行，而无需视网膜内游离VEGF的恢复超过定义为有效的最严格的5pM阈值。对于具有高VEGF产生水平的患者，布洛赛珠单抗的第一个剂量的日期可在下一次计划的剂量后长达31天。
2.3布洛赛珠单抗→阿柏西普
对以下情况进行了模型模拟：
(i)患者在第0周与第48周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至阿柏西普。阿柏西普在第56周与第96周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成(图15)，以及
(ii)患者在第0周与第48周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成，然后切换至阿柏西普。阿柏西普在第56周开始按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每8周一个剂量)组成，但没有阿柏西普的负荷给药(图16)，以及
(iii)患者在第0周与第44周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)组成，然后切换至阿柏西普。阿柏西普按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)(图17)组成，以及
(iv)患者在第0周与第42周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)组成，然后切换至阿柏西普。阿柏西普按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每8周一个剂量)组成，但没有阿柏西普的负荷给药(图18)。
示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复(图15B、16B、17B和18B)。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)、施用的特定VEGF拮抗剂、和给药时间间隔而变化(图15B、16B、17B和18B)。与无负荷时间段的阿柏西普的方案相比，观察到在从之前的布洛赛珠单抗的施用切换后加入阿柏西普的负荷时间段产生了大致相似的视网膜内游离VEGF的抑制水平。在之前的布洛赛珠单抗方案后，这得到了证明，所述方案由负荷期或无负荷期和采用Q8W或Q12W给药时间间隔的维持期组成(图15、16、17和18)。
评估了在最后一个剂量的布洛赛珠单抗后视网膜内游离VEGF维持在指示的5pM和10pM阈值浓度以下的持续时间(图19、表5)。布洛赛珠单抗在第0周与第48周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。基于图19和表5的发现，如2.3(ii)和图16中所述进行模型模拟，但其中第一剂量的阿柏西普在最后一个剂量的布洛赛珠单抗后第67天并且仅处于高VEGF产生的条件下。图20展示了在模拟条件下药物切换至阿柏西普的情况，在所述模拟条件下，视网膜内的游离VEGF在最后一个剂量的布洛赛珠单抗后第一次观察到超过指示的5pM阈值(如图19所示)。
3.根据q8w或q12w给药方案在用布洛赛珠单抗治疗的患者中的药物浓度随时间变化和游离VEGF水平的模型模拟
在预测具有低、中、或高VEGF产生水平的患者中，进行了眼睛的玻璃体室内药物浓度随时间变化(PK)和眼睛的视网膜室内游离VEGF水平的模型模拟，其中患者根据q8w或q12w给药方案(无由3次每月一次的布洛赛珠单抗施用组成的负荷期)施用了布洛赛珠单抗大约一年的时间段。
对以下情况进行了模型模拟：
(i)初治患者在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成(图2A)，以及
(ii)初治患者在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由每8周一个剂量(维持时间段)组成，但无布洛赛珠单抗的负荷剂量(例如，省去了3个每月一个剂量的布洛赛珠单抗)(图21A)，以及
(iii)初治患者在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)组成(图2B)，以及
(iv)初治患者在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用布洛赛珠单抗，所述方案由每12周一个剂量(维持时间段)组成，但无布洛赛珠单抗的负荷剂量(例如，省去了3个每月一个剂量的布洛赛珠单抗)(图21B)。
示出了视网膜内的游离VEGF在第一次施用药物后迅速减少，并且在每一后续剂量前都不完全恢复(图2C、2D、21C和21D)。示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)、和给药时间间隔而变化(图2C、2D、21C和21D)。与无负荷时间段的布洛赛珠单抗的方案相比，观察到加入布洛赛珠单抗的负荷时间段产生了大致相似的视网膜内游离VEGF的抑制水平。对于维持期采用Q8W(图2C和21C)或Q12W(图2D和21D)给药时间间隔的布洛赛珠单抗方案，这得到了证明。
对于雷珠单抗、阿柏西普、布洛赛珠单抗(负荷+q8w)、布洛赛珠单抗(负荷+q12w)、布洛赛珠单抗(q8w)和布洛赛珠单抗(q12w)，评估了视网膜内游离VEGF维持在指示的5pM阈值浓度以下的持续时间(图表6)：
(1)雷珠单抗在第0周与第52周之间以每4周(Q4W)0.5mg的剂量通过IVT施用。
(2)阿柏西普在第0周与第52周之间按照方案以2.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。
(3)布洛赛珠单抗在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每8周一个剂量)组成。
(4)布洛赛珠单抗在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每8周一个剂量)组成。
(5)布洛赛珠单抗在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由负荷时间段(前三个月每4周一个剂量)和维持时间段(每12周一个剂量)组成。
(6)布洛赛珠单抗在第0周与第52周之间按照方案以6.0mg的剂量通过IVT施用，所述方案由维持时间段(每12周一个剂量)组成。
示出了视网膜内游离VEGF恢复的时间和程度基于眼睛内VEGF产生的水平(示例为低、中、或高VEGF产生水平)而变化。基于图21和表6的发现，低疾病活动度(DA)患者(VEGF产生水平低的患者)适合Q12w维持期，而高DA患者(VEGF产生水平高的患者)可从Q8w维持方案中获益。
表6.低于抑制阈值的持续时间。
低于5pM rVEGF浓度的持续时间
实例2：临床研究
设计了一项临床研究以评估两种不同的布洛赛珠单抗方案对预治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者的疗效和安全性。所述研究调查了抗VEGF预治疗不足的nAMD患者(即在施用时间间隔(例如，注射间隔)在≥6周和≤10周之间时存在残留或复发的流体)是否需要负荷三个月的布洛赛珠单抗6mg注射，或他们是否可以立即接受每12周的布洛赛珠单抗治疗。
所述研究是52周、两组、随机分配、开放标签、多中心的研究，其评估两种不同的布洛赛珠单抗6mg给药方案对次优解剖学上控制的nAMD患者的疗效和安全性。这项研究的主要目的是证明布洛赛珠单抗6mg一次(初始)注射后每12周进行治疗不劣于布洛赛珠单抗6mg三次每月一次的负荷注射后每12周进行治疗。主要终点将评估为BCVA从基线到第40至52周时就诊平均值的平均变化。
研究群体：
