CN104349769A - 医用有机凝胶方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
描述了顺序溶剂生物材料。实施方式包括在有机溶剂中制造的材料，所述材料被除掉溶剂并用于患者中，在患者处它们吸收水并形成水凝胶。这些材料对于尤其是递送治疗剂、组织扩充和放射学标记是有用的。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2011年12月5日提交的美国序列号61/566,768的优先权，将其特此通过参考引入本文中。
技术领域
技术领域总体上涉及药物的控制释放，且包括由小颗粒递送蛋白质。
背景技术
治疗剂要求递送方式是有效的。药物递送涉及在人或动物中施用药物化合物以实现治疗效果。提供药剂随时间的释放的递送机制是有用的。为了改善产品效力和安全性、以及患者方便性和顺应性的益处，药物递送技术可帮助改变药物释放曲线(profile)、吸收、分布或药物消除。
发明内容
尽管在这些领域中有大量的研究，但是由于生物试剂、包括蛋白质在体内的差的稳定性，使用生物试剂的治疗的有效性和成功仍然相当有限。尽管有如下常识：在药物加工技术中蛋白质不应暴露于有机溶剂，但已观察到可使用许多溶剂。描述使用这样的溶剂的方法，包括对于双溶剂递送系统的实施方式，其中第一溶剂为在加工中的有机溶剂且第二溶剂为体内的生理流体。
本发明的实施方式是干凝胶，其包括分散在所述干凝胶的基体中的蛋白质粉末或其它水溶性生物试剂(生物制剂)粉末。所述干凝胶可在就要使用的时候(at the point of use)水合并放置于组织中，在组织中其随着时间可控地释放所述蛋白质。下面详述该实施方式等等。
附图说明
图1A描绘生物材料的形成；
图1B描绘图1A的生物材料的微观结构；
图1C描绘生物材料的替代性实施方式的微观结构；
图2A为显示卵白蛋白在生理溶液中在37℃下随时间的释放的HPLC数据的图；
图2B为图2A的数据在对于水凝胶完全溶出时的蛋白质水平归一化之后的图；
图3为显示卵白蛋白在生理溶液中在pH 8.5和37℃下和在生理溶液中在pH 7.4和37℃下随时间的释放的HPLC数据的图。数据对于完全溶出时的蛋白质水平归一化；
图4为显示IgG在生理溶液中在37℃下随时间的释放的HPLC数据的图；
图5为图4的数据在对于水凝胶完全溶出时的蛋白质水平归一化之后的图；
图6为描绘来自水凝胶赋形剂(vehicle)的组合计算的白蛋白的释放曲线的图；
图7为描绘来自水凝胶赋形剂的组合计算的白蛋白的释放曲线的图；
图8为在眼睛处或眼睛附近用于施加生物材料的各种位点的图解；
图9A为用于将生物材料放置在眼睛中的方法的图解，且描绘将针插入眼睛中的过程；和
图9B描绘图9A的在眼睛中接收生物材料的位点的多种实例。
具体实施方式
本发明的实施方式为干凝胶，其包括分散在所述干凝胶的基体中的蛋白质粉末或其它水溶性生物试剂粉末。所述干凝胶可在就要使用的时候水合且放置在组织中，在组织中其随时间可控地释放所述蛋白质。所述粉末含有蛋白质的细颗粒。所述干凝胶基体在水合时为由交联的基体制成的水凝胶。所述蛋白质处于固相且基本上是不可溶的直至所述基体开始受侵蚀(侵蚀，erode)，由此容许所述蛋白质进入溶液中。所述基体保护所述蛋白质免受细胞、酶促变性、和不需要的局部反应的影响。所述蛋白质处于基本上固相直至通过逐渐的溶剂化(溶解)被释放，且因此被保护免受变性、自动水解、蛋白质水解和局部化学反应的影响，其可导致效力的损失或产生抗原性。
图1A描绘该方法的实施方式，其以蛋白质颗粒100开始，蛋白质颗粒100通过常规手段制备以保持蛋白质的二级结构以及如果存在的三级或四级结构。将这些与前体102、104一起合并到有机溶剂106中。加工混合物以实现生物材料的所需形状，例如通过流延(铸造)108、作为棒110、作为颗粒和/或球112、和模塑形状114。从所述形状除掉(strip，汽提)溶剂且材料当暴露于水时将形成水凝胶。直到对于患者实际使用干凝胶的时刻的整个过程可在不存在水的情况下和/或在不存在疏水材料的情况下进行。图1B描绘通过该方法制造的生物材料120的微观结构。所述结构代表跨越其制造和使用过程的材料：有机凝胶、干凝胶、和然后的水凝胶。交联的基体由已彼此共价反应的前体124制成。水溶性生物试剂的颗粒124分散在所述基体内。所述基体为连续相，且所述颗粒在其内部展开且为不连续相，也称作分散相。
替代性实施方式涉及使用通过疏水域(结构域、区，domain)的形成而物理交联的嵌段共聚物前体，如图1C中所描绘的。生物材料130具有分散在基体中的生物试剂颗粒132。所述前体具有亲水嵌段134和疏水嵌段136。疏水嵌段136自组装以形成疏水域138，其在所述前体之间产生物理交联。术语物理交联意指非共价键合的交联。疏水域是一个这样的实例，以及聚氨酯或其它多嵌段共聚物的硬和软链段。离子交联是另一实例。术语交联被技术人员充分地理解，所述技术人员将立即能够将共价交联与物理交联、以及物理交联的子类型例如离子、疏水和结晶域区别开。
其它药物递送途径已使用例如脂质体或胶束包封蛋白质，或制造纳米颗粒，在所述颗粒的产生中使用聚合物或其它试剂。在水凝胶中的蛋白质递送通常涉及使蛋白质与水凝胶隔绝：例如，通过将水凝胶放置在脂质体、胶束中、或在具有粘结剂例如聚合物的混合物中。其它途径涉及将材料直接吸附到蛋白质以抑制它们的溶出。另一途径是在递送过程中使蛋白质沉淀，如在美国公布No.2008/0187568中公开的。其它途径使用水凝胶，其中能溶解的蛋白质分散遍及水凝胶，其中水凝胶受侵蚀控制释放。
尽管有所有这些努力，但是使用生物试剂(包括蛋白质)的持续释放治疗的有效性和成功仍是有限的，因为所述生物试剂在体内的稳定性趋于是差的。并且构象的损失可不仅导致效力的损失，而且其可通过导致不想要的效果或引起免疫反应而可为有害的。尽管有非常多的努力，但是还不存在足够有效以具有真实世界临床价值的普遍可应用的解决方案，如在Wu and Jin，AAPS PhamSciTech 9(4):1218-1229(2008)中所评述的。
然而，令人惊奇地，本文中提供的实施方式显示，蛋白质或其它生物试剂的溶解性和从基体的释放可通过如下控制：将生物试剂作为固相颗粒设置在合适的基体中，使得不需要这些其它的涉及聚合物、包封剂、粘结剂等的途径。此外，生物试剂甚至在含水的体内环境中也抵抗变性。在基体中的颗粒是水溶性的，但是，尽管不具有任何包衣(coating)等，仍然缓慢地溶解，且它们在生理溶液中的溶出(其通常以分钟或小时度量)可延长至数天、数星期或数月。而且，已观察到另一出乎意料且令人惊奇的结果：即，生物试剂不趋于聚集，即使它们必须以非常高的浓度存在于基体内也是如此。看起来生物试剂非常缓慢地离开颗粒。第一工作原理(本发明不限于其)是，由高度可移动的聚合物-例如如下的聚合物：例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯亚胺-制成的基体的分子链(分子束，molecular strand)在它们自身周围形成排斥(排阻)体积，其限制任何其它大分子在紧邻附近的溶解度。该结构属性不仅通过在基体内的物理截留(entrapment)将蛋白质限制在固相，而且限制大分子的溶出，使得蛋白质颗粒不能移动到溶液中；当颗粒和蛋白质通过与水的溶剂化开始溶胀时，它们被基体限制直至基体至少部分地溶解。因此，随着交联密度降低且分子链进一步分开地移动，促进被截留的大分子颗粒的逐渐溶出。这些过程由此提供出乎意料且令人惊奇的结果：生物试剂留在固相中直至它们变得临近它们从基体释放的时刻：因此，蛋白质或其它生物试剂是稳定的，因为其不遭受长时间在溶解状态中的有害作用。释放也受大分子从基体扩散出来的限制且受大分子的分子量以及形成基体的聚合物的特性的影响。第二工作原理是与第一工作原理互补的且同样不是本发明限于其的机理：基体的分子链与蛋白质附近的水分子缔合，使得蛋白质不能够溶解。该第二原理可适用于具有高度可移动的、亲水的直链的聚合物例如PEG。除PEG之外，还可选择呈现出与所选择的蛋白质的排斥体积效应的其它水溶性聚合物或共聚物。例如，诸如聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)的聚合物通常将具有这样的效应。一些多糖也具有这些效应。PEG和/或这些其它聚合物也可作为固体引入有机凝胶中。它们将在水的存在下，即，在水凝胶中溶解(溶液化，solubilize)。而且，非交联的PEG和/或PEG共聚物例如PLURONIC是这样的添加剂，其可与蛋白质一起被陷在水凝胶中以提升排斥体积效应，由此将蛋白质保持在固体状态。
本文中公开的系统的方面涉及在通过将蛋白质颗粒放置在能水合的干凝胶中导致的随时间的释放的控制方面的大的提高。实施例1-2详述了用于形成含有水溶性生物试剂的颗粒的干凝胶的方法。使用蛋白质白蛋白和免疫球蛋白(IgG)作为水溶性治疗剂蛋白质的模型。制备这些蛋白质的粉末。将粉末颗粒与水凝胶前体在有机溶剂中组合以形成有机凝胶。实施例1的表1-5阐述了包括分散的蛋白质粉末的有机凝胶的实例。将所述有机凝胶破碎并筛分成颗粒的集合体(集合，collection)，将其排空有机溶剂以形成干凝胶。工作实施例2记录了蛋白质从干凝胶的释放。
如图2-5中说明的，蛋白质被充分(完全)释放；出乎意料地，不存在有机凝胶前体与蛋白质的可检测的反应，这防止它们在基体降解时被溶解。实际上，这些蛋白质，和通常的蛋白质，含有胺和硫醇官能团，其对于强的亲电体例如所使用的亲电前体是潜在地非常反应性的。尽管预期有与这些亲电官能团的反应，但反应的缺乏表明，通过如下防止这些反应：在凝胶化之前，让蛋白质处于非溶解相或基本上固相，而形成凝胶的前体处于液相。释放曲线显示对释放速率的良好控制，且范围从数小时的快速释放到数月的释放。
而且，释放的速率和动力学可进一步通过将多组的颗粒彼此组合而控制，如在图6和7中说明的。这些证明基本上零级的释放，这是以不依赖于时间的速率递送药物的能力且药物在药物剂型内的浓度是合乎需要的。零级释放机制确保随时间释放稳定量的药物，使潜在的波峰/波谷波动和副作用最小化，同时使药物浓度保持在治疗窗内的时间量(效力)最大化。
用于制备用于水溶性生物试剂的有机凝胶-水凝胶、双溶剂递送系统的方法和材料
第一实施方式涉及形成共价交联的基体。制备水溶性生物试剂的细粉末并将其悬浮在不将所述水溶性生物试剂例如蛋白质溶剂化的有机溶剂中。术语粉末在本文中宽泛地用于指干燥颗粒的集合体。术语颗粒是宽泛的且包括球、泪珠形状、小棒和其它不规则的形状。通常，粉末被加工以提供具有其已知的尺寸、形状和分布(与平均值或平均数的差异)的受控颗粒组成。蛋白质粉末典型地含有稳定用糖例如蔗糖或海藻糖。这些糖通常是水溶性的且不是有机溶解性的。发现，在整个方法中，这些将与蛋白质一起保持，直至水合以形成水凝胶的时刻。制备基体前体，其具有通过在有机溶剂中彼此反应形成交联的有机凝胶的能力。前体选择成在所述有机溶剂中是能溶解的。将前体和水溶性生物试剂粉末在有机溶剂中混合，使得水溶性生物试剂颗粒分散遍及在前体之间形成共价键时形成的基体。在有机溶剂中形成的基体称作有机凝胶。除去溶剂以形成干凝胶。在水中水合时，基体形成内部共价交联的水凝胶。该方法为顺序的(serial)双溶剂方法，因为有机溶剂必须是对于生物试剂和前体有效的、可除掉的(即，可除去的而没有留下药学上不可接受的残余物)，但前体必须是在体内含水环境中是有效的。蛋白质决不暴露于有机相和水相两者。认为水溶液中的蛋白质暴露于例如与有机液体或固体或空气气泡的界面对蛋白质吸附和变性作贡献。有机凝胶到干凝胶到水凝胶的顺序方法消除了界面暴露的可能性，即，实施方式包括如本文中描述的方法在水溶性生物试剂不暴露于在下列的任何组合之间的界面的情况下进行：空气、气体、水、有机溶剂。
另一实施方式是通过采用液体反应性聚合物作为基体前体形成共价交联的凝胶(在本文中也称作假有机凝胶)。制备基体前体，其具有通过在不存在有机溶剂的情况下例如当处于熔融状态时彼此反应形成交联的有机凝胶的能力。将前体和水溶性生物试剂粉末在高到足以使前体聚合物液化、但低到足以保持蛋白质稳定性的温度下混合。这样的温度的实例为从约10℃到约75℃、或直至约60℃或直至约75℃；技术人员将立即理解，在明确陈述的值之间的所有值和范围被设计且引入本文中，如同详细地写出的一样。采用混合条件使得水溶性生物试剂颗粒分散遍及在前体之间形成共价键时形成的基体。所述反应因此在聚合物的熔体中进行，术语熔体意味着不存在溶剂。然而，在熔体中可存在其它材料，例如生物试剂、糖、蛋白质、缓冲液。实施方式包括材料和制造医用材料的方法，其包括围绕水溶性生物试剂的粉末形成凝胶，其中所述粉末分散在所述凝胶中，其中形成所述凝胶包括制备一种或多种前体的熔体和使所述前体共价交联。所述凝胶的体积的大部分，例如，约30％-约95％体积/体积，可被所述生物试剂或其它固体(例如糖、缓冲盐)占据；技术人员将立即理解，在明确陈述的值之间的所有值和范围被设计且引入本文中，如同详细地写出的一样，例如，至少30％体积/体积或约40％-约75％。
所述顺序双溶剂方法的另一实施方式涉及形成具有物理交联的交联材料。一种这样的实施方式使用嵌段共聚物作为前体。所述前体具有亲液的(亲溶剂的)嵌段和疏液的(憎溶剂的)嵌段。将这些前体添加到有机溶剂并形成物理交联基体。在特定有机溶剂中沉淀以形成有机凝胶的嵌段(也称作链段)可为或可不为在水中沉淀以形成水凝胶的相同链段。在除掉溶剂之后，所得干凝胶在水溶液中形成水凝胶，因为一个或多个嵌段或链段部分是疏水的且一个或多个嵌段或链段部分是亲水的。相关实施方式使用两种有机溶剂：将嵌段共聚物型前体溶解于第一有机溶剂中。然后将共聚物溶液与第二有机溶剂混合，所述第二有机溶剂是与所述第一溶剂能混溶的，但对于所述共聚物的链段的至少一种为非溶剂。疏液域形成有机凝胶。另一实施方式使用所述第一和第二有机溶剂且也使用所述第二有机溶剂使生物试剂沉淀，使得在相同的步骤形成有机凝胶和生物试剂的颗粒。
所述顺序双溶剂方法的另一实施方涉及热凝胶化。将在有机溶剂中在约-20℃至约70℃范围内的温度下从溶液转变成有机凝胶的前体与生物试剂一起在其中前体处于溶解状态的温度下放置在有机溶剂中。然后将溶液冷却至低于凝胶化点的第二温度，和前体形成有机凝胶。因此，用于制造有机凝胶的方法是加热溶剂以使共聚物溶解，然后将溶液冷却以使共聚物的链段的至少一种沉淀。然后除掉溶剂以制造干凝胶。选择前体使得干凝胶在生理温度下为水凝胶。
对于在这些方法中的使用能适用的嵌段共聚物包括许多的PEG共聚物。PEG是亲水的且对于许多有机溶剂是亲液的。其它亲水聚合物和聚合物型链段为聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚马来酸酐、PVP、PHEMA、多糖、聚乙烯亚胺、聚乙烯基胺、聚丙烯酰胺等。其它嵌段选择成疏水的和对于有机溶剂是疏液的。这些其它嵌段的实例为：聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚二氧杂环己酮、和聚烷基醚例如聚环氧丙烷(PLURONICS，POLOXAMERS)。所述共聚物可具有各嵌段类型的一种或多种。