所述研究群体为≥50岁的男性和女性患者，所述患者诊断患有继发于AMD的活动性脉络膜新生血管形成(CNV)，既往治疗过此疾病，并且能够遵从研究或随访程序。
关键入选标准：
符合纳入这项研究的受试者必须满足以下所有标准：
1.必须在参与研究之前提供签字的知情同意书。
2.筛选时年龄≥50岁的男性或女性患者。
研究用眼：
3.影响中央子区的继发于AMD的活动性脉络膜新生血管形成(CNV)，包括由存在荧光素血管造影所见来自CNV的活动性渗漏所证实的具有CNV组分的视网膜血管瘤样增生(RAP)和如由中央阅片中心所证实的CNV后遗症，例如色素上皮脱离(PED)、视网膜下或视网膜下色素上皮(sub-RPE)出血、荧光阻塞、黄斑水肿(如由SD-OCT所见的影响中央子区的视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)和/或视网膜下色素上皮(sub-RPE)液)。
4.注射间隔为≥q6w至≤q10w的用任何获得许可的抗VEGF药物进行的≥6个月的先前治疗，其具有如SD-OCT所见的影响中央子区的残留或复发流体(视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF))，尽管在基线时进行了连续的获得许可的抗VEGF治疗。总的来说，患者不应预治疗超过36个月。
5.在筛选和基线时，使用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)样视敏度图表，在4米起始距离处BCVA评分必须≤83且≥38个字母(大约相当于斯内伦(Snellen)图表的20/25和20/200)。
关键排除标准：
符合任一以下标准的受试者不具有入选此研究的资格。
眼部病症：
·在筛选或基线时研究用眼存在伴随病症或眼部障碍，使得研究者认为可能阻碍对研究治疗产生响应或可能混淆研究结果解释、影响视敏度或在52周的研究时间段期间需要计划的医学或手术干预(例如中心凹结构性损伤、玻璃体出血、视网膜静脉阻塞、视网膜脱离、黄斑裂孔、与年龄相关性黄斑变性无关的脉络膜新生血管形成、糖尿病视网膜病变(轻度非增殖性的除外)和糖尿病性黄斑水肿)。
·用抗VEGF药物治疗>36个月。
·在筛选或基线时，研究用眼中的任何活动性眼内或眼周感染或活动性眼内炎症(例如传染性结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼内炎、传染性睑缘炎、葡萄膜炎)。
·在筛选或基线时研究用眼中不受控制的青光眼，定义为基于药物和未治疗的青光眼时眼内压(IOP)>25mmHg，或根据研究者的判断。
·筛选时对侧眼BCVA<20/200，存在弱视、黑朦或眼部障碍(手术可以改善VA的病症除外，例如白内障)。
·中央阅片中心确认研究用眼存在涉及中央凹中心的萎缩或纤维化。
·影响中央凹中心点的纤维化或视网膜下出血总面积构成≥50％的病变面积以及如由中央阅片中心确认的研究用眼中存在慢性囊性病变。
·筛选时研究用眼的黄斑中心0.5个视盘直径范围内存在结构性损伤，例如玻璃体黄斑牵引、视网膜前膜、瘢痕、激光灼伤，研究者认为其可能妨碍治疗带来视功能改善。
眼部治疗：
·研究用眼在过去6个月内用研究药物进行先前治疗。
·研究用眼先前使用眼内或眼周类固醇(非局部)。
·在基线之前任何时间，研究用眼接受黄斑激光光凝术(局灶/格栅)或光动力疗法，并且在基线之前3个月内，研究用眼接受周边激光光凝术。
·在基线之前3个月内，研究用眼进行眼内手术。
·在基线之前的任何时间，研究用眼进行玻璃体视网膜手术。
·研究用眼中后囊缺失的无晶状体。
全身性病症或治疗：
·在基线之前的6个月时间段期间发生中风或心肌梗塞。
·在基线之前的3个月时间段期间接受全身性抗VEGF疗法。
研究治疗：
这项研究中使用的治疗为布洛赛珠单抗6mg/0.05mL。将布洛赛珠单抗配制成无菌溶液，无菌填充于一次性无菌注射器中，在施用体积为0.05mL时，所述注射器含有的布洛赛珠单抗足以递送6mg的剂量。
对同意的患者进行筛查评估，以基于某些入选和排除标准评估其合格性。符合所有入选条件且无任何排除标准的受试者将按1:1随机分配：
1.布洛赛珠单抗6mg“负荷组”：3x 4周一次的初始注射，随后是每12周的注射。
2.布洛赛珠单抗6mg“非负荷组”：一个起始注射，随后是每12周的注射。
对于两个研究组：
·在之前的注射后8周和12周进行疾病活动度评估。
·如果研究者在第8周后第一次鉴定出疾病活动度，则患者停留在q12w给药，如果BCVA的降低在临床上不显著(BCVA下降<4个ETDRS字母)的话。
·如果鉴定出疾病活动度重始或出现BCVA下降≥5个ETDRS字母，则将患者分配至q8w给药。
·如果在后续的一次或多次就诊期间未检测到疾病活动度(DA)，则基于研究者的判断，允许重新延长至q12w的一次尝试。
·如果所述患者在重新延长尝试后出现显著的DA，则将注射间隔固定为q8w，直至研究结束
·所述疾病活动度决定应基于研究者对视觉和/或解剖学结果和疾病活动度体征(例如，IRF、SRF、出血、渗漏等)的判断。
疗效(疾病活动度评估)
进行以下测试以评估布洛赛珠单抗对视功能、视网膜结构和血管渗漏的效果：
·在4米处使用ETDRS样图表的最佳校正视敏度；
·SD-OCT图像的解剖学视网膜评价；
·彩色眼底摄影和通过荧光素血管造影评价血管渗漏。
所有疗效评估均应在研究治疗和/或援救药物施用之前进行。
视敏度
在每次研究随访时的研究用眼和在筛选和第52周/EOS就诊时的对侧眼中使用由标准折射方案确定的最佳校正(BCVA)来评估视敏度(VA)。将使用ETDRS样视敏度测试图表以4米的初始测试距离在坐姿下进行BCVA测量。
SD-光学相干断层扫描
获取并评估在每次研究就诊时的研究用眼以及在筛选和第52周/EOS就诊时的对侧眼的频域光学相干断层扫描(SD-OCT)图像。中央阅片中心(CRC)在图像上传后72小时内检查筛选图像(SD-OCT、FP、FA)的患者合格性。仅在CRC认为患者合格后，如果符合所有其他入选/排除标准，可将所述患者进行随机分配。
应在BCVA评估后和任何研究药物施用之前进行SD-OCT评估。
除标准SD-OCT评估外，还可在筛选和EOS/第52周就诊时使用OCT血管造影。
彩色眼底摄影和荧光素血管造影
在筛选和第52周/EOS就诊时，对双眼进行彩色眼底摄影(CFP)和荧光素血管造影(FA)检查。由研究者自行判定可以在其他就诊时进行CFP和FA。出于筛选的目的，只要在筛选就诊的7天内进行FA，就可以使用从先前的常规评价获取的FA图像。
序列表
<110> 诺华股份有限公司（Novartis AG）
<120> 治疗眼部疾病的方法
<130> PAT058982
<160> 10
<170> PatentIn 版本3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的重链可变结构域
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的轻链可变结构域
<400> 2
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 3
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的单链抗体
<400> 3
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
145 150 155 160
Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala
180 185 190
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 4
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的单链抗体
<400> 4
Met Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser
20 25 30
Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser
85 90 95
Thr Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser
145 150 155 160
Leu Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr
180 185 190
Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp
225 230 235 240
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL1
<400> 5
Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL2
<400> 6
Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRL3
<400> 7
Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr Asn Gly Ala Asn
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH1
<400> 8
Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Thr
1 5 10
<210> 9
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH2
<400> 9
Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH3
<400> 10
Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile
1 5 10
Claims (146)
1.一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步地包括在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
3.一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法不包括以少于8周的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂。
5.一种用于在患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用一个起始剂量的VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述方法不包括以根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂的负荷方案的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外剂量的所述VEGF拮抗剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的负荷方案由以q4w或q6w时间间隔施用的2、3、4、5、或6个剂量的所述VEGF拮抗剂组成。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述起始剂量的所述VEGF拮抗剂之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。
11.如权利要求10所述的方法，所述方法进一步地包括在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中如果在所述VEGF拮抗剂的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂的q8w方案。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，例如：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，例如：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，例如：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，例如：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(例如，增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂的剂量是从约3mg至约6mg，例如约3mg或约6mg，例如6mg。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述患者是初治患者。
26.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述患者是预治疗的患者，例如，用一个或多个剂量的不同的VEGF拮抗剂，例如，与权利要求1至27中任一项所述的VEGF拮抗剂不同的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述患者用选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
28.一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
29.如权利要求28所述使用的VEGF拮抗剂，其中在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
30.一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
31.一种用作药物的VEGF拮抗剂，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
32.如权利要求31所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
33.如权利要求28至32中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
34.如权利要求33所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述起始剂量的所述VEGF拮抗剂之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂。
35.如权利要求34所述使用的VEGF拮抗剂，所述VEGF拮抗剂进一步地包含在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
36.如权利要求33至35中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
37.如权利要求35或36所述使用的VEGF拮抗剂，其中如果在所述VEGF拮抗剂的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂的q8w方案。
38.如权利要求37所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
39.如权利要求38所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，例如：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，例如：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，例如：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，例如：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
40.如权利要求28至39中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(例如，增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
41.如权利要求40所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
42.如权利要求40所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
43.如权利要求28至42中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
44.如权利要求28至43中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
45.如权利要求28至44中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述抗VEGF拮抗剂是布洛赛珠单抗。
46.如权利要求28至45中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
47.如权利要求28至46中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述VEGF拮抗剂的剂量是从约3mg至约6mg，例如约3mg或约6mg，例如6mg。
48.如权利要求28至47中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是人。
49.如权利要求28至48中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是初治患者。
50.如权利要求28至48中任一项所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者是预治疗的患者，例如，用一个或多个剂量的不同的VEGF拮抗剂，例如，与权利要求1至27中任一项所述的VEGF拮抗剂不同的VEGF拮抗剂预治疗的患者。
51.如权利要求50所述使用的VEGF拮抗剂，其中所述患者用选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组的VEGF拮抗剂预治疗。
52.一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
53.如权利要求52所述使用的药物组合物，其中在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述药物组合物，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
54.一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述药物组合物并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
55.一种包含VEGF拮抗剂的药物组合物，所述VEGF拮抗剂在患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用一个起始剂量的所述药物组合物，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述药物组合物的维持方案。
56.如权利要求55所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
57.如权利要求52至56中任一项所述使用的药物组合物，其中所述起始剂量的药物组合物之后是一个或多个剂量的所述药物组合物，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
58.VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是在所述起始剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的第二剂量。
59.如权利要求58所述的用途，所述用途进一步地包括在所述第二剂量后施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中每一个另外的剂量以在紧接前一剂量后至少8周，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的施用时间间隔施用。
60.VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂，其中在所述起始剂量后至少8周施用所述一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂并且在所述起始剂量后的所述一个或多个另外的剂量中的每一个以至少8周的施用时间间隔施用。
61.如权利要求58至60中任一项所述的用途，其中所述用途不包括以少于8周的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂。
62.VEGF拮抗剂用于制造药物的用途，所述药物用于在患者中治疗眼部疾病，所述用途包括向所述患者施用一个起始剂量的所述VEGF拮抗剂，随后是以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的另外剂量的所述VEGF拮抗剂的维持方案。
63.如权利要求62所述的用途，其中所述VEGF拮抗剂的维持方案由以至少8周的施用时间间隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24周的时间间隔施用的2、3、4、5、6或更多个剂量组成。
64.如权利要求62或63所述的用途，其中所述用途不包括以根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂的负荷方案的施用时间间隔向所述患者施用一个或多个另外剂量的所述VEGF拮抗剂。
65.如权利要求64所述的用途，其中所述VEGF拮抗剂的负荷方案由以q4w或q6w时间间隔施用的2、3、4、5、或6个剂量的所述VEGF拮抗剂组成。
66.如权利要求58至65中任一项所述的用途，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在≥8周与≤24周之间，例如，在≥8周与≤12周之间。
67.一种用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
68.一种用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用起始剂量的VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
69.如权利要求67或权利要求68所述的方法，其中所述方法包括停止用VEGF拮抗剂B治疗。
70.如权利要求67或68所述的方法，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
71.如权利要求67至70中任一项所述的方法，其中用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病。