可进行这些方法使得水溶性生物试剂从其最初被制备的时间开始从未接触水直至被放置在体内。可进一步加工水溶性生物试剂，使得一旦在来源或制造位置处以纯化的形式获得，其之后在凝胶制造过程期间便不溶解于水中和/或从未暴露于水中。暴露于水可导致多种问题。一个问题是蛋白质将随时间经历水解，使得其缓慢地降解。另一问题是，蛋白质，一旦其处于溶解状态，便可重排或形成准稳定的聚集体例如二聚体或三聚体。
本发明的实施方式包括在不存在疏水聚合物和/或疏水溶剂的情况下进行的这些方法。需要疏水嵌段聚合物的实施方式不能以无疏水的方法进行，但是技术人员可容易地辨别哪些方法是可适用的。一个实施方式提供在有机凝胶步骤和随后的步骤两者处亲水前体在有机溶剂中在生物试剂颗粒的存在下且在不存在疏水材料的情况下共价交联。在一些实施方式中，疏水的溶剂可存在而没有损害，取决于所述溶剂，因此实施方式包括不存在除溶剂之外的疏水材料；和/或不存在疏水聚合物；和/或不存在疏水聚合物链段。
常识教导有机溶剂通常使蛋白质变性。一些生命科学过程可忍受某程度的变性，例如，在诊断或分析装置中。然而，在医学领域中，即使小程度的变性也是不合乎需要的。变性的蛋白质可呈现出宽范围的特性，从溶解度的损失到共同聚集(communal aggregation)。共同聚集涉及疏水蛋白质彼此更接近以减少暴露于水的总面积的聚集。距离的减少可导致永久的或准稳定的缔合。当蛋白质变性时，其二级和三级结构改变，但氨基酸之间的一级结构的肽键通常保持完整无损。
然而，令人惊奇地，已发现，留在固相中的蛋白质可暴露于一些有机溶剂而没有大量变性。在无水条件下处理的完全无水的有机溶剂是优选的。当蛋白质已经在水溶液中时和/或如果有机溶剂、或有机/含水混合溶剂(例如乙醇/水)具有溶解或者甚至以有限的方式溶胀蛋白质颗粒的倾向，由暴露于有机溶剂的变性可发生。蛋白质-溶剂相容性可通过如下而在实验上建立：暴露，随后进行表征测试以确定蛋白质是否已变性和/或经历一个或多个化学基团的代替或改变。有机溶剂相容性可通过如下而简单地测试：将受试蛋白质浸渍在受试溶剂中一段合适的时间，移除蛋白质、例如通过过滤和真空干燥，然后通过HPLC或其它合适的分析方法测试蛋白质的收取。最可能使蛋白质没有受损害的溶剂是无水的和疏水的，但还必须是对于形成凝胶的前体分子的良好溶剂。在聚乙二醇(PEG)前体的情况中，采用了例如二氯甲烷和碳酸二甲酯的溶剂。其它溶剂例如丙酮(或丙酮/水)、乙酸乙酯、四氢呋喃也可为有用的。超临界流体溶剂例如二氧化碳对于形成有机凝胶也可为有用的。
在本文中在别处详细描述了前体。许多有用的前体是可作为多种前体利用的。将第一前体添加到溶剂-蛋白质混合物，随后添加第二前体，其与第一前体为反应性的以形成交联。第一前体可选择成仅具有如下的那些官能团：其对于在不存在进一步的化学组分的情况下与蛋白质形成共价键是非反应性的。蛋白质具有可用于与一些亲电官能团反应以形成共价键的胺和硫醇、以及对于其它化学反应可利用的羧基和羟基。所述前体可因此选择成对这些官能团是非反应性的。例如，所述前体可具有胺和/或硫醇和/或羟基和/或羧基且对蛋白质是非反应性的。因此，本发明的实施方式涉及向蛋白质-有机溶剂混合物添加蛋白质-非反应性的第一前体，然后添加对第一前体为反应性的第二前体。
水溶性生物试剂颗粒可不含如下的一种或多种：粘结剂、脂肪酸、疏水材料、表面活性剂、脂肪、磷脂、油、蜡、胶束、脂质体、和纳米囊(胶囊)。包括水溶性生物试剂颗粒的有机凝胶或干凝胶也可不含上述的一种或多种。干凝胶中的蛋白质或其它水溶性生物试剂可全部处于固相，可为全部结晶的、部分结晶的、或基本上不含晶体(意味着超过90％不含晶体，重量/重量；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计)。
干凝胶-水溶性生物试剂材料可以所需的形状形成。一种方法是使前体在具有所需的形状的模具中反应。在除去溶剂之前或之后将所述形状从模具移出。还可使所述材料碎裂成颗粒，如在本文中在别处更详细地描述的。
在有机溶剂中形成基体之后，可除去溶剂以形成干凝胶。可能的方法包括，例如，使用非溶剂的沉淀、氮气吹扫干燥、真空干燥、冷冻干燥、热和真空的组合、和冻干法。
如果在不存在第三(tertiary)溶剂的情况下使用熔融前体，则无需采用任何溶剂除去过程。在冷却时，材料形成橡胶状固体(如果高于Tm)、半刚性半结晶材料(如果低于Tm)或刚性玻璃状固体(如果低于Tg)。这些材料比由有机溶剂形成的干凝胶致密。当用其它材料例如治疗剂、缓冲盐、可视化试剂的颗粒填充时，它们可为高度多孔的，因为固体颗粒产生并填充孔。
所有这些方法可在没有水溶性生物试剂的情况下进行。材料(包括颗粒)在没有生物试剂的情况下对许多应用具有有用性。用途包括，例如，组织扩充(augmentation)、填充剂、和在放射疗法中的组织分离。
而且，所有这些方法可用代替所述生物试剂或者另外地与所述生物试剂一起的额外的试剂进行。这样的额外的试剂包括对于肉眼可见的可视化试剂和不透射线的试剂或材料。
颗粒制备
可形成有机凝胶，然后弄碎成颗粒，所述颗粒随后被处理以除去有机溶剂以形成干凝胶。对于可注射的形式，可将有机凝胶浸软(macerate)、均质化、挤出、筛选、剁碎、切丁、或者以另外的方式弄碎成颗粒形式。或者，有机凝胶可作为含有悬浮的蛋白质颗粒的模制品或滴(droplet)形成。
一种用于制造有机凝胶颗粒的方法涉及产生基体，将所述基体破碎以制造有机凝胶颗粒。因此，用如本文中所描述的前体制造基体，然后将其破碎。一种技术涉及制备具有蛋白质颗粒的有机凝胶并将其磨碎，例如，在球磨机中或使用研钵和研杵。可用刀或线将基体剁碎或切丁。或者可在共混机或均化器中将基体切碎。另一方法涉及强迫有机凝胶通过网，收集碎片，并使它们通过同一网或另一网直至达到所需的尺寸。
在分散到有机凝胶中之前，将水溶性生物试剂例如蛋白质制备为颗粒。多种蛋白质造粒(particulation)技术例如喷雾干燥或沉淀存在且可被采用，条件是所关注的蛋白质与这样的加工是相适应的。颗粒制备的实施方式涉及接收没有实质(显著)变性的生物试剂，例如从供应者或动物或重组(recombinant)来源。对于蛋白质，固相是稳定的形式。将蛋白质冻干或浓缩或如接收到的那样使用。然后通过将蛋白质以固体状态并避免高温、水分且任选地在无氧环境中加工而将蛋白质制备为细粉末而没有变性。粉末可通过例如如下制备：磨碎、球磨研磨、低温研磨(cryomilling)、微流化、或研钵和研杵研磨、，随后筛分固体蛋白质。蛋白质也可在相容的无水有机溶剂中在保持蛋白质为固体形式的同时被加工，在所述无水有机溶剂中所讨论的蛋白质是不可溶的。颗粒尺寸减小至所需的范围可通过例如如下实现：磨碎、球磨研磨、在相容的有机溶剂中的固体蛋白质悬浮体的喷射研磨。应使高的剪切速率加工、高的压力和突然的温度变化最小化，因为它们导致蛋白质的不稳定性。因此，必须注意以避免损害的方式处理蛋白质或其它水溶性生物试剂，且在没有结果的合适的再设计和测试的情况下，不应认为用于制造颗粒的常规方法的使用是合适的，且将不预期其是有用的。
术语蛋白质的粉末是指由一种或多种蛋白质制造的粉末。类似地，水溶性生物试剂的粉末是具有由一种或多种水溶性生物试剂制成的颗粒的粉末。蛋白质颗粒中的蛋白质或生物试剂颗粒中的生物试剂彼此缔合以向干燥颗粒提供机械完整性和结构，即使是在不存在粘结剂或包封剂的情况下。这些粉末与使用包封或例如脂质体、胶束、或纳米囊的途径、基本上包封蛋白质或生物试剂的其它技术的蛋白质或生物试剂递送不同。粉末和/或包含它们的干凝胶或水凝胶可不含包封材料且不含脂质体、胶束、或纳米囊的一种或多种。此外，可制造不含如下的一种或多种的蛋白质颗粒或水溶性生物试剂颗粒：粘结剂、非肽(non-peptidic)聚合物、表面活性剂、油、脂肪、蜡、疏水聚合物、包括比4个CH2基团长的烷基链的聚合物、磷脂、形成胶束的聚合物、形成胶束的组合物、两性分子、多糖、三个或更多个糖的多糖、脂肪酸、和脂质。冻干的、喷雾干燥的或以其它方式加工的蛋白质常常与糖例如海藻糖一起配制以通过用于制备蛋白质的冻干法或其它方法使蛋白质稳定。可容许这些糖在整个有机凝胶/干凝胶方法中持续存在于颗粒中。颗粒可制造成包括约20％-约100％(干的，重量/重量)蛋白质；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如，约50％-约80％或至少90％或至少约99％。
可通过多种方法将生物试剂的颗粒或有机凝胶的颗粒或干凝胶的颗粒分离成具有所需的尺寸范围和尺寸分布的集合体。分级(sizing)的非常精细的控制是可得到的，其中尺寸范围从1微米到若干mm，且其中对于窄的分布，颗粒尺寸的平均值和范围是可控的。技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如，约1-约10μm或约1-约30μm。约1-约500微米是另一这样的有用的范围，其中尺寸落入整个所述范围内且具有在所述范围内的一个值处的平均尺寸、以及以平均值为中心的标准偏差例如约1％-约100％。用于将颗粒分级的简单方法涉及使用订制的或标准化的筛网目尺寸。除标准的美国和Tyler网目尺寸之外，也通常使用以商品等级(Market Grade)、研磨等级(Mill Grade)和拉伸筛绢(Tensile Bolting Cloth)的筛。被迫使通过网的材料可显示变形使得颗粒尺寸不是精确地匹配网目尺寸；不过，可选择网目尺寸以实现所需的颗粒尺寸范围。通常使用颗粒尺寸分析仪，其中蛋白质颗粒分散于有机或油相中。还通常使用显微镜方法来测定颗粒尺寸。球状颗粒是指颗粒其中最长的中心轴(通过颗粒的几何中心的直线)不超过其它中心轴的长度的约两倍的颗粒，其中所述颗粒为字面上地球状的或者具有不规则的形状。棒状颗粒是指其中纵向中心轴超过最短的中心轴的长度的约两倍的颗粒。实施方式包括：制造多个颗粒集合体，其中所述集合体具有不同的体内降解速率，和将所述集合体混合以制造具有所需的降解性能的生物材料。
没有变性地递送水溶性生物试剂
这些过程可使用蛋白质或其它水溶性生物试剂进行。这些包括肽和蛋白质。如本文中使用的术语蛋白质是指至少约5000道尔顿的肽。如本文中使用的术语肽是指任何大小的肽。术语寡肽是指具有最高达约5000道尔顿的质量的肽。肽包括治疗蛋白质和肽、抗体、抗体片段、短链可变区(片段)(scFv)、生长因子、血管生成因子、和胰岛素。其它水溶性生物试剂为碳水化合物、多糖、核酸、反义核酸、RNA、DNA、小干扰RNA(siRNA)和适体。本文中的描述常常是按照蛋白质阐述的，但所述方法普遍可适用于其它水溶性生物试剂。
蛋白质容易地变性。然而，如本文中所描述的，蛋白质可基本上没有变性地递送，包括其中不使用粘结剂、亲脂材料、表面活性剂、或其它预防组分的情况。术语基本上没有变性是这样的蛋白质，其被加工成颗粒而没有所述蛋白质的化学结构的改变(没有化学基团的添加或现存的化学基团的变化)和没有蛋白质的构象即二级和/或三级和/或四级结构的变化。在该环境中，术语基本上意指对于通过对于表位(抗原决定部位)变性的酶联免疫吸附测定(ELISA)和通过对于在等点电(pI)方面超过0.2的位移的等电聚焦(IEF)在常规条件下测试的平均化的测试组未观察到在经加工的蛋白质和对照蛋白质之间的显著差异(p值<0.05)，参见美国序列号13/234,428，将其特此通过参考引入本文中用于测试或蛋白质稳定性和所有目的；万一冲突，本说明书支配。一级蛋白质结构是指氨基酸序列。为了能够执行它们的生物学功能，蛋白质折叠成一种或多种特殊的空间构象，其通过许多非共价相互作用例如氢键键合、离子相互作用、范德华力和疏水堆积(packing)来驱动。术语二级结构是指局部蛋白质结构，例如局部折叠。三级结构是指特定的三维构象，包括折叠。具有二级和/或三级结构的蛋白质因此呈现出局部和总体结构组织。相反，不具有特定构象的线型肽不具有二级和/或三级结构。术语天然意指如在体内天然(实际上，in nature)发现的，使得蛋白质可以天然构象加工成颗粒和释放。
可通过多种技术测试蛋白质的变性，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、等电聚焦(IEF)、尺寸排阻色谱法(SEC)、高压液相色谱法(HPLC)、圆二色性(CD)、和傅里叶变换红外光谱法(FTIR)。这些测试报道例如如下的参数：分子量的变化、端基的变化、键的变化、疏水性或体积排阻的变化、和抗原位点(抗原基)的暴露/隐藏。通常，可设计通过IEF和ELISA的测试，其足以显示加工之后的天然构象，尽管可替代地使用其它测试和测试组合。
实验已显示，可控制对没有变性地加工和递送蛋白质作贡献的许多因素。蛋白质可作为粉末制备，其中根据最终的有机凝胶的尺寸选择粉末颗粒尺寸。对于蛋白质的所有有机溶剂可选择使得蛋白质不被有机溶剂溶剂化，且与蛋白质是相容的。另一因素是氧，且氧的消除在加工中是有用的以避免变性。另一因素是化学反应。这些可通过如下避免：将蛋白质保持在固相且不含溶解蛋白质的溶剂直至植入蛋白质这样的时间。
颗粒制备的一个实施方式涉及接收没有实质(显著)变性的蛋白质，例如从供应者或动物或重组来源。将蛋白质冻干、喷雾干燥或浓缩或如接收到的那样使用。然后通过将蛋白质以固体状态并避免高的温度、水分且任选地在无氧环境中加工而将其制备为细粉末而没有变性。粉末可通过例如磨碎、球磨研磨、或研钵和研杵研磨固体蛋白质而制备。
将蛋白质试剂或其它水溶性生物试剂制造成颗粒可为用于由固相递送所述试剂的有用的第一步骤。然而，其不是用于实现在延长的时间段上从基体的良好控制的释放、或有效的释放的充分步骤。然而，在植入时，当水接触颗粒并使所述试剂溶剂化时，颗粒将趋向于快速地溶解。在水凝胶中的颗粒的情况中，例如，水渗透水凝胶并接触颗粒。然而，出乎意料地，防止水凝胶中的颗粒中的水溶性生物试剂溶解是可能的。用于这样做的一些机制阐述在本文中，但将不用于将本发明限于特定的作用理论。一种机制显然涉及使用防止所述试剂从颗粒移开的基体。而且，即使所述试剂的分子溶解，其也被保持在当地的(局部)位置处且将使当地的位置饱和以防止其它试剂分子的进一步溶剂化。另一机制涉及基体的溶剂化，其与潜在地能溶解的试剂竞争水，其中所述基体具有体积排阻效应以干扰试剂溶剂化。
这些机制涉及在致密的基体的分子链之间实现间隔。有机凝胶基体(和因此的干凝胶及水凝胶基体)的交联密度通过用作交联剂的前体和其它前体的总的分子量以及每前体分子可利用的官能团的数量控制。与在交联(键)之间的较高的分子量例如10,000相比，在交联之间的较低的分子量例如500将提供高得多的交联密度。交联密度还可通过交联剂和官能聚合物溶液的总的固体物百分数控制。又一用于控制交联密度的方法是通过调节亲核官能团对亲电官能团的化学计量。一比一的比例导致最高的交联密度。在可交联位点之间具有较长距离的前体形成通常较软、较复杂和弹性较大的凝胶。因此水溶性链段例如聚乙二醇的增加的长度趋于提升弹性以产生合乎需要的物理性质。因此一些实施方式涉及拥有具有在2,000-100,000范围内的分子量的水溶性链段的前体；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如10,000-35,000。水凝胶的固体物含量可影响其机械性质和生物相容性并反映竞争要求之间的平衡。相对低的固体物含量是有用的，例如，约2.5％-约20％，包括在其之间的所有范围和值，例如，约2.5％-约10％、约5％-约15％、或少于约15％。技术人员将理解，相同的材料可用于制造具有大范围的结构的基体，其将具有非常不同的机械性质和性能，使得特定性质的实现不应仅基于所涉及的前体的大体类型假定。