72.如权利要求67至71中任一项所述的方法，其中在用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者中鉴定出眼部疾病活动度的存在。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
74.如权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述患者对于用所述VEGF拮抗剂B治疗不耐受。
75.如权利要求67至74中任一项所述的方法，其中所述患者用所述VEGF拮抗剂B预治疗至少3个月或更长时间，优选地至少6个月或更长时间。
76.如权利要求67至75中任一项所述的方法，其中以在约≥4周与约≤12周之间，例如，在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、或在约≥8周与≤约12周之间的施用时间间隔，例如，注射时间间隔，向所述患者施用所述VEGF拮抗剂B。
77.如权利要求67至76中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤12周之间、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
78.如权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在约≥8周与约≤24周之间，例如，在约≥8周与约≤12周之间。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A。
80.如权利要求79所述的方法，所述方法进一步地包括在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂A之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
81.如权利要求67或权利要求78至80中任一项所述的方法，其中基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
82.如权利要求80或81所述的方法，其中如果在所述VEGF拮抗剂A的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A的q8w方案。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，特别地：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，特别地：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，特别地：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
85.如权利要求67至84中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述眼部疾病是与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)。
88.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
89.如权利要求85所述的方法，其中所述眼部疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。
90.如权利要求85所述的方法，其中所述眼部疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)。
91.如权利要求67至90中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
92.如权利要求67至91中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A与所述VEGF拮抗剂B不同。
93.如权利要求67至92中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
94.如权利要求67至93中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
95.如权利要求67至94中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗。
96.如权利要求67至95中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
97.如权利要求67至96中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂A的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
98.如权利要求67至97中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是抗VEGF抗体。
99.如权利要求67至97中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组。
100.如权利要求67至99中任一项所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
101.如权利要求99所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约2mg、特别地2mg。
102.如权利要求99所述的方法，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
103.一种用作药物的VEGF拮抗剂A，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
104.一种用作药物的VEGF拮抗剂A，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
105.如权利要求103或权利要求104所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B治疗。
106.如权利要求103或权利要求104所述使用的VEGF拮抗剂A，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
107.如权利要求103至106中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者具有次优的解剖学上控制的眼部疾病。
108.如权利要求103至107中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中在用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂B预治疗的所述患者中鉴定出眼部疾病活动度的存在。
109.如权利要求108所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
110.如权利要求103至107中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者对于用所述VEGF拮抗剂B治疗不耐受。
111.如权利要求103至110中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者用所述VEGF拮抗剂B预治疗至少3个月或更长时间，优选地至少6个月或更长时间。
112.如权利要求103至111中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中以在约≥4周与约≤12周之间，例如，在约≥4周与约≤10周之间、特别地在约≥6周与约≤10周之间、或在约≥8周与≤约12周之间的施用时间间隔，例如，注射时间间隔，向所述患者施用所述VEGF拮抗剂B。
113.如权利要求103至112中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中在向所述患者施用最后一个剂量的所述VEGF拮抗剂B后，在约≥4周与约≤12周之间、特别地在约≥4周与约≤10周之间、更特别地在约≥6周与约≤10周之间，向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A。
114.如权利要求103至113中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔如由医师基于疾病活动度评估进行个体化和/或施用时间间隔在约≥8周与约≤24周之间，例如，在约≥8周与约≤12周之间。
115.如权利要求114所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述起始剂量的VEGF拮抗剂A之后是每8周一次(q8w方案)或每12周一次(q12w方案)和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化地向所述患者施用一个或多个剂量的所述VEGF拮抗剂A。
116.如权利要求115所述使用的VEGF拮抗剂A，所述VEGF拮抗剂A进一步地包含：在施用每个q8w或q12w剂量的所述VEGF拮抗剂A之前或之后评估所述患者的眼部疾病活动度。
117.如权利要求116或权利要求48至50中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中基于以下各项中的一个或多个来评估所述疾病活动度：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)，
(ii)视敏度(VA)，
(iii)中央子区厚度(CSFT)，和/或
(iv)视网膜内囊肿/视网膜内流体的存在。
118.如权利要求116或117所述使用的VEGF拮抗剂A，其中如果在所述VEGF拮抗剂A的q12w剂量后鉴定出眼部疾病活动度的存在，则将所述患者切换至所述VEGF拮抗剂A的q8w方案。
119.如权利要求118所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)最佳校正视敏度(BCVA)的下降，
(ii)视敏度(VA)的下降，
(iii)中央子区厚度(CSFT)增加或不减少，
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)。
120.如权利要求119所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病活动度的存在包括以下各项中的一个或多个：
(i)BCVA下降≥5个字母，特别地：
·与基线BCVA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线BCVA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，BCVA下降≥5个字母，其中所述基线BCVA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(ii)VA下降≥3个字母，特别地：
·与基线VA相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线VA相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，VA下降≥3个字母，其中所述基线VA在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iii)CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，特别地：
·与基线CSFT相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线CSFT相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间，CSFT增加≥50μm，例如，≥75μm，其中所述基线CSFT在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估；
(iv)新发或持续或复发的视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)，特别地：
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A后第8周或第12周，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前评估，或
·与基线视网膜内囊肿(IRC)和/或视网膜内流体(IRF)和/或视网膜下流体(SRF)相比，经施用所述VEGF拮抗剂A的6个月或更长时间，新发或持续或复发的IRC和/或IRF和/或SRF，其中所述基线IRC和/或IRF和/或SRF在最后一次施用所述VEGF拮抗剂A之前4个月或更长时间，例如，6个月或更长时间评估。
121.如权利要求103至120中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病选自由以下组成的列表：异常血管生成、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜血管渗透、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变(特别是增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)和非增生性糖尿病性视网膜病变(NPDR))、黄斑水肿(ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、和后段新生血管形成。
122.如权利要求121所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
123.如权利要求121所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是与nAMD相关的脉络膜新生血管形成(CNV)。
124.如权利要求121所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述疾病是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
125.如权利要求121所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是糖尿病性视网膜病变(DR)。
126.如权利要求121所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述眼部疾病是视网膜静脉阻塞(RVO)。
127.如权利要求103至126中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述患者是人。
128.如权利要求103至127中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A与所述VEGF拮抗剂B不同。
129.如权利要求103至128中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A是抗VEGF抗体，例如，单链抗体(scFv)或Fab片段。