水溶性生物试剂和其它治疗剂的递送
各种水溶性生物试剂和/或其它治疗剂可用本文中描述的系统递送。含有蛋白质粉末的干凝胶颗粒可用于递送水溶性生物试剂和/或其它治疗剂。所述颗粒可在干凝胶内部施用。干凝胶可为预成型结构，例如具有至少2cm3的体积(技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如约2-约20cm3)，或为颗粒的集合体。或者，干凝胶颗粒可直接、或以药学上可接受的粘结剂或载体施用。其它材料可包括干凝胶颗粒。水溶性试剂为可作为在干凝胶内部的粉末递送的一类试剂。其它药物例如疏水试剂或小分子药物(水溶性的或疏水的)也可混合到干凝胶中、或与干凝胶混合。
蛋白质为一类水溶性试剂。可加工干凝胶颗粒，使得蛋白质没有实质变性地和/或以它们的天然构象引入和释放。一些抗-血管内皮生长因子(抗-VEGF)试剂为治疗剂蛋白质。抗-VEGF治疗在一些癌症的治疗中和在年龄相关性黄斑变性中是重要的。它们可涉及单克隆抗体例如贝代单抗(bevacizumab)(AVASTIN)，抗体衍生物例如兰尼单抗(ranibizumab)(LUCENTIS)，或抑制通过VEGF刺激的(激发的)酪氨酸激酶的小分子：拉帕替尼(TYKERB)、舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR)、阿西替尼(axitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)。(这些治疗的一些靶向与VEGF相对的VEGF受体)。
一些常规的眼药物递送系统以局部(外用)滴眼剂递送药物。例如，在白内障和玻璃体视网膜手术之后，每几小时逐滴施用抗生素若干天。另外，还可需要频繁地提供其它药物例如非甾族抗炎药(NSAIDS)。这些滴眼剂的一些例如RESTASIS(Allergan)也具有与它们的施用有关的刺痛和灼烧感觉。RESTASIS被指示用于干眼且必须被患者一天使用若干次。类似地，对于其它眼病例如囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病变的治疗也需要施用甾族或NSAID药物。若干血管增生性疾病例如黄斑变性使用VEGF抑制剂的玻璃体内注射治疗。这些包括例如LUCENTIS和AVASTIN(Genentech)和MACUGEN(OSI)的药物。这样的药物可使用本文中描述的水凝胶-和-颗粒系统递送，其中避免重复的剂量给药的步骤；例如，不每天、每周或每月进行新的药物施加，或者不使用局部滴眼剂以施用药物。
多种药物递送系统是已知的。这些多种其它系统通常包括玻璃体内植入储库(reservoir)型系统、能生物降解的库(depot)系统、或需要移除的(不可侵蚀的)植入物。在这点上的技术水平已被描述于教科书例如“Intraocular DrugDelivery”(Jaffe等，Taylor&Francis出版，2006)中。然而，这些植入物的大部分需要到期移除，可从它们的靶位分离，可在眼睛的后部导致视觉障碍，或者由于显著量的酸性降解产物的释放，它们自身可为炎性的。这些植入物因此制造成非常小的，具有非常高的药物浓度。即使它们是小的，它们仍然需要用尺寸超过25G(25号(gauge))的针展开(运用，deploy)、或者需要手术途径递送系统以在需要时植入或移除。通常，这些为向玻璃体或玻璃体内植入物中的药物溶液的局部性注射剂，其使用能生物降解的途径或能移除的储库途径。例如，递送到玻璃体中的局部性注射剂包括抗-VEGF试剂LUCENTIS或AVASTIN。POSURDEX(Allergan)是能生物降解的植入物，其中使用的适应症(indication)为糖尿病性黄斑水肿(DME)或视网膜静脉阻塞，其中使用22号注射器递送系统以递送到玻璃体腔中；这些是在短的药物递送持续时间设定中强力的药物。治疗剂为具有聚乳酸(polylactic)/聚乙醇酸(polyglycolic)聚合物基体的地塞米松(dexamethasone)。对于糖尿病性视网膜病使用POSURDEX的试验在进行中。而且例如，MEDIDURE植入物(PSIVIDA)被用于DME适应症。该植入物的治疗剂为氟轻松(fluocinoloneacetonide)，且具有18个月或36个月(两种形式的)的标称递送寿命。含有曲安奈德(triamcinolone acetonide)的玻璃体内可移除的植入物正在被测试。其标称递送寿命为约两年且需要外科植入。其适应症是对于DME。
与这些常规的系统相反，这些或其它治疗剂可使用干凝胶颗粒的集合体或包括所述颗粒的系统递送。干凝胶颗粒包括所述剂。干凝胶在暴露于生理流体时吸收所述流体以形成对于眼睛是生物相容的水凝胶，眼睛是显然不同于其它环境的环境。最低程度地炎性的材料使用避免血管生成，血管生成在眼睛中在许多情形中是有害的。生物相容的眼材料因此避免非故意的血管生成；在一些方面中，避免酸性降解产物实现该目标。此外，通过使用水凝胶和亲水材料(具有至少一克/升地在水中的溶解度的组分，例如，聚乙二醇/氧化物)，还使炎性细胞的流入最小化；该过程与非水凝胶或刚性的基于储库的眼植入物的常规使用是相反的。而且，可避免一些蛋白质以提升生物相容性；胶原或纤维蛋白胶例如趋于促进炎症或不想要的细胞反应，因为这些在它们降解时释放促进生物活性的信号。代替地，使用合成材料或在自然界中通常未发现的肽序列。另外，可使用能生物降解的材料以避免慢性异物反应，例如，如同不降解的热形成的凝胶一样。此外，软的材料或原位制造以符合周围组织的形状的材料可使眼变形最小化，和低溶胀材料可用于消除由溶胀导致的视觉变形。在形成、引入或降解阶段都可避免高或低pH材料。
干凝胶可用多类药物(以及用于局部以及系统递送的到身体的其它部分的药物)制备且用于递送它们，其包括甾族化合物、非甾族抗炎药(NSAIDS)、抗癌药物、抗生素等。干凝胶可用于递送药物和治疗剂，例如抗炎药(例如Diclofenac)、止疼药(例如Bupivacaine)、钙通道阻滞药(例如Nifedipine)、抗生素(例如Ciprofloxacin)、细胞循环抑制剂(例如Simvastatin)、蛋白质(例如胰岛素)。所述颗粒可用于递送多类药物，包括例如甾族化合物、NSAIDS、抗生素、止疼药、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、化学治疗、抗病毒药物。NSAIDS的实例为布洛芬(Ibuprofen)、甲氯灭酸钠、甲灭酸(mefanamic acid)、双水杨酯、舒林酸(sulindac)、托美丁钠(tolmetin sodium)、酮基布洛芬(ketoprofen)、双氟尼酸(diflunisal)、吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、吲哚美辛(Indomethacin)、celoxib、酮咯酸(ketrolac)和奈帕芬胺(nepafenac)。所述药物自身可为小分子、蛋白质、RNA片段、蛋白质、糖胺聚糖(葡萄糖胺聚糖)、碳水化合物、核酸、无机和有机生物活性化合物，其中特异性生物活性试剂包括但不限于：酶、抗生素、抗肿瘤剂、局部麻醉剂、激素、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经传递素、精神药物、抗癌药物、化学治疗药物、影响生殖器的药物、基因、和寡核苷酸、或其它构型。
可使用这些干凝胶颗粒或其它干凝胶结构递送多种药物或其它治疗剂。提供试剂或系列药物以及所述试剂的适应症的实例的列表。所述试剂还可用作治疗所指示的病症或制造用于治疗所指示的病状的方法的部分。例如，AZOPT(布林佐胺(brinzolamide)眼用悬浮液)可用于具有眼高压或开角型青光眼的患者的升高的眼内压的治疗。在聚维酮碘眼用溶液中的BETADINE可用于眼周区域的预备和眼表面的冲洗。BETOPTIC(盐酸倍他洛尔(betaxololHCl))可用于降低眼内压、或用于慢性开角型青光眼和/或眼高压。CILOXAN(盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin HCl)眼用溶液)可用于治疗由微生物的感性品系(susceptible strains)导致的感染。NATACYN(纳他霉素(Natamycin)眼用悬浮液)可用于真菌睑炎、结膜炎和角膜炎的治疗。NEVANAC(奈帕芬胺(Nepanfenac)眼用悬浮液)可用于与白内障手术有关的炎症和疼痛的治疗。TRAVATAN(曲伏前列素(Travoprost)眼用溶液)可用于降低升高的眼内压-开角型青光眼或眼高压。FML FORTE(氟米龙(Fluorometholone)眼用悬浮液)可用于眼球的睑结膜和球结膜、角膜和前段的皮质类固醇-反应性炎症的治疗。LUMIGAN(比马前列素(Bimatoprost)眼用溶液)可用于降低升高的眼内压-开角型青光眼或眼高压。PRED FORTE(醋酸泼尼松龙(Prednisolone acetate))可用于眼球的睑结膜和球结膜、角膜和前段的甾族化合物-反应性炎症的治疗。PROPINE(盐酸地匹福林(Dipivefrin hydrochloride))可用于慢性开角型青光眼中的眼内压的控制。RESTASIS(环孢霉素(Cyclosporine)眼用乳液)可用于增加患者例如具有与干燥性角膜结膜炎有关的眼炎症的那些的眼泪产生。ALREX(依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)眼用悬浮液)可用于季节性变应性结膜炎的暂时缓解。LOTEMAX(依碳酸氯替泼诺眼用悬浮液)可用于眼球的睑结膜和球结膜、角膜和前段的甾族化合物-反应性炎症的治疗。MACUGEN(哌加他尼钠(Pegaptanib sodium)注射剂)可用于新生血管(湿的)年龄相关性黄斑变性的治疗。OPTIVAR(盐酸氮卓斯丁(Azelastine hydrochloride))可用于与变应性结膜炎有关的眼痒的治疗。XALATAN(拉坦前列素(Latanoprost)眼用溶液)可用于降低患者(例如，具有开角型青光眼或眼高压)的升高的眼内压。BETIMOL(噻吗洛尔(Timolol)眼用溶液)可用于具有眼高压或开角型青光眼的患者的升高的眼内压的治疗。拉坦前列素是游离酸形式的前药，其为类前列腺素选择性FP受体激动剂。拉坦前列素以很少的副作用降低青光眼患者的眼内压。拉坦前列素在水溶液中具有相对低的溶解度，但在对于使用溶剂蒸发的微球制造典型地使用的有机溶剂中是能容易地溶解的。
用于递送的试剂的进一步实施方式包括在体内特异性地结合靶肽以防止靶肽与其天然受体或其它配体的相互作用的那些。AVASTIN例如为结合VEGF的抗体。而且AFLIBERCEPT为包括用于捕获VEGF的VEGF受体的部分的融合蛋白。利用IL-1受体的细胞外域的IL-1捕获剂(IL-1trap)也是已知的；所述捕获剂阻断IL-1结合和激活在细胞表面上的受体。用于递送的试剂的实施方式包括核酸，例如适体。哌加他尼(MACUGEN)例如为聚乙二醇化的(pegylated)抗VEGF适体。颗粒-和-水凝胶递送方法的优点是适体被保护免遭体内环境影响直至它们被释放。用于递送的试剂的进一步实施方式包括大分子药物，其为指显著大于经典的小分子药物的药物(即，例如寡核苷酸(适体，反义，RNAi)、核酶、基因治疗核酸、重组肽和抗体的药物)的术语。
一个实施方式包括用于变应性结膜炎的药物的延长释放。例如，可将酮替芬(ketotifen)(一种抗组胺和肥大细胞稳定剂)如本文中所描述的那样以对于治疗变应性结膜炎的有效量提供在颗粒中并释放到眼睛。季节性变应性结膜炎(SAC)和常年性变应性结膜炎(PAC)为变应性结膜障碍(病症)。症状包括痒和粉红到微红的眼睛。这两种眼睛状况通过肥大细胞介导。改善症状的非特异性措施常规地包括：冷敷、具有眼泪替代物的洗眼水和避免变应原。治疗常规地由抗组胺肥大细胞稳定剂、双重机制(dual mechanism)抗变应原剂、或局部抗组胺组成。皮质类固醇可为有效的，但是由于副作用，其被保留用于变应性结膜炎的更严重的形式例如春季角膜结膜炎(VKC)和特应性角膜结膜炎(AKC)。
莫西沙星(moxifloxacin)是VIGAMOX中的有效成分，其为被批准用于治疗或预防眼细菌感染的氟喹诺酮。剂量典型地为一滴0.5％溶液，其每天施用3次达一周或更长的时间。
VKC和AKC为其中嗜酸性细胞(eosinophil)、结膜成纤维细胞、上皮细胞、肥大细胞、和/或TH2淋巴细胞使结膜的生物化学和组织学恶化的慢性变应性疾病。VKC和AKC可通过用于抗击变应性结膜炎的药物治疗。
渗透剂为试剂且也可包括在如本文中所描述的凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶、和生物材料中。这些为帮助药物渗透到预期的组织中的试剂。渗透剂可如组织所需要地选择，例如用于皮肤的渗透剂、用于鼓膜的渗透剂、用于眼睛的渗透剂。
干凝胶颗粒共混和集合体
颗粒(试剂的粉末颗粒和/或干凝胶/水凝胶颗粒)的集合体可包括颗粒的群(set)。术语干凝胶/水凝胶是指干凝胶和/或水合为水凝胶的干凝胶。例如，集合体可包括一些含有不透射线剂的干凝胶颗粒，其中那些颗粒在所述集合体中形成群。其它群涉及颗粒尺寸，其中所述群具有不同的形状或尺寸分布。如所讨论的，颗粒可以良好控制的尺寸制造且可因此被制造和分成多个群以组合到集合体中。
一些群由具有特定降解性的颗粒(干凝胶/水凝胶)制成。一个实施方式涉及多个各自具有不同的降解性曲线的群。不同的降解速率提供不同的释放曲线。可制造不同的颗粒群的组合以实现所需的曲线，如在图6和7中所证明的，参考实施例2。降解时间包括3-1000天；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。例如，第一群可具有约5-约8天的中值降解时间，第二群可具有约30-约90天的中值时间，和第三群可具有约180-约360天的中值时间。
可将干凝胶/水凝胶颗粒共混以实现所需的蛋白质释放曲线。可将具有不同的降解速率的凝胶(如水凝胶)组合以提供恒定的或几乎恒定的释放，其抵偿单一凝胶的内在非线性的释放曲线。
干凝胶/水凝胶颗粒的集合体可包括试剂的群。例如，一些颗粒可被制成含有第一治疗剂，其中那些颗粒在集合体中形成群。和其它群可具有另一试剂。试剂的实例为水溶性生物试剂、蛋白质、肽、核酸、小分子药物和疏水剂。其它群可涉及颗粒尺寸，其中所述群具有不同的形状或尺寸分布。如所讨论的，颗粒可以良好控制的尺寸制造且分成多个群以组合到集合体中。这些多个群可以例如如下的组合和子组合自由地混合和匹配：尺寸、降解性、治疗剂和可视化试剂。
干凝胶/水凝胶可进一步包括不是粉末形式的试剂。所述试剂可以干凝胶/水凝胶布置或者与同干凝胶/水凝胶一起使用的其它赋形剂的溶液混合。例如，干凝胶颗粒的集合体可通过添加进一步包括药物溶液的盐水或水在就要使用的时候水合以形成水凝胶。这样的药物或试剂可与干凝胶/水凝胶中的粉末形式的试剂相同以提供初始的突发释放，或者可用于第二治疗(secondarytherapy)或可视化。
润滑性
集合体可以用于手工注射通过小号针的尺寸和润滑性制造。粉碎成约40-约100微米直径的球状颗粒的亲水水凝胶小到足以手工注射通过30号针。观察到亲水水凝胶颗粒困难地通过小号针/导管，如美国公布No.2011/0142936中所报道的，将其特此引入本文中用于所有目的；万一冲突，本说明书支配。颗粒尺寸对阻力以及溶液的粘度作贡献。颗粒趋于堵塞针。阻力是与流体的粘度成比例的，其中较粘的流体需要较多的力以推动通过小的开口。
如美国公布No.2011/0142936中报道的，出乎意料地发现增加用于颗粒的溶剂的粘度可降低通过导管和/或针的阻力。该降低可归因于使用具有高的渗量(摩尔渗透压浓度)的溶剂。不受特定理论的束缚，添加这些试剂以改善注射能力是由如下导致的：颗粒收缩、降低颗粒到颗粒对粘度的贡献的在颗粒之间的增加的自由水、和自由水的增加的粘度，这帮助将颗粒拉入和拉出注射器，防止应变(straining)和堵塞。线型聚合物的使用可进一步有助于触变性质，其对于防止颗粒的沉降和促进颗粒与溶剂一起的移动是有用的，但当被迫使从小的开口出来时呈现出剪切变稀。还观察到该途径解决另一问题，即在使颗粒从溶液移动通过针/导管方面的困难，因为颗粒趋于沉降和以其它方式逃避拾取(pick-up)。观察到在含水(水性)溶剂中的颗粒的溶液通过小的孔开口的逐出；溶剂趋于优先从施加器(涂药器，applicator)移出，留下不能从施加器清除、或者堵塞施加器、或者在一些情况下可清除(但仅通过使用不适合于操作手持注射器的一般使用者的不合适地大的力)的过量的颗粒。然而，渗透剂的添加有助于粘度和/或触变行为，其帮助从施加器排空颗粒。
本发明的实施方式包括向多个干凝胶/水凝胶颗粒添加渗透剂。这样的剂的实例包括盐和聚合物。实施方式包括聚合物，线型聚合物和亲水聚合物、或其组合。实施方式包括约500-约100,000分子量的聚合物；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如约5000-约50,000分子量。实施方式包括例如约1％-约50％重量/重量的渗透剂浓度；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如10％-30％。所述剂和水凝胶可引入患者中并且可为用于其的试剂盒的部分。
前体
基体可被制备且用于包含水溶性生物试剂的颗粒。因此，本文中提供实施方式用于制造可植入的基体。这样的基体包括具有大于约20％体积/体积的孔隙率的基体；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。可将前体溶解于有机溶剂中以制造有机凝胶。有机凝胶是由俘获在三维交联网络中的液体有机相构成的非结晶的、非玻璃状的固体材料。所述液体可为例如有机溶剂、矿物油、或植物油。溶剂的溶解性和尺寸(dimension)对于有机凝胶的弹性性质和稳固性是重要特性。或者，前体分子自身可能够形成它们自己的有机基体，消除对于第三有机溶剂的需要。术语前体是指变成交联的基体的部分的组分。变成交联到基体中的聚合物为前体，而仅存在于基体中的盐或蛋白质不是前体。
从有机凝胶除去溶剂(如果使用的话)提供干凝胶，即干燥的凝胶。通过例如冷冻干燥形成的干凝胶可具有高的孔隙率(至少约20％)、大的表面积和小的孔尺寸。用亲水材料制造的干凝胶当暴露于水溶液时形成水凝胶。高的孔隙率的干凝胶比更致密的干凝胶水合得快。水凝胶为在水中不溶解且在它们的结构内保持相当大分数(超过20％)的水的材料。实际上，超过90％的水含量经常是已知的。水凝胶可通过使水溶性分子交联以形成基本上无限分子量的网络而形成。具有高的水含量的水凝胶典型地是软的、易弯的材料。如美国公布No.2009/0017097、2011/0142936和2012/0071865中描述的水凝胶和药物递送系统可适合于与本文中的材料和方法一起通过按照本文中提供的指导使用；这些参考文献特此通过参考引入本文中用于所有目的，且万一冲突，本说明书支配。
有机凝胶和水凝胶可由天然的、合成的、或生物合成的聚合物形成。天然聚合物可包括糖胺聚糖、多糖和蛋白质。糖胺聚糖的一些实例包括硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸软骨素、壳多糖、肝素、硫酸角质素、硫酸角质、和其衍生物。通常，糖胺聚糖从天然来源提取且纯化和衍生。然而，它们还可通过修饰微生物例如细菌合成地制造或合成。这些材料可由天然地能溶解的状态合成地改变成部分能溶解的或水能溶胀的或水凝胶状态。该改变可通过多种公知的技术实现，例如通过可离子化的或可氢键合的官能团例如羧基和/或羟基或胺基与其它更疏水的基团的接合(conjugation)或替换实现。
例如，透明质酸上的羧基可通过醇酯化以降低透明质酸的溶解度。这样的方法被透明质酸产品的多个制造商(例如Genzyme Corp.，Cambridge，MA)使用以产生基于透明质酸的片(sheet)、纤维和织物，其形成水凝胶。其它天然多糖例如羧甲基纤维素或氧化的再生纤维素、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻胶(furcellaran)、海带多糖、沙菜(hypnea)、麒麟菜(eucheuma)、阿拉伯胶、印度胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖(arbinoglactan)、果胶、支链淀粉、明胶、亲水胶体例如用多元醇例如丙二醇等交联的羧甲基纤维素胶或藻酸盐胶，也在与含水环境接触时形成水凝胶。
合成有机凝胶或水凝胶可为生物稳定的或能生物降解的。生物稳定的亲水聚合物材料的实例为聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(电解质络合物)、与能水解的或以其它方式能降解的键交联的聚(乙酸乙烯酯)、和水能溶胀的N-乙烯基内酰胺。其它水凝胶包括称作的亲水水凝胶、酸性羧基聚合物(Carbomer树脂是用丙烯酸C10-C30烷基酯改性的高分子量的、烯丙基季戊四醇交联的、基于丙烯酸的聚合物)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、淀粉接枝共聚物、丙烯酸酯聚合物、酯交联的聚葡萄糖(polyglucan)。这样的水凝胶描述于例如Etes的美国专利No.3,640,741、Hartop的美国专利No.3,865,108、Denzinger等的美国专利No.3,992,562、Manning等的美国专利No.4,002,173、Arnold的美国专利No.4,014,335和Michaels的美国专利No.4,207,893中，将其全部通过参考引入本文中，其中万一冲突，本说明书支配。
水凝胶和有机凝胶可由前体制造。前体不是水凝胶/有机凝胶，而是彼此交联以形成水凝胶/有机凝胶。交联可通过共价键或物理键形成。物理键的实例为离子键、前体分子链段的疏水缔合、和前体分子链段的结晶化。前体可被触发反应以形成交联的水凝胶。前体可为可聚合的且包括交联剂，交联剂经常是、但不总是可聚合的前体。可聚合的前体因此是具有彼此反应以形成由重复单元制成的聚合物和/或基体的官能团的前体。前体可为聚合物。
一些前体因此通过链增长聚合(也称作加成聚合)反应，且涉及引入双或三化学键的单体的一起交联。这些不饱和单体具有能够断裂和与其它单体连接以形成重复链的额外的内部键。单体为具有至少一个与其它基团反应以形成聚合物的基团的可聚合的分子。大单体(或大分子单体)为这样的聚合物或低聚物，其具有至少一个反应性基团，所述反应性基团经常在端部，所述反应性基团使得其能够充当单体；各大单体分子通过反应性基团的反应连接到聚合物。因此，具有两个或更多个单体或其它官能团的大单体趋于形成共价交联。在例如聚丙烯或聚氯乙烯的制造中涉及加成聚合。加成聚合的一种类型为活性聚合。
一些前体因此通过当单体通过缩合反应键合在一起时发生的缩合聚合反应。典型地，这些反应可通过使引入醇、胺或羧基酸(或其它羧基衍生物)官能团的分子反应实现。当胺与羧酸反应时，形成酰胺或肽键，并且释放水。一些缩合反应按照亲核酰基取代，例如，如美国专利No.6,958,212中的，其特此通过参考全部引入本文中至其不与本文中明确公开的内容抵触的程度。
一些前体通过链增长机理反应。链增长聚合物定义为通过单体或大单体与反应性中心的反应形成的聚合物。反应性中心为这样的化合物内的特定位置，所述化合物为化学涉及其中的反应的引发剂。在链增长聚合物化学中，这也是用于生长链的增长(propagation)的点。反应性中心通常在本质上是自由基的、阴离子的或阳离子的，但也可采取其它形式。链增长体系包括自由基聚合，其涉及引发、增长和终止的过程。引发是产生对于增长所必需的自由基，如由自由基引发剂例如有机过氧化物分子产生的。当自由基以防止进一步增长的方式反应时，终止发生。最通常的终止方法是通过偶联(coupling)，其中两个自由基物质彼此反应形成单个分子。
一些前体通过逐步增长机理反应，且为通过单体的官能团之间的逐步反应形成的聚合物。大部分逐步增长聚合物也被分类为缩合聚合物，但是并非所有的逐步增长聚合物释放出缩合物。
单体可为聚合物或小分子。聚合物为通过将许多小分子(单体)以规则的模式组合而形成的高分子量分子。低聚物为具有少于约20个单体重复单元的聚合物。小分子通常是指小于约2000道尔顿的分子。
前体可因此为小分子例如丙烯酸或乙烯基己内酰胺，含有可聚合基团的较大分子例如丙烯酸酯封端的聚乙二醇(PEG-二丙烯酸酯)，或含有烯属不饱和基团的其它聚合物例如如下的那些：Dunn等的美国专利No.4,938,763、Cohn等的美国专利No.5,100,992和4,826,945、或DeLuca等的美国专利No.4,741,872和5,160,745，将其各自特此通过参考全部引入本文中至其不与本文中明确公开的内容抵触的程度。
为了形成共价交联的水凝胶，前体必须共价交联在一起。通常，聚合物型前体为将在两个或更多个点处结合到其它聚合物型前体的聚合物，其中各个点为到相同或不同的聚合物的连接(linkage)。具有至少两个反应性中心(例如，在自由基聚合中)的前体可用作交联剂，因为各反应性基团可参与不同的生长聚合物链的形成。在不具有反应性中心的官能团的情况中，其中，交联需要在前体类型的至少一种上的三个或更多个这样的官能团。例如，许多亲电-亲核反应消耗亲电和亲核官能团，使得对于前体需要第三官能团以形成交联。这样的前体因此可具有三个或更多个官能团且可通过具有两个或更多个官能团的前体交联。交联的分子可经由离子或共价键、物理力、或其它吸引力交联。然而，共价交联将典型地提供反应产物结构中的稳定性和可预测性。
在一些实施方式中，各前体是多官能的，意味着其包括两个或更多个亲电或亲核官能团，使得一个前体上的亲核官能团可与另一前体上的亲电官能团反应以形成共价键。前体的至少一种包括超过两个官能团，使得作为亲电-亲核反应的结果，前体结合以形成交联的聚合物型产物。
前体可具有生物学惰性的且亲水的部分，例如，核。在支化聚合物的情况中，核是指结合到从核延伸的臂的分子的邻近部分，其中臂具有官能团，其经常处于分支的末端。亲水的前体或前体部分在水溶液中具有至少1g/100mL的溶解度。亲水部分可为例如聚醚，例如聚氧化烯例如聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷(PPO)、共聚环氧乙烷嵌段或无规共聚物，和聚乙烯醇(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，聚氨基酸，葡聚糖，或蛋白质。所述前体可具有聚亚烷基二醇部分且可为基于聚乙二醇的，其中所述聚合物的至少约80重量％或90重量％包括聚环氧乙烷重复物。所述聚醚且更特别地聚(氧化烯)或聚(乙二醇)或聚乙二醇通常是亲水的。如在这些领域中习惯的，术语PEG用于指具有或不具有羟基端基的PEO。
前体也可为大分子(或大分子单体)，其为具有在一千至许多百万范围内的分子量的分子。然而，在一些实施方式中，前体的至少一种为约1000Da或更小的小分子。大分子，当与约1000Da或更小的小分子组合反应时，优选在分子量方面为所述小分子的至少五至五十倍大且优选小于约60,000Da；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。更优选的范围是分子量为交联剂的约七至约三十倍大的大分子，且最优选的范围为分子量的约十至二十倍的差异。此外，5,000-50,000的大分子分子量是有用的，如7,000-40,000的分子量或10,000-20,000的分子量。
一些大分子单体前体是Hubbell等的美国专利No.5,410,016中描述的可交联的、能生物降解的、水溶性的大分子单体，将该专利特此通过参考全部引入本文中至其不与明确公开的内容抵触的程度。这些大分子单体以具有至少两个被至少一个能降解的区域分隔的可聚合基团为特征。
可使用合成前体。合成是指在自然界中未发现或者在人中通常未发现的分子。一些合成前体不含在自然界中存在的氨基酸或不含在自然界中存在的氨基酸序列。一些合成前体为在自然界中未发现或者在人体中通常未发现的多肽，例如，二聚-、三聚-或四聚-赖氨酸。一些合成分子具有氨基酸残基，但仅具有邻近的一个、两个或三个，其中氨基酸或其簇被非天然的聚合物或基团分隔。多糖或它们的衍生物因此不是合成的。
或者，天然蛋白质或多糖可适合于以这些方法使用，例如胶原、纤维蛋白(原)、白蛋白、藻酸盐、透明质酸和肝素。这些天然分子可进一步包括化学衍生化，例如，合成聚合物装饰(decoration)。所述天然分子可经由其天然亲核体或者在其用官能团衍生之后交联，例如，如在美国专利No.5,304,595、5,324,775、6,371,975和7,129,210中的，将其各自特此通过参考引入至其不与本文中明确公开的内容抵触的程度。天然是指在自然界中发现的分子。天然聚合物，例如蛋白质或糖胺聚糖例如胶原、纤维蛋白原、白蛋白和纤维蛋白，可使用具有亲电官能团的反应性前体物质交联。通常在身体中发现的天然聚合物通过存在于身体中的蛋白酶蛋白水解地降解。这样的聚合物可经由在它们的氨基酸上的官能团例如胺、硫醇、或羧基反应或衍生以具有可活化的官能团。尽管在水凝胶中可使用天然聚合物，但是必须通过适当地引入额外的官能团和选择合适的反应条件例如pH来控制它们的凝胶化时间和最终的机械性质。
前体可制造成具有亲水部分，条件是所得水凝胶保持需要量的水，例如至少约20％。在一些情况中，前体仍然是在水中能溶解的，因为其还具有亲水部分。在其它情况中，前体在水中进行分散(悬浮液)，但仍然是可反应的以形成交联的材料。一些疏水部分可包括多个烷基、聚丙烯、烷基链、或其它基团。一些具有疏水部分的前体以商品名PLURONIC F68、JEFFAMINE或TECTRONIC出售。疏水分子或共聚物的疏水部分等为这样的疏水分子或疏水部分：其是充分地疏水的以导致分子(例如聚合物或共聚物)聚集以在含水的连续相中形成包括疏水域的胶束或微相；或者其当单独测试时是充分地疏水的以从处于约30-约50摄氏度的温度的在约7-约7.5的pH的水的水溶液沉淀、或者以其它方式改变相，同时在所述水溶液内。
前体可具有例如2-100个臂，其中各个臂具有末端，记住一些前体可为枝状大分子或其它高度支化的材料。水凝胶前体上的臂是指将可交联官能团连接到聚合物核的化学基团的直链。一些实施方式为具有3-300个臂的前体；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如4-16个、8-100个、或至少6个臂。
因此水凝胶可例如由具有第一组官能团的多臂前体和具有第二组官能团的低分子量前体制造。例如，六臂或八臂前体可具有亲水臂，例如，以伯胺封端的聚乙二醇，其中臂的分子量为约1,000-约40,000；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。这样的前体可与相对较小的前体，例如具有至少约三个官能团、或约3-约16个官能团的具有约100-约5000、或不超过约800、1000、2000、或5000的分子量的分子混合；普通技术人员将理解，在这些明确说明的值之间的所有范围和值被设计。这样的小分子可为聚合物或非聚合物且可为天然的或合成的。
可使用不是枝状大分子的前体。枝状分子是高度支化的辐射对称的聚合物，其中原子布置在从中心核向外辐射的许多臂和子臂中。枝状大分子以它们的结构完美性为特征(如基于对称性和多分散性两者的评价)且需要特定的化学方法来合成。因此，技术人员可容易地区分枝状大分子前体与非枝状大分子前体。枝状大分子具有形状，所述形状典型地依赖于其组分聚合物在给定的环境中的溶解度的形状，且可根据在其周围溶剂和溶质，例如温度、pH或离子含量的变化而显著改变。
前体可为枝状大分子，例如，如在美国公布No.2004/0086479和2004/0131582以及PCT公布No.WO07005249、WO07001926和WO06031358、或其美国同族中的；枝状大分子作为多官能前体也可为有用的，例如，如在美国公布No.2004/0131582和2004/0086479以及PCT公布No.WO06031388和WO06031388中的；将所述美国和PCT申请各自特此通过参考全部引入本文中至它们不与本文中明确公开的内容抵触的程度。枝状大分子是高度有序的，具有高的表面积对体积比，且展示出许多用于潜在的官能化的端基。实施方式包括不是枝状大分子的多官能前体。
一些实施方式包括基本上由不超过五个残基的寡肽序列，例如包括至少一个胺、硫醇、羧基或羟基侧链的氨基酸组成的前体。残基为氨基酸，如在自然界中存在的或其衍生的。这样的寡肽的骨架可为天然的或合成的。在一些实施方式中，将两个或更多个氨基酸的肽与合成的骨架组合以制造前体；这样的前体的一些实施方式具有在约100-约10,000或约300-约500范围内的分子量。技术人员将立即理解，在这些明确说明的范围之间的所有范围和值被设计。
前体可制备成不含通过在引入位点处存在的酶可裂解的氨基酸序列，包括不含易被金属蛋白酶和/或胶原酶附着的序列。此外，前体可制造成不含所有的氨基酸，或不含超过约50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。前体可为非蛋白质，意味着它们不是天然存在的蛋白质并且不能通过使天然存在的蛋白质裂解而制造且不能通过向蛋白质添加合成材料而制造。前体可为非胶原、非纤维蛋白、非纤维蛋白原和非白蛋白，意味着它们不是这些蛋白质之一且不是这些蛋白质之一的化学衍生物。非蛋白质前体的使用和氨基酸序列的有限使用对于避免免疫反应、避免不想要的细胞识别、和避免与使用源自天然来源的蛋白质有关的危险可为有用的。前体还可为非糖的(不含糖)或基本上非糖的(不含超过前体分子量的约5％重量/重量的糖。因此前体可例如排除透明质酸、肝素、或胶凝糖(结冷胶，gellan)。前体还可为非蛋白质的和非糖的两者。
肽可用作前体。通常，具有少于约10个残基的肽是优选的，尽管可使用更大的序列(例如蛋白质)。技术人员将立即理解，包括在这些明确的范围内的每一个范围和值，例如1-10、2-9、3-10、1、2、3、4、5、6或7。一些氨基酸具有亲核基团(例如伯胺或硫醇)或在需要时可衍生以引入亲核基团或亲电基团(例如羧基或羟基)的基团。如果合成产生的聚氨基酸聚合物在自然界中未被发现且被工程化为与天然存在的生物分子不相同，则它们通常被认为是合成的。
一些有机凝胶和水凝胶以含有聚乙二醇的前体制造。聚乙二醇(PEG，当以高的分子量存在时也称作聚环氧乙烷)是指具有其中n为至少3的重复基团(CH2CH2O)n的聚合物。具有聚乙二醇的聚合物型前体因此具有以直线系列彼此连接的至少三个这些重复基团。聚合物或臂的聚乙二醇含量通过将所述聚合物或臂上的所有聚乙二醇基团合计起来计算，即使它们被其它基团中断。因此，具有至少1000MW聚乙二醇的臂具有足够的CH2CH2O基团到总计至少1000MW。如这些领域中的惯用术语，聚乙二醇聚合物不一定是指在羟基中封端的分子。使用符号k将分子量以千缩写，例如15K意味着15,000分子量，即15,000道尔顿。SG是指琥珀酰亚胺基戊二酸酯。SS是指琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。SAP是指琥珀酰亚胺基己二酸酯。SAZ是指琥珀酰亚胺基壬二酸酯。SS、SG、SAP和SAZ为琥珀酰亚胺基酯，其具有通过在水中的水解而降解的酯基团。可水解降解的因此是指在没有任何酶或细胞存在以介导降解的情况下在体外在过量的水中自发地降解的材料。降解时间是指如通过肉眼判断的所述材料的有效消失。三聚赖氨酸(也缩写为LLL)为合成的三肽。PEG和/或水凝胶、以及包括其的组合物可以药学上可接受的形式提供，意味着其是高度纯化的且不含污染物例如热原。
官能团
用于共价交联的前体具有在患者外部、或原位彼此反应以形成材料的官能团。所述官能团通常具有用于聚合的可聚合基团或以亲电体-亲核体反应彼此反应或配置成参与其它聚合反应。聚合反应的多个方面在本文中的前体部分中讨论。
因此在一些实施方式中，前体具有可聚合基团，其通过例如如聚合领域中使用的光引发或氧化还原体系活化，或亲电官能团，其为碳化二咪唑(carbodiimidazole)、磺酰氯、氯代碳酸酯、n-羟基琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基酯或磺胺琥珀酰亚胺基(sulfasuccinimidyl)酯，或如美国专利No.5,410,016或6,149,931中的，将其各自特此通过参考全部引入本文中至它们不与本文中明确公开的内容抵触的程度。亲核官能团可为例如胺、羟基、羧基和硫醇。另一类亲电体为酰基，例如，如美国专利No.6,958,212中的，其尤其描述了用于使聚合物反应的迈克尔(Michael)加成方案。
一些官能团例如醇或羧酸在生理条件(例如pH 7.2-11.0，37℃)下通常不与其它官能团例如胺反应。然而，通过使用活化基团例如N-羟基琥珀酰亚胺可使这样的官能团更具反应性。一些活化基团包括羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤化物、磺基琥珀酰亚胺基酯、N-羟基琥珀酰亚胺基酯、琥珀酰亚胺基酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯等。N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)基团对于蛋白质或含胺聚合物例如氨基封端的聚乙二醇的交联是有用的基团。NHS-胺反应的优点是反应动力学是有利的，但凝胶化速率可通过pH或浓度进行调节。NHS-胺交联反应导致作为副产物的N-羟基琥珀酰亚胺的形成。N-羟基琥珀酰亚胺的磺化或乙氧基化形式具有在水中的相对增加的溶解度和因此的它们从身体的迅速清除。NHS-胺交联反应可在水溶液中且在缓冲液例如磷酸盐缓冲液(pH 5.0-7.5)、三乙醇胺缓冲液(pH 7.5-9.0)、或硼酸盐缓冲液(pH 9.0-12)、或碳酸氢钠缓冲液(pH9.0-10.0)的存在下进行。由于NHS基团与水的反应，优选刚好在交联反应之前制造基于NHS的交联剂和官能聚合物的水溶液。这些基团的反应速率可通过将这些溶液保持在较低的pH(pH 4-7)下而延缓。在引入身体中的水凝胶中也可包括缓冲液。
在一些实施方式中，各前体包括仅亲核官能团或仅亲电官能团，只要亲核和亲电前体两者都用于交联反应中。因此，例如，如果交联剂具有亲核官能团例如胺，则官能聚合物可具有亲电官能团例如N-羟基琥珀酰亚胺。另一方面，如果交联剂具有亲电官能团例如磺基琥珀酰亚胺，则官能聚合物可具有亲核官能团例如胺或硫醇。因此，可使用官能聚合物例如蛋白质、聚(烯丙基胺)、或胺封端的二或多官能聚(乙二醇)。
一个实施方式具有各自拥有3-16个亲核官能团的反应性前体物质和各自拥有2-12个亲电官能团的反应性前体物质；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。
官能团可为，例如，可与亲核体反应的亲电体、可与特定亲核体例如伯胺反应的基团、与生物学流体中的材料形成酰胺键的基团、与羧基形成酰胺键的基团、经活化的酸官能团、或其组合。官能团可为例如强的亲电官能团，意味着在室温和压力下在pH 9.0的水溶液中与伯胺有效地形成共价键的亲电官能团和/或通过迈克尔型反应进行反应的亲电基团。强的亲电体可为不参与迈克尔型反应的类型或参与迈克尔型反应的类型。
迈克尔型反应是指在共轭不饱和体系上的亲核体的1,4加成反应。加成机理可为纯粹地极性的，或者通过类似自由基的中间状态进行；路易斯酸或适当设计的氢键合物质可充当催化剂。术语共轭(接合)可指碳-碳、碳-杂原子、杂原子-杂原子多重键与单键的交替，或者官能团连接到大分子例如合成聚合物或蛋白质两者。在美国专利No.6,958,212中详细地讨论了迈克尔型反应，将其特此通过参考全部引入本文中用于所有目的至其不与本文中明确公开的内容抵触的程度。
不参与迈克尔型反应的强的亲电体的实例为：琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺基酯、或NHS-酯。迈克尔型亲电体的实例为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、和其它不饱和的可聚合的基团。
引发体系
一些前体使用引发剂反应。引发剂基团为能够引发自由基聚合反应的化学基团。例如，其可作为独立的组分、或者作为前体上的悬垂基团存在。引发剂基团包括热引发剂、可光活化的引发剂和氧化-还原(氧化还原)体系。长波UV和可见光可光活化的引发剂包括例如乙基曙红基团、2,2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯基团、其它乙酰苯衍生物、噻吨酮基团、二苯甲酮基团、和樟脑醌基团。热反应性引发剂的实例包括4,4’偶氮二(4-氰基戊酸)基团、以及苯甲酰基过氧化物基团的类似物。可使用若干可商购得到的低温自由基引发剂例如可得自Wako Chemicals USA，Inc.，Richmond，Va.的V-044在身体温度下引发自由基交联反应以用前述单体形成水凝胶涂层。
金属离子可在氧化还原引发体系中用作氧化剂或还原剂。例如，亚铁离子可与过氧化物或氢过氧化物组合使用来引发聚合、或者作为聚合体系的部分。在这种情况中，亚铁离子将用作还原剂。或者，金属离子可用作氧化剂。例如，高铈离子(铈的4+价态)与多种有机基团(包括羧酸和氨基甲酸酯)相互作用以将电子移到金属离子，并在有机基团上留下引发自由基。在这样的体系中，金属离子充当氧化剂。用于任一作用的潜在地合适的金属离子为具有至少两种可容易地达到的氧化态的任意过渡金属离子、镧系元素和锕系元素。特别有用的金属离子具有被电荷的仅一个差异分开的至少两种状态。这些之中，最通常使用的是三价铁/亚铁；二价铜/亚铜；高铈/三价铈；三价钴/二价钴；钒酸盐V对IV；高锰酸盐；和三价锰/二价锰。可使用含有过氧(peroxygen)的化合物，例如过氧化物和氢过氧化物，包括过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、叔丁基过氧化物、苯甲酰过氧化物、枯基过氧化物。
引发体系的实例为在一种溶液中的过氧化合物和在另一溶液中的反应性离子例如过渡金属的组合。在这种情况中，当含有两个互补的反应性官能团的部分在施加位置处相互作用时，不需要外部的聚合引发剂且聚合自发地且在不施加外部能量或使用外部能源的情况下进行。
可视化试剂
可视化试剂可在干凝胶/水凝胶中作为粉末使用；其反射或发射人眼可检测的波长的光，使得当对象含有有效量的试剂时，施加水凝胶的使用者可观测所述对象。需要机械帮助用于成像的试剂在本文中被称作成像剂，且实例包括：不透射线造影剂和超声造影剂。
一些生物相容的可视化试剂为FD&C BLUE#1、FD&C BLUE#2和亚甲蓝。这些试剂优选以超过0.05mg/ml且优选在至少0.1-约12mg/ml的浓度范围内、且更优选在0.1-4.0mg/ml的范围内的浓度存在于最终的亲电-亲核反应性前体物质混合物中，尽管可潜在地使用更大的浓度，最高达可视化试剂的溶解度的极限。可视化试剂可共价连接到干凝胶/水凝胶的分子网络，因此在施加至患者之后保持可视化直至水凝胶水解以溶出。
可视化试剂可选自适用于医用可植入医疗器械中的任意各种非毒性着色物质，例如FD&C BLUE染料3和6、曙红、亚甲蓝、吲哚花青绿、或在合成手术缝合线中通常存在的着色染料。反应性可视化试剂例如NHS-荧光素可用于将可视化试剂引入干凝胶/水凝胶的分子网络中。可视化试剂可与反应性前体物质例如交联剂或官能聚合物溶液一起存在。优选的着色物质可变成或可不变成化学结合到水凝胶。可视化试剂可以小的量，例如1％重量/体积、更优选小于0.01％重量/体积且最优选小于0.001％重量/体积的浓度使用；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计。所述试剂趋于标记颗粒的位置和提供其存在和溶出速率的指示。
生物降解
干凝胶可由有机凝胶形成，使得在生理溶液中水合时，形成水凝胶，所述水凝胶是水能降解的，如通过如下可度量的：所述水凝胶通过水能降解的基团的水解降解在体外在过量的水中丧失其机械强度并最终消散。该测试预示在体内水解驱动的溶出，其为与细胞或蛋白酶驱动的降解相反的过程。然而，值得注意地，对于酸性组分降解的聚酸酐或其它常规使用的可降解材料趋于在组织中导致炎症。然而，水凝胶可排除这样的材料，且可不含聚酸酐、酸酐键、或降解成酸或二酸的前体。术语通过在水中的溶剂化的降解，也称作在水中的溶解，是指基体逐渐溶解的过程，其为对于共价交联的材料和在水中不能溶解的材料不能发生的过程。
例如，亲电基团例如SG(N-羟基琥珀酰亚胺基戊二酸酯)、SS(N-羟基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)、SC(N-羟基琥珀酰亚胺基碳酸酯)、SAP(N-羟基琥珀酰亚胺基己二酸酯)或SAZ(N-羟基琥珀酰亚胺基壬二酸酯)可被使用且具有水解不稳定的酯连接。还可使用更线型的疏水连接例如庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯或癸二酸酯连接，其中与琥珀酸酯、戊二酸酯或己二酸酯连接相比，这些连接是不太能水解的。还可使用支化的、环状的或其它疏水连接。聚乙二醇和其它前体可用这些基团制备。当使用水能降解的材料时，交联的水凝胶降解可通过能生物降解的链段的水驱动的水解进行。也可包括包含酯连接的聚合物以提供所需的降解速率，其中在酯附近添加或减去基团以提高或降低降解速率。因此，可使用能降解的链段构造具有从几天到许多个月的所需降解曲线的水凝胶。例如，如果使用聚乙醇酸酯作为能生物降解的链段，取决于网络的交联密度，可使交联的聚合物在约1-约30天内降解。类似地，可使基于聚己内酯的交联网络在约1-约8个月内降解。降解时间通常以下列顺序根据所使用的能降解的链段的类型改变：聚乙醇酸酯<聚乳酸酯<聚三亚甲基碳酸酯<聚己内酯。因此，可使用能降解的链段构造具有从几天到许多个月的所需降解曲线的水凝胶。
有机凝胶和/或干凝胶和/或水凝胶和/或前体中的能生物降解的连接可为水能降解的或酶促能降解的。说明性的水能降解的能生物降解的连接包括乙交酯、dl-丙交酯、1-丙交酯、二氧环己酮、酯、碳酸酯和三亚甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和低聚物。说明性的酶促能生物降解的连接包括通过金属蛋白酶和胶原酶能裂解的肽连接。能生物降解的连接的实例包括如下的聚合物和共聚物：聚(羟基酸)、聚(原碳酸酯)、聚(酸酐)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)和聚(膦酸酯)。
如果期望生物相容的交联的基体是能生物降解的或能吸收的，则可使用具有存在于官能团之间的能生物降解的连接的一种或多种前体。能生物降解的连接还任选地可用作用于制造基体的前体的一种或多种的水溶性核。对于各途径，可选择能生物降解的连接，使得所得的能生物降解的生物相容的交联的聚合物将在所需的时间段内降解或被吸收。
可选择基体材料，使得降解产物被吸收到循环系统中并且经由肾过滤基本上从身体清除。基体材料可为在生理溶液中的水凝胶。一种方法是选择在身体中不分解的前体，其中前体之间的连接降解以返回到前体或具有由共价交联过程导致的小的变化的前体。该途径与选择被酶促过程破坏的生物学基体材料和/或被巨噬细胞清除的材料、或导致实际上不是水溶性的副产物的材料是相反的。通过肾过滤从身体清除的材料可使用技术人员已知的技术标记且在尿中检测。尽管可至少存在这些材料的一些到其它身体系统的理论损失，但材料的通常结局是肾清除过程。术语基本上清除因此是指通常通过肾清除的材料。
施用
干凝胶的施用可直接进行到所关注的位点中。例如，干凝胶的微透镜(lenticule)可施加到角膜，或者膜可施加到真皮或表皮。干凝胶颗粒可通过吸入施用。而且粉末递送系统可用于将干凝胶粉末直接注射到组织中。
干凝胶的施用还可涉及在将近(大约，about)使用的时侯、或者就要使用的时候的水合。使干凝胶暴露于水溶液例如生理盐水，并容许其吸收水以形成水凝胶。直接地、手术地、或者经由通过注射器或导管注射植入水凝胶。
本发明的实施方式包括在眼睛处或在眼睛附近的施用。哺乳动物眼睛的结构可分为三个主要的层或膜：纤维膜、血管膜、和神经膜。纤维膜，也称作眼纤维膜，为由角膜和巩膜组成的眼球的外层。巩膜为眼睛的支撑壁且向眼睛赋予其白颜色的大部分。其从角膜(眼睛的透明的前面部分)延伸到在眼睛后部的视神经。巩膜是纤维性的、弹性的和保护性的组织，由紧密堆积的胶原原纤维构成，含有约70％的水。
在纤维膜上覆盖的是结膜。结膜是覆盖巩膜(眼睛的白色部分)并给眼睑的内部做衬里(line)的膜。其通过产生粘液和眼泪帮助润滑眼睛，尽管与泪腺相比产生较小体积的眼泪。结膜典型地分成三个部分：(a)睑结膜或睑板结膜，其为给眼睑做衬里的结膜；睑结膜在上穹窿和下穹窿处折回以变成球结膜，(b)穹窿结膜：眼睑的内部部分和眼球相遇之处的结膜，(c)球结膜：覆盖眼球的在巩膜上方的结膜。结膜的该区域紧密地(坚固地)结合且随着眼球的移动而移动。结膜有效地围绕、覆盖和附着至巩膜。其具有细胞和结缔组织，是稍微弹性的，且可被移除、切取(tease)掉、或以其它方式取下以使巩膜的表面区域暴露。
血管膜，也称作眼血管膜，为包括虹膜、睫状体和脉络膜的中间血管化的层。脉络膜含有向视网膜细胞供应氧且除去呼吸作用的废物的血管。神经膜，也称作眼神经膜，为包括视网膜的内部感官。视网膜含有感光的视杆细胞和视锥细胞以及有关的神经元。视网膜是相对光滑的(但弯曲的)层。其具有这样的两个点：在所述两个点处，其是不同的；中央凹(fovea)和视神经盘。中央凹是与晶状体正好相反的视网膜中的下沉，其是密集地堆积有视锥细胞。中央凹是视网膜中区(黄斑，macula)的部分。中央凹对于人的色视觉在很大程度上负责，且使得实现高的敏锐度，这在阅读中是必需的。视神经盘为视网膜上的点，在那里视神经穿透视网膜以连接到在其内部的神经细胞。
哺乳动物眼睛还可分成两个主要的段：前段和后段。前段由前房和后房组成。前房位于虹膜的前面和角膜内皮的后面且包括瞳孔、虹膜、睫状体和房水。后房位于虹膜的后面和玻璃体面的前面，其中晶状体和小带纤维位于水(房水)环境中的前囊和后囊之间。
角膜和晶状体帮助将光线会聚以聚焦到视网膜上。在虹膜后面的晶状体是通过第二体液将光聚焦到视网膜上的凸起的、有弹性的盘状物。其经由称作秦氏小带(Zonule of Zinn)的悬韧带的环附着至睫状体。睫状肌被放松以聚焦在远处的物体上，这使连接其与晶状体的纤维伸展，由此使晶状体变平。光进入眼睛，通过角膜，并进入两种体液的第一种(房水)中。眼睛的总折射本领的约三分之二来自具有固定的曲率的角膜。房水是将眼睛的角膜与晶状体连接、帮助维持角膜的凸起形状(在晶状体处的光的会聚所必需的)和为角膜内皮提供营养物的透明物质。
后段位于晶状体的后面和视网膜的前面。其占眼睛的约三分之二，其包括前玻璃体膜和在其后面的所有结构：玻璃体液、视网膜、c和视神经。晶状体的另一侧上是第二体液(玻璃体液)，其被如下在所有侧上被限制：晶状体、睫状体、悬韧带和视网膜。其让光在没有折射的情况下通过，帮助保持眼睛的形状和使脆弱的(delicate)晶状体悬浮。
图8显示在眼睛200处或在其附近的一些递送点。眼睛200包括巩膜212、虹膜214、角膜222、玻璃体232、小带间隙242、中央凹236、视网膜238和视神经225。用于递送的一个区域局部地在260处，其中区域260通过在眼睛200的表面上的点指示。另一区域是在玻璃体内的，如由数字262指示的，或透巩膜的，如由数字264指示的。在使用中，使用例如注射器266、导管(未示出)或其它器械将干凝胶(或凝胶或水凝胶或其前体)递送，任选地通过针268，到眼睛中，在玻璃体内，如在262处的，或在眼周，如在272处的。另一区域是在结膜下(未示出)，在结膜211下面且在巩膜212上方。药物或其它治疗剂被释放到眼内间隙。在眼睛后部疾病的情况中，药物可经由眼周或玻璃体内途径靶向至大致目标区域274，在那里它们与生物学特征互相作用以实现治疗。实施方式为将干凝胶放置成与视网膜238接触或放置在视网膜238附近而不接触它。例如，干凝胶、水凝胶和/或颗粒(或本文中阐述的棒、微球、单一材料、珠、或其它形状)可递送到与视网膜238邻近或在视网膜238上的位置。水凝胶有利地锚定(anchor)在玻璃体凝胶中且不容许颗粒的扩散。相反，使用棒或滑的微球的其它系统不提供锚定以及响应于眼睛的移动或摩擦的扩散或迁移。在视网膜(或其它位置)处或附近放置库容许在预期的位点处实现高的浓度，其中小的颗粒可用于递送药物以进行有效的治疗。相反，太大而不能扩散或迁移的球、棒或其它形状具有对于有效的控制释放是不利的体积/表面积比。用于放置干凝胶、水凝胶和/或颗粒、或包括所述颗粒的其它材料的另一区域在泪点(punctum)(未示出)中，例如，通过将颗粒放置在插入眼睛的泪点中的泪点塞(punctal plug)(有机硅、多糖、水凝胶、或其它材料)中。
其中药物递送库可在眼睛中或在眼睛附近形成的位点包括尤其是前房、玻璃体(玻璃体内放置)、巩膜外的、在后眼球筋膜下间隙(下穹窿)中的、结膜下的、在角膜或结膜的表面上的。与局部和系统途径相比，使用结膜下的、眼球后的或眼球筋膜下的放置的眼水凝胶植入物的眼周药物递送具有向视网膜提供更安全的和提升的药物递送系统的潜力。
在图9A中对于玻璃体内植入说明原位放置的实例。在图9A中，使用视网膜下插管392将干凝胶植入物通过平坦部切口390玻璃体内地注入缘(limbus)后约2.5mm，如通过拿着以使眼睛310上的切口390可视化的放大镜394的描绘所显示的，这可在当需要时切割掉(dissect away)或以其它方式清除结膜之后进行。然后将视网膜下插管392(或其它合适的插管)插入通过切口390并在眼内定位于所需的靶位点，例如，位点396、398、300的至少一个(图9B)，在那里干凝胶被引入且随后原位形成水凝胶。干凝胶形成为可吸收的凝胶302、304和/或306，附着至所需的靶位点。在一个或多个凝胶中可包括包含治疗剂的颗粒。值得注意的是，可使用九号针放置前体。实施方式包括用25号针的放置。另外的实施方式包括使用直径比25号小的针，例如26、27、30、31、32号。
玻璃体内原位植入物实施方式可以若干种方式改善眼睛疾病的治疗中的有效治疗剂的效力和药代动力学并使患者副作用最小化。首先，植入物可放置在玻璃体腔中特定的疾病位点处，绕开局部或系统途径并由此提高药物生物利用率。其次，植入物在延长的时间段内在特定的靶组织位点处保持局部治疗浓度。再次，在12个月的治疗方案期间，玻璃体内注射的次数将显著减少，由此降低患者的以下风险：感染、视网膜脱落、和短暂性视觉障碍(白色斑点漂浮在玻璃体中)，其可发生直至玻璃体中的药物朝眼睛的下壁向下迁移和从中央玻璃体或视网膜中区的部分迁移离开。
可将干凝胶或水合为水凝胶的干凝胶(干凝胶/水凝胶)在有或没有结膜存在的情况下放置在巩膜组织上。干凝胶/水凝胶可附着到巩膜或在巩膜附近的其它组织以促进药物扩散通过预期的组织或提供稳定的库以根据需要引导治疗剂。可采用水凝胶粘合剂例如密封剂作为粘附助剂。在一些实施方式中，可将眼睛的结膜移除、浸软、切割掉、或切取掉，使得所述组织可从巩膜抬离以接近巩膜的用于干凝胶/水凝胶的植入或注射的特定区域。放置干凝胶/水凝胶以在表面上产生层和粘附到表面。可容许结膜接触所述组织，如果其仍然存在或保持足够的机械完整性以如此做的话。在一些实施方式中，干凝胶/水凝胶由至少50％、75％、80％、90％或99％重量/重量的水溶性的前体(通过如下计算：测量亲水前体的重量和除以所有前体的重量，使得忽略水或溶剂或非水凝胶组分的重量)构成以提升水凝胶的非粘着性。在一些实施方式中，这样的亲水前体实质上(大量地)包括PEO。在一些实施方式中，包括用于减少通过生物学机制(包括细胞有丝分裂、细胞迁移、或者巨噬细胞迁移或活化)介导的组织粘附的药物，例如消炎药、抗有丝分裂剂、抗生素、紫杉醇(PACLITAXEL)、丝裂霉素(MITOMYCIN)、或红豆杉醇。
在其它实施方式中，巩膜基本上不被清除结膜。结膜是覆盖巩膜的许多或全部的重要组织物质(块)。可用针或导管或套管针将结膜刺破或穿透并将前体引入巩膜和结膜之间的间隙中。植入物的该放置称作结膜下设置。在一些情况中，可将结膜刺破以接近被前体填充的组织之间的天然潜在间隙。在其它情况中，用套管针、展延器等机械地产生潜在的或实际的间隙，所述套管针、展延器等破坏巩膜和结膜之间的粘附，使得可引入前体。结膜具有足够的弹性以容许引入有用量的干凝胶或迫使其进入这样的天然的或产生的间隙。因此，在一些情况中，干凝胶/水凝胶体积为约0.25-约5ml；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如约1ml或从0.5ml到约1.5ml。
而且，使用玻璃体切割术切割器(如果植入物位于玻璃体腔)或手动I/A注射器和插管(如果植入物位于巩膜表面上)或冲洗/抽吸机头，也容易地实现已形成水凝胶的干凝胶的除去，不论存在于眼内还是眼周。这与移除一些常规的不可吸收的植入物所需要的主要手术操作形成对比。
在进一步的实施方式中，可将干凝胶/水凝胶材料放置到患者中，例如，在组织或器官中，包括皮下的、肌内的、腹膜内的，在身体的潜在间隙中、或在天然腔或开口中。所述材料为试剂随时间的释放提供库。实施方式因此包括用于放置的约0.5-约500ml体积(在递送的颗粒集合体的情况下称作总体积)；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如1-10ml或5-50ml。腹膜内或肌内注射，例如，对于试剂在数小时、数天或数星期期间的延长控制释放是有用的区域。
本文中描述的材料可用于递送药物或其它治疗剂(例如成像剂或标记物)。一种施加模式是通过针、套管、导管或空心线将干凝胶/水凝胶颗粒和其它材料(例如治疗剂、缓冲液、加速剂、引发剂)的混合物施加到位点。所述混合物可例如使用手动控制的注射器或机械控制的注射器例如注射器泵递送。或者，可使用双注射器或多管注射器或多腔(multi-lumen)系统将干凝胶/水凝胶颗粒在位点处或在位点附近与水合流体和/或其它试剂混合。
干凝胶可以可流动的形式提供到位点，例如，作为可流动的颗粒。干凝胶可悬浮于液体中并施加到位点。可使干凝胶颗粒具有通过3到5French导管或10-30号针手动排出注射器的最大直径。技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如25-30号。小的针的使用在作为敏感器官的眼睛中是特别有利的。施加到其它器官也是有利的，例如，以控制出血或其它损害。颗粒可通过如下形成：产生水凝胶，然后将其破碎成较小的片。可将材料例如在球磨机中或者用研钵和研杵研磨、或者用刀或线剁碎或切丁。或者可将材料在共混机中切碎。另一方法涉及迫使有机凝胶或凝胶步骤中的材料通过网，收集碎片，和使它们通过相同的网或另一网直至达到所需的尺寸，随后制造干凝胶。干凝胶/水凝胶可含有负载治疗剂的颗粒。水凝胶颗粒的一些或全部可含有负载治疗剂的颗粒。在一些实施方式中，负载有第一治疗剂的负载治疗剂的颗粒的第一群包括在干凝胶颗粒的第一群内，且负载有第二治疗剂的负载治疗剂的颗粒的第二群包括在干凝胶颗粒的第二群内。以这种方式，从单一植入物可释放多种试剂。颗粒的实施方式包括具有特定形状例如球、棒或盘的那些。
实施方式包括多个干凝胶/水凝胶颗粒的放置。干凝胶/水凝胶颗粒可包括治疗剂，例如蛋白质例如抗-VEGF。可使所述颗粒具有用于手动通过27号或更小直径的针的尺寸。可手动地提供用于迫使颗粒通过针的压力。
用于颗粒的递送的替代方案是将凝胶预先形成为成型的颗粒，然后将所述材料引入身体中。例如，干凝胶/水凝胶可形成为球、棒、圆柱体或其它形状。实施方式包括用于一种或多种试剂的皮下植入和递送的干凝胶/水凝胶的固体棒。
如本文中阐述的干凝胶/水凝胶可用于组织扩充。胶原对于皮肤扩充的用途是公知的。干凝胶/水凝胶例如粒子可用于皮肤填充物或用于组织扩充。实施方式包括在组织中注射或以其它方式放置多个颗粒、或原位形成水凝胶。可在预期的位点注射或以其它方式放置所述材料。
如本文中阐述的干凝胶/水凝胶可用于将组织分离以减少被组织之一接收的放射能剂量。如美国专利No.7,744,913(将其特此通过参考引入本文中用于所有目的，其中万一冲突，则本说明书支配)中所阐述的，可将间隔体材料放置在患者中。一些实施方式为包括如下的方法：将间隔体引入第一组织位置和第二组织位置之间的位置以增加第一组织位置和第二组织位置之间的距离。此外，可存在向至少第一组织位置或第二组织位置施用一个剂量的放射能的步骤。例如，方法是向患者递送治疗剂量的辐射，包括在第一组织位置和第二组织位置之间引入生物相容的、能生物降解的粒状干凝胶，例如任选地具有不透射线内容物的颗粒的集合体以增加第一组织位置和第二组织位置之间的距离，并用治疗剂量的辐射处理第二组织位置，使得填充物设备的存在导致与在不存在间隔体的情况下第一组织位置将接收的放射能剂量的量相比，第一组织位置接收更少的放射能剂量。所述间隔体可作为干凝胶引入，所述干凝胶在患者中形成水凝胶，所述水凝胶通过在患者中间隔体-水凝胶的生物降解移除。实例为其中第一组织位置与直肠有关且第二组织位置与前列腺有关的情况。辐射的减少量可改变。实施方式包括至少约10％-约90％；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如至少约50％。辐射可替代地被引向第三组织，使得作为其与其它组织分离的结果，第一组织或第二组织接收较低量的辐射。第一组织和第二组织可在身体中彼此邻近，或者可通过其它组织彼此分离。用于分离组织的间隔体体积取决于待处理的组织和待彼此分离的组织的配置。在许多情况中，约20立方厘米(cc或ml)的体积是合适的。在其它实施方式中，可需要小到约1cc。其它体积在约5-1000cc范围内；技术人员将立即理解，在明确陈述的范围内的所有范围和值被设计，例如10-30cc。在一些实施方式中，间隔体在不同的时刻以两次剂量施用以容许组织伸展并容纳间隔体且由此接收比否则将是容易地可能的更大的间隔体体积。待通过间隔体分离的组织包括，例如，直肠、前列腺和胸的至少一种、或其部分。例如，胸的第一部分可与第二部分分离。
试剂盒
可制备用于由干凝胶制造水凝胶的试剂盒或系统，使得干凝胶存储在试剂盒中并且当需要用于对患者使用时制成水凝胶。而且，可制造试剂盒用于以干凝胶形式施加干凝胶。施加器可与干凝胶和/或水凝胶组合使用。试剂盒使用医学上可接受的条件制造并含有具有无菌性、纯度和药学上可接受的制备的组分。试剂盒可含有施加器(当合适时)以及说明书。包括治疗剂的干凝胶颗粒对于与在试剂盒中的或独立地提供的溶液混合可为可用的。干凝胶组分可作为如下提供：干凝胶的一个或多个容器，其形成水凝胶，其中干凝胶为放置到患者中的多个颗粒的形式，或者作为整体植入物。可将溶剂/溶液提供在试剂盒中或者独立地提供，或者可将组分与溶剂预先混合。试剂盒可包括用于混合和/或递送的注射器和/或针。试剂盒或系统可包括本文中阐述的组分。
一些实施方式提供单一施加器，例如，一个注射器，其包括用于递送的干凝胶颗粒，其中水溶液添加到施加器用于水合，随后使用注射器将材料放置在患者中。干凝胶颗粒溶剂可基本上为水，意指溶剂的约99％体积/体积为水，其中盐或缓冲液在需要时存在。可使用安全的和生物相容的其它溶剂，例如二甲亚砜。干凝胶颗粒可进一步包括蛋白质和/或其它试剂的粉末。
前体和/或整个试剂盒的包装优选在不含氧气的干燥条件下进行。可将前体和/或试剂盒组分置于对水分或氧气是不可渗透的气密密封的容器例如玻璃或金属(箔)容器中。
在可植入材料制造过程结束时可将含有蛋白质粉末或其它固相、水溶性生物试剂的干凝胶进行γ灭菌。可替代地或进一步地，在试剂盒的组装和密封之前和/或之后，可存在灭菌过程。在该技术中，低水分条件经常是有用的。已观察到，固相分散的粉末抵抗在γ辐射下的聚集体形成和交联。该结果是出乎意料的和令人吃惊的，因为γ辐射灭菌通常被认为损害蛋白质或肽生物试剂。不受特定工作原理的束缚，据信小的颗粒尺寸和水分的不存在不利于这些不想要的反应。
进一步的描述
(1)本发明的第一实施方式涉及制造医用材料的方法，包括围绕水溶性生物试剂的粉末形成有机凝胶，其中所述粉末分散在所述有机凝胶中。(2)本发明的第二实施方式涉及制造医用材料的方法，包括围绕水溶性生物试剂的粉末形成凝胶，其中所述粉末分散在所述凝胶中，其中形成所述凝胶包括制备一种或多种前体的熔体并使所述前体共价交联。(3)本发明的第三实施方式涉及制造医用材料的方法，包括围绕生物试剂的粉末的颗粒形成有机凝胶，其中所述颗粒分散在所述有机凝胶中，和从所述有机凝胶除去溶剂，由此形成干凝胶，所述方法在不存在水的情况下进行。(4)本发明的第四实施方式涉及制造医用材料的方法，包括由熔体形成有机凝胶或凝胶，由所述(有机)凝胶制造干凝胶，和将所述干凝胶作为颗粒的集合体提供，其中所述干凝胶在暴露于水溶液时为水凝胶。(5)本发明的第五实施方式涉及如在实施方式I-IV的任一项中的药学上可接受的材料。(6)本发明的第六实施方式涉及医用材料，其包括药学上可接受的能生物降解的干凝胶，所述干凝胶包含分散的蛋白质颗粒，所述蛋白质为治疗剂且具有二级和/或三级结构。此外，所述蛋白质可以基本上没有变性的构象在水溶液中从所述颗粒释放。(7)本发明的第七实施方式涉及用于治疗性水溶性生物试剂的控制释放的(药学上可接受的)生物材料，其包括药学上可接受的干凝胶，所述干凝胶包括分散于其中的所述生物试剂的固体颗粒，(任选地，其中所述干凝胶不含疏水材料)且其中当暴露于水时，所述干凝胶为水凝胶。(8)第八实施方式为制造实施方式VI或VII的材料的任一种的方法。
进一步的实施方式为：(9)如1-8的任一项中的，其中所述(水溶性)生物试剂为蛋白质。(10)如1-9的任一项中的，其中所述蛋白质具有至少约10,000道尔顿的分子量且糖与所述蛋白质缔合。(11)如1-10的任一项中的，其中所述粉末被使用且为第一粉末，其中所述方法进一步包括第二粉末，所述第二粉末包括第二水溶性生物试剂，其中所述第一粉末和所述第二粉末分散遍及所述有机凝胶。(12)如1-11的任一项中的，其中所述粉末被使用且具有约1μm-约10μm的平均颗粒尺寸。(13)如1-12的任一项中的，其中所述有机凝胶在不存在水溶液的情况下形成。(14)如1-13的任一项中的，包括在可需要时从所述有机凝胶除去溶剂以由此形成干凝胶。(15)如1-14的任一项中的，包括通过选自真空除去、冻干法、和冷冻随后施加真空的方法除去溶剂。(16)如1-15的任一项中的，包括所述干凝胶，其中所述干凝胶在暴露于水溶液时为水凝胶。(17)如1-15的任一项中的，包括所述粉末，其中所述(水溶性)生物试剂当水凝胶形成时基本上以固相保持在所述粉末中，且当所述水凝胶暴露于哺乳动物体内的生理溶液时在一段时间期间缓慢地溶解。(18)如17中的，其中所述在一段时间期间溶解是在约1星期-约52星期的范围内。(19)如1-18的任一项中的，其中所述凝胶中的所述生物试剂为具有二级和/或三级结构的蛋白质，其中所述蛋白质以基本上没有变性的构象释放，如能通过例如酶联免疫吸附测定和等电聚焦测量的。(20)如1-19的任一项中的，其中所述凝胶或有机凝胶或干凝胶包括共价交联的亲水聚合物。(21)如1-20的任一项中的，其中所述凝胶有机凝胶或干凝胶有机凝胶包括选自如下的共价交联的亲水聚合物：聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、透明质酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、及其嵌段共聚物。(22)如1-21的任一项中的，其中，当所述水凝胶存在时，所述水凝胶为通过选自酯、碳酸酯、酸酐和原碳酸酯的能水解降解的连接的自发水解能生物降解的。(23)如1-22的任一项中的，其中，当所述有机凝胶存在时，所述有机凝胶包括形成所述有机凝胶的嵌段共聚物，且在除去溶剂以形成干凝胶之后，在暴露于水溶液时形成水凝胶。(24)如1-23的任一项中的，其中，当所述有机凝胶存在时，所述有机凝胶包括其中所述有机凝胶(和所述水凝胶)包括离子交联的聚合物。(25)如1-24的任一项中的，其中，当所述有机凝胶存在时，所述有机凝胶包括选自藻酸盐、胶凝糖、胶原和多糖的成员。(25)如1-24的任一项中的，包括由如下形成多个颗粒：(a)所述凝胶，(b)所述有机凝胶，(c)由所述凝胶或所述有机凝胶制造的干凝胶，或(d)由所述凝胶或有机凝胶制造的水凝胶。(26)如1-25的任一项中的，其中，当所述有机凝胶存在时，在有机溶剂中由前体形成所述有机凝胶，其中所述前体化学反应以形成共价键以由此形成所述有机凝胶，其中所述有机凝胶是共价交联的。(27)如1-26的任一项中的，其中所述前体通过自由基聚合进行反应以形成所述有机凝胶。(28)如1-27的任一项中的，其中所述前体为包含第一官能团的第一前体且进一步包括包含第二官能团的第二前体，其中所述第一官能团和所述第二官能团在所述有机溶剂中是反应性的以形成共价键。(29)如28中的，其中所述第一官能团和所述第二官能团各自选自亲电体和亲核体，且所述第一官能团和第二官能团之间的反应为形成共价键的亲电-亲核反应。(30)如28或29中的，其中亲电基团包括琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯、n-羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酸酯、硝基苯碳酸酯、醛、乙烯基砜、叠氮化物、酰肼、异氰酸酯、二异氰酸酯、甲苯磺酰基、三氟乙烷磺酰基(tresyl)、或羰基二咪唑。(31)如28-30的任一项中的，其中亲核体基团包括伯胺或伯硫醇。(32)如28-31的任一项中的，其中所述第一前体和所述第二前体是水溶性的。(33)如28-32的任一项中的，其中所述第一前体和所述第二前体的至少一种包括合成聚合物。(34)如28-33的任一项中的，其中所述第一前体包括选自如下的聚合物：聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、及其嵌段共聚物。(35)如1-34的任一项中的，包括所述有机凝胶，包括将所述有机凝胶制备为选自如下的结构：棒、片、颗粒、球和其至少一种的集合体。(36)如1-35的任一项中的，包括，或进一步包括治疗剂，其中所述治疗剂包括氟喹诺酮、莫西沙星、曲伏前列素、地塞米松、抗生素、或vestibulotoxin。(37)如36中的，其中所述有机凝胶进一步包括渗透增强剂。(38)如1-8的任一项中的，其中所述有机凝胶通过域的形成而物理交联，所述方法进一步包括在有机溶剂中由前体形成有机凝胶，其中所述前体为包括第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物。(39)如38中的，包括加热所述前体和所述有机溶剂的混合物并容许所述溶液冷却，由此使共聚物型前体的至少第一嵌段沉淀，其中所述域至少包括所述第一嵌段。(40)如38或39中的，包括在溶解共聚物型前体的第一有机溶剂中混合前体，其中所述共聚物型前体的所有嵌段在所述第一有机溶剂中是能溶解的，和添加与所述第一有机溶剂能混溶的第二有机溶剂，其中所述共聚物型前体的所述第一嵌段在所述第二有机溶剂中是不溶的，其中所述第二溶剂对于形成所述域是有效的，其中所述域包括所述共聚物的所述第一嵌段。(41)如38-40的任一项中的，其中共聚物型前体包括选自聚乙二醇的嵌段。(42)如38-41的任一项中的，其中共聚物型前体进一步包括选自如下的第二嵌段：聚乳酸、聚乙醇酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧杂环己酮、聚烷基、聚对苯二甲酸丁二醇酯、和聚赖氨酸。(43)如1-37的任一项中的，其中所述有机凝胶不含疏水材料；或者不含疏水聚合物，或者不含除溶剂(其可为稍微疏水的)之外的所有疏水材料。(44)如1-43的任一项中的，包括根据避免所述生物试剂的变性的方法制备所述生物试剂的粉末，和一旦已制备了所述粉末，防止所述粉末暴露于水。(45)如1-44的任一项中的，其中所述生物试剂为具有二级和/或三级结构的治疗蛋白质。(46)如1-45的任一项中的，包括干凝胶，其中所述干凝胶在暴露于水之后为水凝胶。(47)如1-46的任一项中的，其中所述水凝胶、或由所述凝胶/有机凝胶/干凝胶制造的水凝胶是能生物降解的。(48)如1-47的任一项中的，包括所述干凝胶，其中在将所述水凝胶和颗粒放置在盐水溶液中之后约1个月到约6个月的时间时，所述试剂的累积释放量达到所述试剂的90％重量/重量。(49)如1-48的任一项中的生物材料。(50)如1-49的任一项中的生物材料，其中所述干凝胶包括共价交联的亲水聚合物。(51)如1-50的任一项中的生物材料，其中所述水溶性生物试剂为具有二级和/或三级结构的蛋白质。(52)如1-51的任一项中的生物材料，其中所述水溶性生物试剂当水凝胶形成时基本上以固相保持，且当水凝胶暴露于哺乳动物体内的生理溶液时在一段时间期间缓慢地溶解。(53)如1-52的任一项中的生物材料，包括所述有机凝胶，其中所述有机凝胶包括共价交联的亲水聚合物。(54)53的生物材料，其中所述聚合物包括选自如下的成员：聚环氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮、透明质酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、及其嵌段共聚物。(54)如1-53的任一项中的，其中所述材料为选自如下的结构：棒、片、颗粒、球、和其集合体。(55)1-54的任一项，包括所述干凝胶，或例如通过选自如下的方法将所述干凝胶作为颗粒的集合体提供的方法：(a)制造所述有机凝胶并将其破碎以形成用于所述集合体的颗粒，(b)制造所述干凝胶并将所述干凝胶破碎以形成用于所述集合体的颗粒，和(c)将所述有机凝胶制造成用于所述集合体的多个颗粒，所述颗粒被除掉有机溶剂以制造所述干凝胶。(56)如55中的方法，包括制造多个的颗粒集合体，其中所述集合体具有不同的体内降解速率，和将集合体混合以制造具有所需的降解性能的生物材料。
这些实施方式1-56可进一步制备为具有聚合物、生物试剂或蛋白质、以及施加器的试剂盒，其中所述试剂盒在无菌容器中。这些实施方式1-56可进一步通过将所述材料、或者通过所述方法之一制造的材料放置成与患者的组织接触而实践。组织的实例为腹膜内间隙、肌肉、真皮、表皮、自然内腔或空隙、腹腔、前列腺、直肠、在前列腺和直肠之间的位置、胸、在辐射靶和健康组织之间的组织、和脉管系统。
实施例
实施例1.含有蛋白质颗粒的有机凝胶和干凝胶的制备
聚乙二醇(PEG)化合物
PEG化合物为用下列结构获得的：
表1 PEG酯
PEG溶液的制备
如下表中的称出PEG粉末并将其置于10ml量筒中：
表2 在二氯甲烷中的PEG酯溶液的制备
| 实施例 | PEG酯 | (g) |
| 1A-1 | 8a15kSS | 0.86 |
| 1B-1 | 4a20kSG | 1.33 |
| 1C-1 | 8a15kSG | 0.86 |
| 1D-1 | 4a20kSAP | 1.33 |
| 1E-1 | 4a20kSGA | 1.33 |
表3 在二氯甲烷中的PEG胺溶液的制备
| 实施例 | PEG胺 | (g) |
| 1A-2 | 8a20KNH2 | 1.14 |
| 1B-2 | 8a20KNH2 | 0.67 |
| 1C-2 | 8a20KNH2 | 1.14 |
| 1D-2 | 8a20KNH2 | 0.67 |
| 1E-2 | 8a20KNH2 | 0.67 |
一旦PEG溶解，便添加二氯甲烷至10mL刻度。
经研磨的卵白蛋白的制备
在氮气填充的手套袋中，使用研钵和研杵研磨卵白蛋白(WorthingtonBiochemical Corporation；LS003048)并将其通过不锈钢筛筛分至小于20μm颗粒。
卵白蛋白有机凝胶的制备
将经研磨的卵白蛋白称重在聚乙烯阴(female)LUER-LOK注射器中。将PEG胺溶液与卵白蛋白混合以形成悬浮液。将PEG酯溶液置于阳(male)聚乙烯luer Lock注射器中。将所述注射器配对并将溶液注射器到注射器地混合10秒且容许其在阳注射器中静置10分钟，在该时间期间形成含有蛋白质的凝胶。将注射器切开并移除凝胶-蛋白质圆柱体。将所述凝胶放置在真空下过夜以干燥。下表总结以该方式制备的样品。
表4 白蛋白有机凝胶制备
卵白蛋白-PEG干凝胶的制备
将含有卵白蛋白有机凝胶的注射器切开并移除凝胶-蛋白质圆柱体。将凝胶放置在真空下过夜以干燥。将经干燥的干凝胶在氮气顶部空间下在5℃存储。
经研磨的兔子IgG的制备
在氮气填充的手套袋中，使用研钵和研杵手动研磨兔子IgG(来自兔子血清的IgG；Sigma；>95％)并将其通过不锈钢筛筛分至小于20μm。
兔子IgG有机凝胶的制备
将经研磨的兔子IgG称重在聚乙烯阴luer lock注射器中。将PEG胺溶液与卵白蛋白混合以形成悬浮液。将PEG酯溶液置于阳聚乙烯LUER-LOK注射器中。将所述注射器配对并将溶液注射器到注射器地混合10秒且容许其在阳注射器中静置10分钟，以形成含有蛋白质的凝胶。将注射器切开并移除凝胶-蛋白质圆柱体。将所述凝胶放置在真空下过夜以干燥。下表总结以该方式制备的样品。下表总结以该方式制备的样品。
表5 兔子IgG有机凝胶制备
兔子IgG-PEG干凝胶的制备
将含有兔子IgG有机凝胶的注射器切开并移除凝胶-蛋白质圆柱体。将凝胶放置在真空下过夜以干燥。将经干燥的干凝胶在氮气顶部空间下在5℃存储。
实施例2.蛋白质从水凝胶的体外释放
蛋白质在缓冲溶液中的稳定性
将卵白蛋白(Worthington Biochemical Corporation；LS003048)和兔子IgG(来自兔子血清的IgG；Sigma；>95％)以0.065mg/ml溶解在TRIS缓冲液中。采取初始样品用于基线和且在不同的时间点处采样以确定在缓冲液中的蛋白质稳定性。通过HPLC和ELISA分析样品的蛋白质含量。结果总结于下表中。
表6 HPLC蛋白质稳定性研究(50mL Tris缓冲液，pH 8.5，以50rpm震动)
| 经过的时间(小时) | 收取的卵白蛋白 | 收取的IgG |
| 0.00 | 100.0％ | 100.0％ |
| 2.00 | 98.3％ | 97.1％ |
| 6.00 | 97.2％ | 99.5％ |
| 24.00 | 95.5％ | 97.7％ |
| 48.00 | 95.0％ | 98.3％ |
| 96.00 | 94.1％ | 93.3％ |
表7ELISA蛋白质稳定性研究(50mL Tris缓冲液，pH 8.5，以50rpm震动，37℃)
| 经过的时间(小时) | 收取的卵白蛋白 | 收取的IgG |
| 5分钟 | 97.7％ | 109.5％ |
| 2小时 | 99.5％ | 87.1％ |
| 6小时 | 98.4％ | 85.5％ |
| 24小时 | 91.3％ | 76.0％ |
| 48小时 | 99.9％ | 78.8％ |
| 96小时 | 70.1％ | 83.8％ |
结果显示蛋白质对于对加速的体外蛋白质释放测试的使用是充分稳定的。
体外蛋白质持续释放研究
将来自实施例1的干凝胶样品切割，称重并添加到在50mL离心管中的50ml TRIS缓冲液。使用不锈钢溶出笼将样品保持在离心管的下半部。将所述管在37℃和50RPM下浸没在震动着的水浴中。
表8 加速的和实时的体外蛋白质释放研究
在2小时、4小时、8小时处和在那之后直至凝胶降解的每8小时取缓冲液介质样品。在每个时间点将缓冲液介质完全交换。通过HPLC和ELISA分析所收集的样品。结果以图形显示于图2-5中。
药物释放曲线定制
多种赋形剂的组合可用于定制治疗剂的释放速率。将对于各颗粒的释放速率合并，并计算复合的总释放速率，如图6和7中所描绘的。图6描绘从约10到约60小时的基本上零级的释放动力学。图7描绘微调的系统。存在一级释放，其提供对于最初24小时的初始爆发，之后是另外的从约24到约100小时的零级释放。零级释放持续直至材料的最终溶出。
实施例3.由前体的熔体形成交联的凝胶
将0.86g以SS封端的约15,000道尔顿的8-臂支化PEG(8a15KSS)在50℃下熔融。将1.14g以伯胺封端的约20,000道尔顿的8-臂支化PEG(8a20KNH2)与0.5g牛血清白蛋白(BSA)粉末一起称重在10ml注射器中，然后浸在60℃的水浴中以使8a20KNH2熔融。将一滴8a15KSS熔体挨着一滴8a20KNH2熔体/BSA放置在50℃热板表面上。所述滴在少于2秒内快速地混合成凝胶。如通过显微镜方法观察的，形成的凝胶含有固体形式的BSA颗粒。
将形成的凝胶转移到填充有Tris-缓冲生理盐水(TBS)pH8.5缓冲液的闪烁管以使聚合物迅速水解和释放BSA。
在凝胶降解之后，注意到所得TBS释放介质是透明的，指示BSA在TBS中的溶解性且未显示在聚集或变性方面的对蛋白质溶解性的处理效果。
* * * *
将本文中阐述的专利、专利申请、专利公布和参考文献特此通过参考引入本文中用于所有目的；在冲突的情况下，本说明书支配。
Claims (44)
1.制造医用材料的方法，包括围绕水溶性生物试剂的粉末形成有机凝胶，其中所述粉末分散在所述有机凝胶中。
2.权利要求1的方法，其中所述水溶性生物试剂为具有至少约10,000道尔顿的分子量的蛋白质且糖与所述蛋白质缔合。
3.权利要求1或2的方法，其中所述粉末为第一粉末，其中所述方法进一步包括第二粉末，所述第二粉末包括第二水溶性生物试剂，其中所述第一粉末和所述第二粉末分散遍及所述有机凝胶。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述有机凝胶在不存在水溶液的情况下形成。
5.权利要求1-4中任一项的方法，进一步包括从所述有机凝胶除去溶剂以由此形成干凝胶。
6.权利要求5的方法，其中通过选自如下的方法除去所述溶剂：真空除去，冻干法，和冷冻随后施加真空。
7.权利要求5的方法，其中所述干凝胶在暴露于水溶液时为水凝胶。
8.权利要求7的方法，其中所述水溶性生物试剂当水凝胶形成时基本上以固相保持在所述粉末中，且当所述水凝胶暴露于哺乳动物体内的生理溶液时在一段时间期间缓慢地溶解。
9.权利要求7的方法，其中所述生物试剂为具有二级和/或三级结构的蛋白质，其中所述蛋白质以基本上没有变性的构象释放，其能通过例如酶联免疫吸附测定和等电聚焦测量的。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述有机凝胶包括共价交联的亲水聚合物。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述有机凝胶包括嵌段共聚物，所述嵌段共聚物形成所述有机凝胶且在除去溶剂以形成干凝胶之后、在暴露于水溶液时形成水凝胶。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中将所述有机凝胶除掉溶剂以制造干凝胶，所述干凝胶在暴露于水溶液时形成水凝胶，其中所述水凝胶是通过选自如下的能水解降解的连接的自发水解而能生物降解的：酯、碳酸酯、酸酐和原碳酸酯。
13.权利要求1-9或12中任一项的方法，其中所述有机凝胶包括离子交联的聚合物。
14.权利要求1的方法，其中所述有机凝胶包括选自藻酸盐、胶凝糖、胶原和多糖的成员。
15.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括由如下形成多个颗粒：所述有机凝胶、由所述有机凝胶制造的干凝胶、或由所述有机凝胶制造的水凝胶。
16.权利要求1-10或14-15中任一项的方法，包括在有机溶剂中由前体形成所述有机凝胶，其中所述前体化学反应以形成共价键以由此形成所述有机凝胶，其中所述有机凝胶是共价交联的。
17.权利要求16的方法，其中所述前体通过自由基聚合而反应以形成所述有机凝胶。
18.权利要求16的方法，其中所述前体为包含第一官能团的第一前体且，进一步包括包含第二官能团的第二前体，其中所述第一官能团和所述第二官能团在所述有机溶剂中是反应性的以形成共价键。
19.权利要求18的方法，其中所述第一官能团和所述第二官能团各自选自亲电体和亲核体，且所述第一官能团和所述第二官能团之间的反应为形成共价键的亲电-亲核反应。
20.权利要求18或19的方法，其中亲电基团包括琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯、n-羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酸酯、硝基苯碳酸酯、醛、乙烯基砜、叠氮化物、酰肼、异氰酸酯、二异氰酸酯、甲苯磺酰基、三氟乙烷磺酰基、或羰基二咪唑。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中亲核体基团包括伯胺或伯硫醇。
22.权利要求18-21中任一项的方法，其中所述第一前体和所述第二前体是水溶性的。
23.权利要求18-22中任一项的方法，其中所述第一前体和所述第二前体的任一种或两者包括合成聚合物。
24.权利要求18-23中任一项的方法，其中所述第一前体包括选自如下的聚合物：聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、及其嵌段共聚物。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述水溶性生物试剂包括选自如下的治疗剂：氟喹诺酮、莫西沙星、曲伏前列素、地塞米松、抗生素、或vestibulotoxin。
26.权利要求1-9、11-12、14-15、或24-25中任一项的方法，其中所述有机凝胶通过域的形成而物理交联，所述方法进一步包括在有机溶剂中由前体形成所述有机凝胶，其中所述前体为包括第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物。
27.权利要求26的方法，包括加热所述前体和所述有机溶剂的混合物并容许溶液冷却，由此使共聚物型前体的至少所述第一嵌段沉淀，其中所述域包括至少所述第一嵌段。
28.权利要求26的方法，包括：
将所述前体混合在第一有机溶剂中，所述第一有机溶剂溶解共聚物型前体，其中所述共聚物型前体的所有嵌段在所述第一有机溶剂中是能溶解的，和
添加第二有机溶剂，所述第二有机溶剂与所述第一有机溶剂是混溶的，其中所述共聚物型前体的所述第一嵌段在所述第二有机溶剂中是不溶的，其中所述第二溶剂对于形成所述域是有效的，其中所述域包括所述共聚物的所述第一嵌段。
29.权利要求26的方法，其中共聚物型前体包括选自聚乙二醇的嵌段。
30.权利要求1-10或12-25中任一项的方法，其中所述有机凝胶不含疏水材料。
31.权利要求1-30中任一项的方法，包括根据避免所述生物试剂的变性的方法制备所述生物试剂的粉末，和一旦制备了所述粉末，便防止所述粉末暴露于水直至对患者使用所述医用材料。
32.通过权利要求1-31中任一项的方法制造的生物材料。
33.用于治疗性水溶性生物试剂的控制释放的生物材料，其包括药学上可接受的干凝胶，所述干凝胶包括分散于其中的所述生物试剂的固体颗粒，其中所述干凝胶当暴露于水时为水凝胶。
34.权利要求33的生物材料，其中所述干凝胶包括共价交联的亲水聚合物和/或其中所述水溶性生物试剂为具有二级和/或三级结构的蛋白质。
35.权利要求33或34的生物材料，其中所述水溶性生物试剂当水凝胶形成时基本上以固相保持，且当水凝胶暴露于哺乳动物体内的生理溶液时在一段时间期间缓慢地溶解。
36.权利要求33-35中任一项的生物材料，其中所述有机凝胶包括共价交联的亲水聚合物。
37.权利要求33-36中任一项的生物材料，其中所述干凝胶在水中水合之后是通过选自如下的能水解降解的连接的自发水解而能生物降解的：酯、碳酸酯、酸酐和原碳酸酯。
38.权利要求33-37中任一项的生物材料，其中所述干凝胶为包含第一官能团的第一前体和包含第二官能团的第二前体的化学反应产物，其中所述第一官能团和所述第二官能团反应以形成共价键。
39.药物的控制递送的方法，包括将权利要求33-38中任一项的生物材料放置成与患者的组织接触。
40.权利要求39的方法，其中所述组织包括腹膜内空间、肌肉、真皮、表皮、自然内腔或空隙、腹腔、前列腺、直肠、在前列腺和直肠之间的位置、胸、在辐射靶和健康组织之间的组织、和脉管系统。
41.包括权利要求1-40中任一项的生物材料的试剂盒。
42.权利要求41的试剂盒，其中所述生物材料为在暴露于水时形成水凝胶颗粒的干凝胶颗粒的集合体。
43.制造医用材料的方法，包括
形成有机凝胶，
由所述有机凝胶制造干凝胶，
和将所述干凝胶作为颗粒的集合体提供，其中所述干凝胶在暴露于水溶液时为水凝胶。
44.权利要求43的方法，包括：制造多个所述颗粒集合体，其中所述集合体具有不同的体内降解速率，和将集合体混合以制造具有所需的降解性能的生物材料。
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