130.如权利要求103至129中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A是包含SEQ ID NO:3的序列的抗VEGF抗体。
131.如实施例103至130中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述抗VEGF拮抗剂A是布洛赛珠单抗。
132.如实施例103至131中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
133.如权利要求103至132中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂A的剂量是从约3mg至约6mg、特别地约3mg或约6mg、更特别地6mg。
134.如权利要求103至133中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是抗VEGF抗体。
135.如权利要求103至133中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B选自由阿柏西普、雷珠单抗、法瑞昔单抗、康柏西普和阿比西帕组成的组。
136.如权利要求103至135中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B通过注射，例如，玻璃体内注射施用。
137.如权利要求136所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是阿柏西普，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约2mg、特别地2mg。
138.如权利要求136所述使用的VEGF拮抗剂A，其中所述VEGF拮抗剂B是雷珠单抗，并且其中所述VEGF拮抗剂B的剂量是约0.5mg、特别地0.5mg。
139.一种包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述VEGF拮抗剂A在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
140.一种包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，所述VEGF拮抗剂A在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中用作治疗眼部疾病的药物，其中向所述患者施用起始剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，随后是一个或多个另外的剂量的所述包含VEGF拮抗剂A的药物组合物，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
141.VEGF拮抗剂A用于制造药物的用途，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
142.VEGF拮抗剂A用于制造药物的用途，所述药物用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
143.VEGF拮抗剂A用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的用途，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔不少于约8周，例如，不少于8周，和/或如由医师基于疾病活动度评估进行个体化。
144.VEGF拮抗剂A用于在用一个或多个剂量的VEGF拮抗剂B预治疗的患者中治疗眼部疾病的用途，其中所述用途包括向所述患者施用起始剂量的所述VEGF拮抗剂A，随后是一个或多个另外的剂量的所述VEGF拮抗剂A，施用时间间隔根据用于治疗所述眼部疾病的所述VEGF拮抗剂A的维持方案。
145.如权利要求103至138中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A或如权利要求139或140所述使用的药物组合物或如权利要求141至144中任一项所述的用途，其中所述用途包括停止用所述VEGF拮抗剂B治疗。
146.如权利要求103至138中任一项所述使用的VEGF拮抗剂A或如权利要求139或140所述使用的药物组合物或如权利要求141至144中任一项所述的用途，其中施用所述VEGF拮抗剂A来代替所述VEGF拮抗剂B，并且在施用所述VEGF拮抗剂A期间不向所述患者施用另外的或可替代的VEGF拮抗剂。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20209685.5 | 2020-11-25 | ||
| US202163270864P | 2021-10-22 | 2021-10-22 | |
| US63/270,864 | 2021-10-22 | ||
| PCT/IB2021/060905 WO2022112957A1 (en) | 2020-11-25 | 2021-11-24 | Vegf antagonist for use in methods for treating ocular diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116710137A true CN116710137A (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=87845465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180073742.5A Pending CN116710137A (zh) | 2020-11-25 | 2021-11-24 | 用于在治疗眼部疾病的方法中使用的vegf拮抗剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116710137A (zh) |
-
2021
- 2021-11-24 CN CN202180073742.5A patent/CN116710137A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210340242A1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
| AU2021286278C1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
| CA3149706A1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
| US20230416351A1 (en) | Vegf antagonist for use in methods for treating ocular diseases | |
| CN116710137A (zh) | 用于在治疗眼部疾病的方法中使用的vegf拮抗剂 | |
| RU2776850C2 (ru) | Способы лечения глазных заболеваний | |
| WO2023175549A1 (en) | Methods for treating neovascular age-related macular degeneration | |
| RU2771900C2 (ru) | Способ лечения болезней глаз |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |