KR20140109415A - 의료용 유기젤 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20140109415A
KR20140109415A KR1020147018751A KR20147018751A KR20140109415A KR 20140109415 A KR20140109415 A KR 20140109415A KR 1020147018751 A KR1020147018751 A KR 1020147018751A KR 20147018751 A KR20147018751 A KR 20147018751A KR 20140109415 A KR20140109415 A KR 20140109415A
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피터 자렛
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인셉트, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 순차-용매 생체적합성 물질에 관한 것이다. 실시예는 유기용매 내에서 제조된 용매가 제거되고 환자에 사용되어 물을 흡수하고 하이드로젤을 형성하는 물질을 포함한다. 이들 물질은 다른 것들 중, 치료제 전달, 조직 확대, 및 방사성 표지에 유용하다.

Description

의료용 유기젤 방법 및 조성물{MEDICAL ORGANOGEL PROCESSES AND COMPOSITIONS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2011년 12월 5월에 출원된 미국특허출원번호 제61/566,768호에 대하여 우선권을 가지며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명의 기술분야는 일반적으로 약물의 방출 조절에 관한 것이며, 작은 입자로부터의 단백질 전달을 포함한다.
치료제는 효과적인 전달 수단을 필요로 한다. 약물 전달은 사람 또는 동물에서 치료 효과를 얻기 위하여 약제학적 화합물을 투여하는 것이다. 시간의 흐름에 따라 제제를 방출하는 전달 메커니즘은 유용하다. 약물 전달 기술은 환자 편의 및 치료 순응도 뿐만 아니라 제품의 효과 및 안정성을 향상을 위하여 약물 방출 거동, 흡수, 분포 또는 약물 제거를 조정하는데 도움이 될 수 있다.
본 기술분야의 많은 연구에도 불구하고, 단백질을 포함하는 생물학적 제제를 이용한 치료의 유용성 및 성공은, 생체 내 생물학적 제제(biologic)의 낮은 안정성으로 인하여 아직은 매우 제한적이다. 약제학적 제조 기술에서 단백질이 유기용매에 노출되지 않아야 한다는 통설에도 불구하고, 많은 용매가 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 용매를 사용하는 방법은 제1의 용매는 제조시 유기용매이고 제2의 용매는 생체 내 체액인 두개의 용매 전달 시스템의 실시예를 포함하여 설명된다.
본 발명의 일 실시예는 단백질 분말, 또는 다른 수용성 생물학적 제제 분말을 포함하는, 제로젤 복합체로 분산되는 제로젤(xerogel)에 관한 것이다. 제로젤은 사용시 수화될 수 있으며 시간의 흐름에 따라 단백질이 조절 가능하게 방출되는 조직 내에 위치할 수 있다. 이 실시예 및 다른 실시예들은 하기에 자세히 설명된다.
도 1a는 생체적합성 물질의 형성을 나타낸 도이다.
도 1b는 도 1a의 생체적합성 물질의 미세구조를 나타낸 도이다.
도 1c는 생체적합성 물질의 대체 가능한 실시예의 미세구조를 나타낸 도이다.
도 2a는 37℃의 생리 용액 내에서 시간의 흐름에 따른 난백 알부민의 방출을 보여주는 HPLC 데이터를 그래프로 나타낸 도이다.
도 2b는 하이드로젤의 완전 용해시의 단백질 수치를 정규화한 후 도 2a의 데이터를 그래프로 나타낸 도이다.
도 3은 pH 8.5 및 37℃의 생리 용액과 pH 7.4 및 37℃의 생리 용액 내에서 시간의 흐름에 따른 난백 알부민의 방출을 보여주는 HPLC 데이터를 그래프로 나타낸 도이다. 데이터는 완전 용해시의 단백질 수치를 정규화하였다.
도 4는 37℃의 생리 용액 내에서 시간의 흐름에 따른 IgG의 방출을 보여주는 HPLC 데이터를 그래프로 나타낸 도이다.
도 5는 하이드로젤의 완전 용해시의 단백질 수치를 정규화한 후 도 4의 데이터를 그래프로 나타낸 도이다.
도 6은 하이드로젤 담체의 결합에 따른 알부민의 계산된 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 7은 하이드로젤 담체의 결합에 따른 알부민의 계산된 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 8은 생체적합성 물질이 사용되는 눈 또는 눈 부근의 다양한 위치를 나타낸 도이다.
도 9a는 눈에 생체적합성 물질을 배치시키기 위한 방법 및 눈에 바늘을 삽입하는 방법을 나타낸 도이다.
도 9b는 도 9a의 눈 내에 생체적합성 물질을 수용하는 지점의 다양한 예를 나타낸 도이다.
본 발명의 실시예는 단백질 분말, 또는 다른 수용성 생물학적 제제 분말을 포함하는, 제로젤 복합체(matrix)로 분산되는 제로젤(xerogel)이다. 제로젤은 사용시 수화될 수 있으며 시간의 흐름에 따라 단백질이 조절 가능하게 방출되는 조직 내에 위치할 수 있다. 분말은 단백질의 미립자를 포함한다. 수화시 제로젤 복합체는 가교된 복합체로 만들어진 하이드로젤이다. 단백질은 고체상이고 복합체가 붕괴되기 시작할 때까지 실질적으로 녹지 않음으로써, 단백질이 용액으로 퍼져나가도록 한다. 복합체는 세포, 효소의 변성, 및 원치 않는 국소 반응으로부터 단백질을 보호한다. 단백질은 점진적 용매화에 의하여 해체될 때까지 실질적으로 고체상이며 이로서 변성, 자기가수분해(autohydrolysis), 단백질분해, 및 효과를 잃거나 또는 항원성을 만들어낼 수 있는 국소 화학적 반응으로부터 보호된다.
도 1a는 단백질 2차 및, 만일 존재한다면, 3차 또는 4차 구조를 보호하기 위한 종래의 방법에 의하여 제조된 단백질 입자(100)로 시작되는 이 방법의 일 실시예를 나타낸다. 이들은 유기용매 내에서 전구체(102), (104)와 결합한다. 혼합물은 막대(rod)(110)로서, 입자 및/또는 구체(spheres)(112), 및 성형된 형태(114)로서, 생체적합성 물질의 바람직한 형태를 만들기 위하여 예를 들어, 주조(108)에 의하여 제조된다. 용매는 형태에서 제거되고 물질은 물에 노출되면 하이드로젤을 형성할 것이다. 제로젤이 실제로 환자에 사용될 때까지, 전체 방법은 물의 부재 및/또는 소수성 물질의 부재 하에서 수행될 수 있다. 도 1B는 이 방법에 의하여 제조된 생체적합성 물질(120)의 미세구조를 나타낸다. 구조는 이들 제조 방법 및 사용을 통한 물질을 나타낸다: 유기젤(organogel), 제로젤, 및 하이드로젤. 가교된 복합체는 서로 공유결합된 전구체(124)로 만들어진다. 수용성 생물학적 제제의 입자(124)는 복합체 내에 분산된다. 복합체는 연속상(continuous phase)이고, 입자는 그 내부에 퍼지며 불연속상이다, 또한 분산상(dispersed phase)이라 불린다.
대체적 실시예는 도 1c에 나타낸 바와 같이, 소수성 도메인의 형성에 의하여 물리적으로 가교된 블록 공중합체 전구체의 이용을 수반한다. 생체적합성 물질(130)은 복합체 내에 분산되는 생물학적 입자(132)를 가진다. 전구체는 친수성 블록(134) 및 소수성 블록(136)을 가진다. 소수성 블록(136)은 전구체들 사이에 물리적 가교결합을 만드는 소수성 도메인(138)을 형성하기 위해 자기결합(self assemble)한다. 용어 '물리적 가교결합(physical crosslink)'은 비-공유결합된 가교결합을 의미한다. 소수성 도메인은 폴리우레탄(polyurethane)의 딱딱하고-부드러운 분절 또는 다른 분절된 공중합체뿐만 아니라 이러한 하나의 예이다. 이온성 가교결합은 또다른 예이다. 용어 '가교결합(crosslink)'은 이온성, 소수성, 및 결정질 도메인과 같은 물리적 가교결합의 아류형(subtypes) 뿐만 아니라 물리적 가교결합으로부터 공유적 가교결합을 즉시 구분할 수 있는 당업자에게 쉽게 이해될 수 있다.
다른 약물 전달 접근법은 예를 들어, 리포좀(liposome) 또는 미셀(micelle)에 내포된 단백질, 또는 입자의 생성에 있어 고분자 또는 다른 제제를 사용하는 나노입자를 가진다. 하이드로젤 내에서 단백질 전달은 일반적으로 하이드로젤로부터 단백질을 격리시키는 것이었다: 예를 들어, 리포좀, 미셀, 또는 고분자와 같은 결합 제제와의 혼합물 내에 하이드로젤을 배치시킴으로써. 다른 접근법은 흡착 물질의 용해를 저해하기 위해 이를 단백질과 직접적으로 연결하는 공간을 가진다. 또다른 접근법은 미국특허 제2008/0187568호에 개시된 바와 같이, 전달 방법시 단백질을 침전시키는 것이다. 다른 접근법은 하이드로젤을 통해 분산된 가용성 단백질과 하이드로젤을 사용하며, 하이드로젤의 붕괴(erosion)는 방출을 조절한다.
모든 이러한 노력에도 불구하고, 생체 내 생물학적 제제의 안정성이 낮은 경향이 있어 단백질을 포함하는 생물학적 제제를 이용한 지속된 방출 치료의 유용성 및 성공은 제한된다. 또한 형태를 잃는 것은 효과를 잃는 것 뿐만 아니라, 원치 않는 효과를 유발하거나 면역 반응을 유발하여 유해할 수 있다. 매우 많은 노력에도 불구하고, Wu 및 Jin의 문서(AAPS PhamSciTech 9(4): 1218-1229 (2008))와 같이, 일반적으로 실재하는 임상적 가치를 가지기에 충분한 효과가 있는 적합한 용액은 없었다.
그러나, 놀랍게도, 여기서 제공하는 실시예는 적절한 복합체 내에 고체상 미립자로서 생물학적 제제를 넣음으로써 단백질 또는 다른 생물학적 제제의 가용성 및 복합체로부터의 방출이 조절 가능함을 나타내므로, 고분자, 캡슐의 재료(encapsulants), 결합제, 및 기타 유사한 것을 포함하는 다른 접근법은 필요하지 않다. 또한, 생물학적 제제는 생체 내 수성 환경에서 조차도 변성을 견뎌낸다. 복합체 형태의 미립자는 수용성이나, 코팅 또는 기타 유사한 것을 가지지 않음에도 불구하고, 천천히 용해되며, 생리 용액(physiological solution) 내에서 보통 몇 분 또는 몇 시간 동안 측정되는 이들의 용해는 며칠, 몇 주, 또는 몇 달동안 길어질 수 있다. 또한, 또다른 예상 밖의 놀라운 결과가 발견되었다: 즉, 생물학적 제제는 복합체 내에 필수적으로 매우 높은 농도로 존재할지라도 응집하지 않는 경향이 있다. 이는 생물학적 제제가 입자에서 매우 느리게 떨어지는 것처럼 보인다. 본 발명이 제한되지 않는 제1의 작동 이론은 높은 이동성 고분자-예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리에틸렌아민과 같은 고분자-로 만들어진 복합체의 분자 가닥이 그들 주위에 바로 가까이의 어느 다른 거대분자의 용해성을 제한하는 제거 부피(exclusion volume)를 형성하는 것이다. 이 구조적 속성은 복합체 내에 물리적 함입에 의한 단백질을 고체상으로 한정할 뿐만 아니라, 거대분자의 용해를 제한하여, 단백질 입자가 용액으로 이동할 수 없고; 입자 및 단백질이 물로 용매화되어 팽창하기 시작함에 따라, 복합체가 최소한 부분적으로 용해될 때까지 복합체에 의하여 억제된다. 따라서, 가교 밀도가 감소하고 분자 가닥이 더욱 멀리 떨어짐에 따라, 함입된 거대분자 입자의 점진적 용해가 촉진된다. 따라서 이들 방법은 예상 밖의 놀라운 결과를 제공한다: 생물학적 제제는 복합체로부터 방출되는 시간에 비교적 가까워질때까지 고체상을 유지한다: 그 결과, 용액 긴 시간 동안 용액 내에서 악영향에 노출되지 않기 때문에 단백질 또는 다른 생물학적 제제는 안정하다.
방출은 또한 복합체로부터 나온 거대분자의 확산에 의하여 제한되며 고분자를 형성하는 복합체의 특성뿐만 아니라 거대분자의 분자량에 의하여 영향을 받는다. 제2의 작동 이론은 제1의 작동 이론과 상호 보완적이며 유사하게 본 발명이 제한되지 않는 메커니즘이다: 복합체의 분자 가닥은 용해되지 않는 단백질 근처의 물 분자와 결합되어 있다. 제2의 이론은 PEG와 같이 높은 이동성, 친수성, 선형 사슬을 가진 고분자에 적용 가능하다. PEG 외에, 선택된 단백질과 제거 부피 효과를 나타내는 다른 수용성 고분자 또는 공중합체를 택할 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 및 폴리히드록시에틸메타그릴레이트(polyhydroxyethlymethacrylate, PHEMA)와 같은 고분자는 일반적으로 이러한 효과를 가질 것이다. 또한 다당류(polysaccharide)의 일부는 이러한 효과를 가진다. PEG 및/또는 이들 다른 고분자는 유기젤 내에 고체로서 포함될 수 있다. 이들은 물의 존재 하에서, 즉, 하이드로젤 내에서 가용화될 것이다. 또한, 단백질과 함께 하이드로젤 내에 내포될 수 있는 PLURONIC과 같은 비 가교결합된 PEG 및/또는 PEG 공중합체는 제거 부피 효과를 높이기 위하여, 단백질을 고체상태로 유지시킴으로써 첨가된다.
여기에 개시된 시스템의 일면은 수화될 수 있는 제로젤 내에 단백질 입자를 위치시킴으로써 유발되는 방출 시간 조절 능력을 크게 향상시킬 수 있다는 것이다. 예 1-2는 수용성 생물학적 제제의 입자를 포함하는 제로젤을 형성하기 위해 사용되는 방법을 상세히 설명한다. 단백질 알부민 및 면역 글로불린(immunoglobulin, IgG)은 수용성 치료제 단백질의 모형을 만드는데 사용되었다. 이들 단백질의 분말은 제조되었다. 분말 입자는 유기젤을 형성하기 위한 유기용매 내에서 하이드로젤 전구체와 함께 결합되었다. 예 1의 표 1-5는 분산된 단백질 분말을 포함하는 유기젤의 예를 제시한다. 유기젤은 분해되며 제로젤을 형성하기 위해 유기용매에서 제거되는 입자의 집단으로 걸러진다. Working 예 2는 제로젤로부터 단백질의 방출을 기재한다.
도 2-5에 나타낸 바와 같이, 단백질은 충분히 방출되었으며; 예상 밖에, 유기젤 전구체와 복합체가 분해됨에 따라 가용화되는 것으로부터 보호할 수 있는 단백질의 검출할 수 없는 반응은 없었다. 사실상, 이들 단백질, 및 일반적인 단백질은 사용된 친전자성 전구체와 같이 강한 친전자체(electrophile)에 대하여 잠재적으로 매우 반응성 있는 아민 및 싸이올 작용기를 포함하였다. 이들 친전자성 작용기와의 반응이 예상되었으나, 반응이 일어나지 않은 것은 젤-형성 전구체가 젤화(gelation)에 앞서 액상인 반면, 단백질을 불용성으로 또는 실질적으로 고체상으로 남김으로써 이들 반응이 보호되었다는 것을 가리킨다. 방출 곡선은 방출 속도 및 몇시간의 빠른 방출에서 몇 달의 방출까지 이르는 범위를 통해 조절이 잘 되었음을 나타낸다.
또한, 도 6 및 7에서 나타낸 바와 같이 방출의 속도 및 동역학(kinetics)은 다양한 입자 무리가 서로 조합하여 더욱 조절될 수 있다. 이는 바람직한 약제학적 투여 형태 내에서 실질적으로, 시간 및 약물의 농도에 독립적인 속도로 약물을 전달하는 능력인 0차 방출을 나타낸다. 0차 방출 메커니즘은 잠재적인 최고점(peak)/최저점(trough) 변동(fluctuation) 및 부작용을 최소화하고, 치료 범위(therapeutic window)(효과) 내에 약물이 잔류하는 시간을 최대화하여 시간의 흐름에 따라 일정한 양의 약물이 방출됨을 보장한다.
유기젤-하이드로젤을 제조하는 방법 및 물질, 수용성 생물학적 제제의 두가지-용매 전달 시스템
제1의 실시예 공유결합으로 가교된 복합체의 형성을 포함한다. 수용성 생물학적 제제의 미세 분말은 제조되고 수용성 생물학적 제제, 예를 들어, 단백질을 용매화하지 않는 유기용매 내에서 중지된다. 용어 '분말(powder)'은 건조 입자 무리를 지칭하는데 폭넓게 사용된다. 용어 '입자(particle)'는 넓으며 구체, 물방울-모양, 작은 막대 및 다른 불규칙한 형태를 포함한다. 일반적으로, 분말은 공지된 크기, 형태, 및 분포(중간값(mean) 또는 평균(average)의 분산)로 입자 조성물을 조절하기 위해 처리되었다. 단백질 분말은 일반적으로 수크로오스(sucrose) 또는 트레할로스(trehalose)와 같은 당을 안정화시키는 것을 포함한다. 이들 당은 일반적으로 수용성이며 유기적 가용성이 아니다. 하이드로젤을 형성하기 위한 수화가 일어날 때까지 방법을 통해 단백질과 잔류하는다는 것이 발견되었다. 복합체 전구체는 유기용매 내에서 서로 다른 반응에 의하여 가교결합된 유기젤을 형성하기 위한 능력을 가지도록 제조된다. 전구체는 유기용매 내에서 가용성이도록 선택된다. 전구체 및 수용성 생물학적 제제 분말은 유기용매 내에서 혼합되어 수용성 생물학적 제제 입자는 전구체 사이에서 공유결합의 형성시 형성되는 복합체를 통해 분산된다. 유기용매 내에서 형성된 복합체는 유기젤로서 언급된다. 용매는 제로젤을 형성하기 위해 제거된다. 물 내에서 수화시 복합체는 내부적으로 공유결합으로 가교된 하이드로젤을 형성한다. 이 방법은 유기용매가 쉽게 제거될 수 있도록(strippable)(즉, 약제학적으로 받아들여지지 않는 잔기를 남기지 않고 제거 가능한) 생물학적 제제 및 전구체(s)에 효과적이어야 하나, 전구체는 생체 내 수성 환경에서 효과적이어야 하므로 순차적 두가지-용매 방법이다. 단백질은 절대로 유기상 및 수상 어디에도 노출되지 않는다. 수용액에서 유기 액체 또는 고체 또는 기포와 같은 표면에 단백질이 노출되는 것은 단백질 흡착 및 변성의 한 원인이라고 믿어진다. 유기젤에서 제로젤로, 여기서 하이드로젤로 가는 순차 방법은, 즉, 여기에 개시되는 실시예는 하기의 어느 조합 사이의 접접에 수용성 생물학적 제제의 노출 없이 수행되는 방법을 포함한다: 공기, 가스, 물, 유기용매.
또다른 실시예는 복합체 전구체로서 액체 반응성 고분자를 사용함으로써 공유결합으로 가교된 젤 (또한 여기서 유사-유기젤로 불리는)의 형성이다. 유기용매의 부재하에서 서로와 반응하여 가교된 유기젤을 형성하는 능력을 갖는 복합체 전구체가 제조된다. 예를 들어 용융(용융된) 상태에서. 전구체 및 수용성 생물학적 제제 분말은 전구체 고분자를 액화시키기에 충분히 높은 온도에서 혼합되나, 단백질 안정성을 유지하기에 충분히 낮다. 이러한 온도의 예는 약 10℃ 에서 약 75 ℃, 또는 약 60℃까지 또는 약 75 ℃까지이고; 분명하게 명시된 값 사이의 모든 값 및 범위가 고려되며 여기에 상세히 쓰인 것에 포함된다는 것을 당업자는 바로 인식할 것이다. 혼합 조건은 전구체 사이의 공유결합의 형성시 형성되는 복합체를 통해 분산되는 이러한 수용성 생물학적 제제 입자가 사용된다. 반응은 따라서 고분자의 용융시 수행되며, 용어 '용융(melt)'은 용매가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 그러나, 용융시 다른 물질, 예를 들어, 생물학적 제제, 당, 단백질, 완충액이 있을 수 있다. 실시예는 물질 및 수용성 생물학적 제제의 분말 주위에 젤을 형성하는 단계를 포함하는 의료용 물질의 제조 방법을 포함하며, 분말은 젤 내에 분산되고, 여기서 젤을 형성하는 단계는 하나 이상의 전구체의 용융물을 제조하는 단계 및 전구체들을 공유적으로 가교시키는 단계를 포함한다. 상기 젤은 생물학적 제제 또는 다른 고체(예를 들어, 당, 완충염)에 의하여 채워지는 부피의 많은 부분, 예를 들어, 약 30%에서 약 95% v/v를 가질 수 있고; 분명하게 명시된 값 사이의 모든 값 및 범위가 고려되며 여기에 상세히 쓰인, 예를 들어, 30% v/v 또는 약 40% 이상에서 약 75%인 것에 포함된다는 것을 당업자는 바로 인식할 것이다.
순차적 두가지-용매 방법의 또다른 실시예는 물리적 가교결합을 가지는 가교된 물질을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 일 실시예는 전구체로서 블록 공중합체를 사용한다. 전구체는 친액성(lyophilic)(용매를 좋아하는) 블록 및 소액성(lyophobic)(용매를 싫어하는) 블록을 가진다. 이들 전구체(s)는 물리적으로 가교된 복합체로부터 유기용매에 첨가된다. 특정 유기용매 내에서 침전되어 유기젤을 형성하는 블록(또한 분절로 불리는)은 물 내에서 침전되어 하이드로젤의 형성하는 동일한 분절이거나 아닐 수 있다. 용매를 제거한 후, 그 결과로 생긴 제로젤은 하나 이상의 블록 또는 분절 부분이 소수성이며 하나 이상의 블록 또는 분절 부분이 친수성이므로 수용액 내에서 하이드로젤을 형성한다. 관련된 실시예는 두개의 유기용매를 사용한다: 블록 공중합 전구체는 제1의 유기용매에 용해된다. 그 후 공중합체 용액은 제1의 용매와 혼합성이나, 공중합체의 하나 이상의 분절에는 비-용매인 제2의 유기용매와 혼합된다. 소액성 도메인은 유기젤을 형성한다. 또다른 실시예는 제1 및 제2의 유기용매를 사용하며 제2의 유기용매를 또한 생물학적 제제를 침전시키는데 사용한다, 이들 유기젤 및 생물학적 제제의 입자는 동일한 단계에서 형성된다.
순차적 두가지-용매 방법의 또다른 실시예는 열적 젤화를 포함한다. 약 -20℃에서 약 70℃ 범위의 온도의 유기용매 내에서 용액에서 유기젤로 변환하는 전구체는 전구체가 용액 내에 존재하는 온도에서 유기용매 내에서 생물학적 제제와 위치한다. 그 후 용액은 젤화점보다 낮은 제2의 온도로 냉각되고, 전구체는 유기젤을 형성한다. 따라서, 유기젤을 제조하기 위한 방법은 용매를 가열하여 공중합체를 용해시키고 용액을 냉각시켜 공중합체의 하나 이상의 분절을 침전시키는 것이다. 그 후 용매를 제거하여 제로젤을 제조한다. 생리적 온도에서 제로젤이 하이드로젤이 되도록 전구체는 선택된다.
이들 방법에 사용될 수 있는 블록 공중합체는 PEG의 많은 공중합체를 포함한다. PEG는 친수성이며 많은 유기용매에서 친액성이다. 다른 친수성 고분자 및 고분자 분절은 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리말레산 무수물(polymaleic anhydrides), PVP, PHEMA, 다당류, 폴리에틸렌 이민, 폴리비닐 아민 폴리아크릴아미드(s), 기타 유사한 것이다. 다른 블록은 소수성 및 유기용매에 소액성이 되도록 선택된다. 이들 다른 블록의 예는 다음과 같다: 폴리부틸렌 테레프탈레이트(polybutylene terephthalate, PBT), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리트리메틸렌 카보네이트(polytrimethylene carbonate), 폴리디옥사논(polydioxanone), 및 폴리프로필렌옥시드(polypropylene oxide)(PLURONICS, POLOXAMERS)와 같은 폴리알킬 에테르(polyalkyl ether). 공중합체는 각각의 종류의 블록의 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다.
이들 방법은 수용성 생물학적 제제가 처음 제조될 때부터 생체 내에 위치할 때까지 물에 전혀 접촉하지 않도록 수행될 수 있다. 그 후 수용성 생물학적 제제는 원재료 또는 제조 시점에서 정제된 형태로 얻어질 때, 젤 제조 방법 동안 물에 녹거나 전혀 노출되지 않도록 더 처리될 수 있다. 물에 노출되는 것은 다양한 문제를 유발할 수 있다. 하나의 문제는 단백질이 시간의 흐름에 따라 가수분해되어 천천히 분해되는 것이다. 또다른 문제는 단백질이, 용액 내에 있을 때, 다이머(dimer) 또는 트리머(trimer)와 같이 불안정한 응집으로 변경되거나 또는 형성할 수 있다는 것이다.
본 발명의 실시예는 소수성 고분자 및/또는 소수성 용매의 부재 하에서 수행되는 이들 방법을 포함한다. 소수성 블록 중합체를 필요로 하는 실시예는 소수성이 아닌 방법 내에서 수행될 수 없으나, 어느 방법이 적용될 수 있는지 당업자는 쉽게 인지할 수 있다. 일 실시예는 유기젤 단계 및 그 이후 단계 모두에서, 생물학적 제제 입자의 존재 및 소수성 물질의 부재 하에, 유기용매 내에서 친수성 전구체가 공유결합으로 가교되는 것을 제공한다. 일부 실시예에서, 소수성 용매는 용매에 따라 손실(detriment)없이 존재할 수 있으므로, 실시예는 용매 이외의 다른 소수성 물질의 부재; 및/또는 소수성 고분자의 부재; 및/또는 소수성 고분자 분절의 부재를 포함한다.
통설은 유기용매가 일반적으로 단백질을 변성시킨다고 알려져 있다. 일부 생명 과학 방법은 어느 정도의 변성, 예를 들어, 진단 또는 분석적 설정에 있어 어느 정도의 변성을 견딜 수 있다. 그러나, 의약 기술 분야에서, 작은 정도의 변성 조차도 바람직하지 않다. 변성된 단백질은 가용성을 잃는 것부터 공동으로 응집하는 것까지 다양한 특성을 나타낼 수 있다. 공동 응집(communal aggregation)은 서로 접근하여 총 물에 노출된 부분을 감소시키는 소수성 단백질의 응집을 포함한다. 거리의 감소는 영구적인 또는 불안정한 결합을 유발할 수 있다. 단백질이 변성되었을 때, 단백질의 2차 및 3차 구조는 변할 수 있으나 아미노산들간의 1차 구조의 펩티드 결합은 일반적으로 일반적으로 온전하게 남는다.
그러나, 놀랍게도, 고체상으로 잔류하는 단백질이 심각한 변성 없이 어느 유기용매에 노출될 수 있다는 것이 발견되었다. 무수 조건에서 다루어지는 충분한 무수의 유기용매가 선호된다. 유기용매에 노출에 의한 변성은 단백질이 이미 수용액 내에 있을 때 발생할 수 있으며 및/또는 만일 유기용매, 또는 유기/혼합된 수용매(예를 들어 에탄올/물)라면, 단백질 입자를 녹이거나 또는 제한된 어느 정도는 팽창시키는 성향을 가진다. 단백질-용매 적합성은 단백질이 변성 및/또는 치환되었는지 또는 하나 이상의 화학적 작용기로 변환되었는지 여부를 판단하기 위한 노출 및 이어지는 특성 시험에 의하여 확정할 수 있다. 유기용매의 적합성은 적절한 시간 동안 대상 용매 내에 대상 단백질을 침적(immersing), 여과(filtration) 및 진공 건조(vacuum drying)와 같은 방법에 의하여 단백질을 제거, 및 그 후 HPLC 또는 다른 적절한 분석 방법에 의하여 단백질의 회수를 측정하여 간단하게 시험할 수 있다. 용매는 손상되지 않은 단백질을 남기는 용매는 대개 무수 및 소수성이나, 또한 젤이 전구체 분자를 형성하기에 좋은 용매여야 한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 전구체의 경우, 메틸렌 클로라이드 및 디메틸 카보네이트와 같은 용매가 사용되어왔다. 아세톤(또는 아세톤/물), 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란과 같은 다른 용매 또한 사용될 수 있다. 이산화탄소와 같은 초임계유체(supercritical fluid) 또한 유기젤 형성에 유용하게 사용될 수 있다.
전구체는 여기의 다른 부분에서 자세히 설명된다. 많은 유용한 전구체는 다수의 전구체로서 가능하다. 제1의 전구체는 용매-단백질 혼합물에 첨가되며 제1의 전구체와 가교결합을 형성할 수 있는 제2의 전구체가 뒤따른다. 제1의 전구체는 추가 화학적 성분 없이 단백질과 공유결합을 형성하지 않는 오직 이들 작용기를 가지도록 선택될 수 있다. 단백질은 다른 화학적 반응이 가능한 카복실 및 히드록실 뿐만 아니라 어느 친전자성 작용기와 반응하여 공유결합을 형성하는데 사용될 수 있는 아민 및 싸이올을 가진다. 따라서 이들 작용기와 반응하지 않는 전구체가 선택될 수 있다. 예를 들어, 전구체는 아민 및/또는 싸이올 및/또는 히드록실 및/또는 카복실을 가질 수 있으며 단백질과 반응하지 않을 수 있다. 따라서 본 발명의 일 실시예는 제1의 단백질-비반응성 전구체를 단백질-유기용매 혼합물에 첨가하는 단계 및 그 후 제1의 전구체와 반응하는 제2의 전구체를 첨가하는 단계를 포함한다.
수용성 생물학적 제제 입자는 하나 이상의 결합제, 지방산, 소수성 물질, 계면활성제, 지방, 인지질, 오일, 왁스, 미셀, 리포좀, 및 나노캡슐을 포함하지 않을 수 있다. 수용성 생물학적 제제 입자를 포함하는 유기젤 또는 제로젤은 또한 하나 이상의 사기와 동일한 것들을 포함하지 않을 수 있다. 제로젤 내의 단백질 또는 다른 수용성 생물학적 제제는 모두 고체상일 수 있으며, 모두 결정질, 부분적으로 결정질, 또는 기본적으로 결정체를 포함하지 않을 수 있고(90% w/w 이상 결정체가 없는 것을 의미); 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
제로젤-수용성 생물학적 제제 물질은 의도한 모양으로 형성될 수 있다. 한 방법은 원하는 모양을 가진 주형(mold) 내의 전구체에 반응하는 것이다. 그 모양은 용매 제거 전 또는 후에 주형으로부터 제거된다. 여기의 다른 부분에서 더욱 자세히 설명되는 바와 같이, 물질은 입자로 분해될 수 있다.
유기용매 내에서 복합체의 형성 후, 용매는 제로젤을 형성하기 위해 제거될 수 있다. 가능한 방법은 예를 들어, 비-용매를 이용한 침전, 질소 스위프(nitrogen sweep) 건조, 진공 건조, 냉동-건조, 가열 및 진공, 및 동결건조(lyophilization)를 포함한다.
만일 용융된 전구체가 3차 용매의 부재 하에서 사용된다면, 용매 제거 방법은 필요하지 않다. 물질을 냉각하자마자 고체 고무(온도가 Tm보다 높다면), 반강체(semirigid) 반결정질 물질 (온도가 Tm보다 낮다면) 또는 강체(rigid) 유리 고체(온도가 Tg보다 낮다면)를 형성한다. 이들 물질은 유기용매로부터 형성된 제로젤보다 밀도가 높다. 다른 물질, 예를 들어, 치료제, 완충염, 시각화 제제(visualization agents)의 입자로 채워질 때, 이들 물질은 고체 입자 구멍을 만들고 채우므로 매우 다공성일 수 있다.
모든 이들 방법은 수용성 생물학적 제제 없이 수행될 수 있다. 입자를 포함하는 물질은 생물학적 제제 없이 많은 부분에 적용함에 있어 유용성을 가진다. 용도는 예를 들어, 방사선 치료시 조직 확대, 필러(filler), 및 조직 분리를 포함한다.
또한, 모든 이들 방법은 생물학적 제제 대신 또는 추가적으로 생물학적 제제와 함께 추가적 제제를 이용하여 수행될 수 있다. 이들 추가적 제제는 육안으로 볼 수 있는 시각화 제제 및 방사선비투과 제제 또는 물질을 포함한다.
입자 제조(Particle preparation)
유기젤은 형성되고 그 후에 제로젤을 형성하기 위하여 유기용매 또는 용매를 제거 처리하는 입자들로 작아질 수 있다. 주사가능한 형태가 되기 위해, 유기젤은 불리거나(macerated), 균질화되거나(homogenized), 압출되거나(extruded), 스크리닝되거나(screened), 다져지거나(chopped), 썰리거나(diced), 또는 다른 방법으로 특정 형태로 작아질 수 있다. 대안으로서, 유기젤은 유적(droplet) 또는 부유하는 단백질 입자를 포함하는 성형물로 형성된다.
유기젤 입자를 제조하는 한 방법은 유기젤 입자를 제조하기 위해 분해되는 복합체의 생성을 포함한다. 따라서 복합체는 여기에 설명된 바와 같이 전구체를 가지고 제조하며 그 후 분해된다. 한 기술은 유기젤과 단백질 입자를 제조하는 단계 및 예를 들어, 볼 밀(ball mill) 내에서 또는 절구공이(mortar and pestle)로 이를 제분(grinding)하는 단계 포함한다. 복합체는 칼 또는 철사로 다져지거나 썰릴 수 있다. 또는 복합체는 분쇄기(blender) 또는 균질기(homogenizer) 내에서 절단될 수 있다. 또다른 방법은 그물망(mesh)을 통해 유기젤에 힘을 가하는 단계, 조각을 모으는 단계, 및 원하는 크기에 도달할 때까지 동일한 그물망 또는 또다른 그물망을 통과하는 단계를 포함한다.
수용성 생물학적 제제, 예를 들어, 단백질은 유기젤로 분산 전 입자로 제조된다. 분무 건조(spray drying) 또는 침전과 같은 다양한 단백질 미립화(particulation) 기술이 존재하며, 만일 흥미있는 단백질이 이러한 방법에 적합하다면 사용될 수 있다. 입자 제조의 실시예는 예를 들어, 공급자(supplier) 또는 동물 또는 재조합 재료로부터 실질적 변성 없이 생물학적 제제를 수득하는 단계를 포함한다. 고체상은 단백질에 있어 안정한 형태이다. 단백질은 동결건조(lyophilized)되거나 또는 농축되거나 또는 수득한 그대로 사용된다. 단백질은 고체 상태에서의 처리 및 선택적으로 무산소 환경에서 높은 온도, 수분 회피에 의하여 변성 없는 미세 분말로서 제조된다. 분말은 고체 단백질을 예를 들어, 연삭, 볼 밀 분쇄(ball milling), 동결 분쇄(cryomilling), 미소유동화(microfluidizing) 또는 절구공이하여 제조할 수 있으며 체로 거르는 단계가 뒤따른다. 단백질은 또한 문제의 단백질이 가용성이 아닌 적합한 무수 유기용매 내에서 처리될 수 있으며, 단백질은 고체 형태를 유지한다. 의도한 범위로의 입자 크기 감소는 적합한 유기용매 내에서 고체 단백질을 예를 들어, 연삭, 볼 밀 분쇄, 제트 분쇄(jet milling)하여 얻을 수 있다. 단백질을 불안정하게 하는 고속 전단 처리, 고압, 및 갑작스러운 온도 변화는 최소화되어야 한다. 따라서 단백질 또는 다른 수용성 생물학적 제제를 손상을 피하도록 다루기 위해 주의가 필요하며, 입자를 제조하기 위하여 통상적인 방법의 사용은 적절하지 않은 것으로 추정되며 적절한 재설계(re-engineering) 및 결과의 시험 없이는 유용할 것으로 기대되지 않는다.
용어 '단백질 분말(protein powder)'은 하나 이상의 단백질로부터 제조된 분말을 말한다. 유사하게, 수용성 생물학적 제제의 분말은 하나 이상의 수용성 생물학적 제제로 제조된 입자를 가지는 분말이다. 단백질 입자 내의 단백질 또는 생물학적 제제 입자 내의 생물학적 제제는 서로 결합하여 기계적 온전성을 제공하며 결합제 또는 캡슐 재료의 부재하에서도 건조 입자에 구조를 제공한다. 이들 분말은 리포좀, 미셀, 또는 단백질 또는 생물학적 제제를 실질적으로 캡슐화하는 나노캡슐 기술과 같은 접근법을 이용한 단백질 또는 생물학적 제제의 전달과는 구분된다. 이들을 포함하는 분말 및/또는 제로젤 또는 하이드로젤은 캡슐화 물질을 포함하지 않을 수 있으며, 하나 이상의 리포좀, 미셀, 또는 나노캡슐을 포함하지 않을 수 있다. 또한, 단백질 입자 또는 수용성 생물학적 제제 입자는 하나 이상의 하기 물질 없이 제조될 수 있다: 결합제, 비펩티드성 고분자, 계면활성제, 오일, 지방, 왁스, 소수성 고분자, 4개의 CH2기 이상의 알킬 사슬을 포함하는 고분자, 인지질, 미셀-형성 고분자, 미셀-형성 조성물, 양친매성 물질(amphiphile), 다당류, 세개 또는 그 이상의 당의 다당류, 지방산, 및 지질. 동결건조된, 분무 건조된 또는 다른 방법으로 처리된 단백질은 단백질을 제조하기 위해 사용되는 동결건조 또는 다른 방법을 통해 단백질을 안정화시키도록 트레할로스와 같은 당으로 만들어진다. 이들 당은 유기젤/제로젤 방법 동안 입자 내에서 지속되는 것이 용인될 수 있다. 입자는 약 20% 및 약 100% (건조 w/w) 사이의 단백질을 포함하도록 제조될 수 있고; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 약 50%에서 약 80% 또는 90% 이상 또는 약 99% 이상의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
생물학적 제제의 입자 또는 유기젤의 입자 또는 제로젤의 입자는 다양한 방법으로 의도한 크기 범위 및 크기 분포의 조합으로 분리될 수 있다. 1 micron 에서 몇 mm의 크기 범위, 및 좁은 분포로 조절 가능한 입자크기의 평균 및 범위로 크기의 매우 미세한 조정이 가능하다. 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 약 1에서 약 10 μm 또는 약 1에서 약 30 μm 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 약 1에서 약 500 microns은 범위 내내 감소하며 범위 내의 하나의 값에서 평균 크기를 가지는 크기를 가지는 또다른 유용한 범위이며, 표준편차는 평균 값, 예를 들어, 약 1%에서 약 100%의 중심에 있다. 입자의 크기를 정하는 간단한 방법은 맞춤 제작된(custom-made) 또는 표준화된 그물망 체(sieve mesh) 크기의 사용을 포함한다. 표준 U.S. 및 Tyler 그물망 크기 이외에, Market Grade, Mill Grade, 및 Tensile Bolting Cloth의 체 또한 흔히 사용된다. 그물망을 통하여 힘을 가한 물질은 변형을 나타낼 수 있으므로 입자 크기는 정확히 그물망 크기와 일치하지 않으며; 그럼에도 불구하고, 그물망 크기는 의도한 입자 크기 범위를 얻기 위해 선택될 수 있다. 유기상 또는 유상(oil phase) 내에 단백질 입자가 분산되는 입자 크기 측정기가 흔히 사용된다. 현미경 관찰법 또한 입자 크기를 판단하기 위해 흔히 사용된다. 타원체 입자는 가장 긴 중심축(입자의 기하학적 중심을 지나는 직선)이 다른 중심축의 길이의 약 두배의 보다 크지 않은, 문자 그대로 구 형태를 가지는 또는 불규칙한 형태를 가지는 입자를 나타낸다. 막대상 입자는 가장 짧은 중심축의 길이의 약 두배보다 큰 세로 중심축을 가지는 입자를 나타낸다. 실시예는 다른 생체 내 분해율을 가지는 다수의 입자 조합을 제조하는 단계, 및 바람직한 분해 성능을 가지는 생체적합성 물질을 제조하기 위하여 조합들을 혼합하는 단계를 포함한다.
변성 없는 수용성 생물학적 제제의 전달
이들 방법은 단백질 또는 다른 수용성 생물학적 제제로 수행될 수 있다. 이들은 펩티드 및 단백질을 포함한다. 여기에서 사용되는 용어 '단백질(protein)'은 약 5000 Daltons 이상의 펩티드를 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 '펩티드(peptide)'는 어느 크기의 펩티드들을 나타낸다. 용어 '올리고펩티드(oligopeptide)'는 약 5000 Daltons 까지의 질량을 가지는 펩티드를 나타낸다. 펩티드는 치료용 단백질 및 펩티드, 항체, 항체 단편, 단쇄가변분절(short chain variable fragments, scFv), 성장인자(growth factors), 혈관형성 인자(angiogenic factors), 및 인슐린을 포함한다. 다른 수용성 생물학적 제제는 탄수화물, 다당류, 핵산, 안티센스 핵산, RNA, DNA, 소간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA), 및 압타머(aptamer)이다. 여기의 설명은 단백질에 대하여 제시하고 있으나, 본 방법은 일반적으로 다른 수용성 생물학적 제제에 적용 가능하다.
단백질은 쉽게 변성된다. 그러나, 여기에 설명된 바와 같이, 단백질은 결합제, 친유성(lipophilic) 물질, 계면활성제, 또는 다른 예방 성분이 사용되지 않은 경우를 포함하여 실질적으로 변성 없이 전달될 수 있다. 용어 '실질적으로 변성 없이(substantially without denaturation)'는 단백질의 화학적 구조의 변경 없이(화학적 작용기의 추가 또는 존재하는 화학적 작용기의 변경 없이) 및 단백질의 형태, 즉, 2차 및/또는 3차 및/또는 4차 구조의 변화 없이 입자에 처리된 단백질을 나타낸다. 이와 관련해서, 용어 '실질적으로(substantially)'는 시험 또는 단백질 안정성 및 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 포함되는 미국특허출원번호 제13/234,428호에서 보듯이, 항원결정부(epitope) 변성 확인을 위한 효소-결합 면역 흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 및 등전점(isoelectric point, pi)의 0.2보다 많은 이동 확인을 위한 등전점 전기영동(isoelectric focusing, IEF)에 의하여 통상적인 조건 하에 시험된 평균 시험군의 처리된 단백질 및 대조 단백질 사이의 유의적인 차이(p-값 < 0.05)가 발견되지 않는 것을 의미하며; 상충하는 경우에는, 바로 명세서가 조정된다. 1차 단백질 구조는 아미노산 시퀀스(sequence)를 나타낸다. 그들의 생물학적 기능을 수행 가능하도록 하기 위하여, 수소 결합, 반 데르 발스 힘(Van Der Waals forces), 및 소수성 패킹과 같은 다수의 비-공유 상호작용에 의하여 단백질이 접혀 하나 이상의 특정한 공간적 형태를 만든다. 용어 '2차 구조(secondary structure)'는 국소적 폴딩(folding)과 같은 국소적 단백질 구조를 나타낸다. 3차 구조는 폴딩을 포함하는 특별한 3차원의 구조를 나타낸다. 따라서 2차 및/또는 3차 구조를 가지는 단백질은 국소적 및 일반적인 구조적 시스템을 나타낸다. 반대로, 특별한 구조를 가지지 않는 선형 펩티드는 2차 및/또는 3차 구조를 가지지 않는다. 용어 '천연(native)'은 자연적 생체 내에서 발견됨을 의미하므로, 단백질은 입자 입자에 처리되고 천연 구조가 풀릴 수 있다.
단백질은 효소-결합 면역 흡착 분석(ELISA), 등전점 전기영동(IEF), 크기 배재 크로마토그래피(SEC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 원이색법(circular dichroism, CD), 및 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FTIR)을 포함한 다양한 기술에 의하여 변성 여부를 확인할 수 있다. 이들 시험은 분자량의 변화, 말단기의 변화, 결합의 변화, 소수성 또는 부피 배제의 변화, 및 항원 부위(antigenic sites)의 드러내기(revelation)/감추기(hiding)와 같은 매개변수(parameter)를 나타낸다. 다른 실험 및 실험의 조합이 대안으로 사용될 수 있으나, 일반적으로, IEF 및 ELISA에 의한 실험이 처리 이후 천연 구조를 나타내기에 충분하도록 설계될 수 있다.
실험은 다수의 인자가 변성 없이 단백질의 처리 및 전달에 기여할 수 있도록 조절 가능하다는 것을 나타낸다. 단백질은 분말로서 제조될 수 있으며, 분말 입자 크기는 최종 유기젤의 크기를 고려하여 선택된다. 단백질을 위한 모든 유기용매는 선택될 수 있으므로 단백질은 유기용매에 의하여 용매화 되지 않으며 단백질에 적합하다. 또다른 인자는 산소이며, 산소의 제거는 변성을 피하기 위한 방법시 도움이 된다. 또다른 인자는 화학적 반응이다. 이들은 단백질을 고체상으로 유지하며 단백질을 용해시키는 용매가 없도록 하여 회피될 수 있다.
입자 제조의 일 실시예는 예를 들어, 공급자(supplier) 또는 동물 또는 재조합 재료로부터 실질적 변성 없이 단백질을 수득하는 단계를 포함한다. 단백질은 동결건조(lyophilized), 분무 건조되거나 또는 농축되거나 또는 수득한 그대로 사용된다. 단백질은 고체 상태에서의 처리 및 선택적으로 무산소 환경에서 높은 온도, 수분 회피에 의하여 변성 없는 미세 분말로서 제조된다. 분말은 고체 단백질을 예를 들어, 연삭, 볼 밀 분쇄, 또는 절구공이하여 제조할 수 있다.
단백질 제제 또는 다른 수용성 생물학적 제제를 입자로 제조하는 것은 고체상으로부터 제제의 전달 하기 위한 유용한 제1의 단계일 수 있다. 그러나 이는, 복합체로부터 완전한 방출 조절 또는 장기간에 걸친 효과적인 방출에는 충분한 단계가 아니다. 그러나, 단백질 주입시 입자는 입자와 접촉 및 제제를 용매화하는 물에 빠르게 용해되는 경향이 있다. 예를 들어, 하이드로젤 내의 입자의 경우, 물이 하이드로젤에 스며들고 입자에 접촉한다. 그러나, 예상 외로, 하이드로젤 내의 입자 내의 수용성 생물학적 제제를 용해되지 않도록 하는 것은 가능하다. 그렇게 하는 일부 메커니즘은 여기서 개시되나, 본 발명을 특정 행동 이론으로 제한하는데 사용되지 않는다. 일 메커니즘은 입자로부터 제제가 떨어지는 것을 방지하는 복합체의 사용과 관련이 있는 것으로 보인다. 또한, 제제의 분자가 용해되더라도, 국소 부위에서 방지되며 다른 제제 분자의 추가적인 용매화를 방지하기 위해 국소 부위를 포화시킬 것이다. 또다른 메커니즘은 잠재적으로 가용성이 있는 제제와 물에 대해 경쟁하는 복합체의 용매화에 관한 것이며, 복합체는 제제의 용매화를 방해하는 부피 배제 효과를 가진다.
이들 메커니즘은 밀도가 높은 복합체의 분자 가닥들 사이에 공간을 확보하기 위한 것이다. 유기젤 복합체(따라서 제로젤 및 하이드로젤 복합체)의 가교결합 밀도는 가교제(s)로서 사용되는 전구체(s) 및 다른 전구체(s) 및 전구체 분자 하나당 가능한 작용기의 수의 전체 분자량에 의하여 조절된다. 500 정도의 가교결합간의 낮은 분자량은 10,000 정도의 가교결합간의 높은 분자량과 비교하여 매우 높은 가교결합 밀도를 부여할 것이다. 가교결합 밀도는 또한 가교제 및 기능성 고분자 용액의 전체 고체 비율에 의하여 조절된다. 그러나 가교 밀도를 조절하기 위한 또다른 방법은 친전자성 작용기에 대한 친핵성 작용기의 화학량론의 조절에 의한 것이다. 1 대 1 비율은 가장 높은 가교 밀도를 만든다. 가교결합할 수 있는 부위 사이에 더욱 먼 거리를 가지는 전구체는 일반적으로 더 부드럽고, 더 유연하며 더욱 탄성이 있는 젤을 형성한다. 따라서 폴리에틸렌 글리콜과 같이 물-가용성 분절 길이의 증가는 바람직한 물리적 특성을 생성하도록 탄성을 증가시키는 경향이 있다. 따라서 일부 실시예는 2,000 에서 100,000의 범위의 분자량을 가지는 수용성 분절을 갖는 전구체에 대한 것이며; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어 10,000 에서 35,000 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 하이드로젤의 고체 함유량은 이들의 기계적 특성 및 생체적합성에 영향을 미칠 수 있으며 경쟁 조건 사이의 평형을 나타낸다. 비교적 낮은, 예를 들어, 약 2.5%에서 약 20%, 이 사이의 모든 범위 및 값을 포함하는, 예를 들어, 약 2.5%에서 약 10%, 약 5%에서 약 15%, 약 15%보다 낮은 고체 함유량은 유용하다. 당업자는 동일 물질이 매우 구별되는 기계적 특성 및 성능을 가지는 넓은 범위의 구조를 갖는 복합체를 제조하는데 사용될 수 있으므로, 특정 속성을 가지는지 여부를 포함되는 전구체의 일반적인 유형에 기초하여 단순히 추정하지 않아야 한다는 것을 인식할 것이다.
수용성 생물학적 제제 및 다른 치료제의 전달
다양한 수용성 생물학적 제제 및/또는 다른 치료제는 여기서 설명된 시스템에 의하여 전달된다. 단백질 분말을 포함하는 제로젤 입자는 수용성 생물학적 제제 및/또는 다른 치료제의 전달에 사용될 수 있다. 입자는 제로젤 내부로 들어갈 수 있다. 제로젤은 예를 들어, 2 cm3 이상의 부피(당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 약 2에서 약 20 cm3 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다)를 가지는 미리 형성된 구조 또는 입자의 조합일 수 있다. 대안으로서, 제로젤 입자가 바로 투여될 수 있다, 또는 약제학적으로 허용가능한 결합제 또는 담체에 투여될 수 있다. 다른 물질은 제로젤 입자를 포함할 수 있다. 수용성 제제는 제로젤 내에 분말로 전달될 수 있는 제제의 하나의 범주이다. 소수성 제제 또는 작은 분자 약물(수용성 또는 소수성)과 같은 다른 약물은 제로젤에 또는 제로젤과 혼합될 수 있다.
단백질은 수용성 제제의 한 범주이다. 제로젤 입자는 단백질이 포함되고 실질적 변성 없이 방출되도록 처리될 수 있고 및/또는 그들의 천연 구조 형태일 수 있다. 일부 항혈관내피세포성장인자(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF) 제제는 치료제 단백질이다. Anti-VEGF 치료제는 일부 암의 치료 및 노인성황반변성(age-related macular degeneration)에 있어 중요하다. 이는 베바시주맙(Bevacizumab)(아바스틴(AVASTIN))과 같은 단일클론항체, 라니비주맙, ranibizumab)(루센티스(LUCENTIS))과 같은 항체 유도체, 또는 VEGF에 의하여 유도되는 티로신 키나아제(tyrosine kinases)를 억제하는 작은 분자: 라파티닙(lapatinib)(TYKERB), 수니티닙(sunitinib)(SUTENT), 소라페닙(sorafenib) (NEXAVAR), 악시티닙(axitinib), 및 파조파닙(pazopanib)을 포함한다. (이들 치료제의 일부는 VEGF가 아닌 VEGF 수용기를 표적으로 한다.)
종래의 눈의 약물 전달 시스템 중 일부는 눈에 점안하여 약물을 전달한다. 예를 들어, 백내장(cataract) 및 유리체 수술(vitreoretinal surgery) 이후, 항생제는 며칠동안 몇시간마다 떨어뜨려 투여된다. 또한, 비스테로이드성 항염증 약물(비스테로이드성 antiinflammatory drug, NSAIDS)과 같은 다른 약물은 자주 투여될 필요가 있을 수 있다. 이들 점안제, 예를 들어 레스타시스(RESTASIS)(Allergan) 중 일부는 또한 투여와 함께 따가움(stinging sensation) 및 작열감(burning sensation)이 동반될 수 있다. 레스타시스는 건조한 눈에 권장되며 하루에 몇번씩 환자에 의하여 사용되어야 한다. 유사하게, 낭포황반부종(cystoid macular edema), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 및 당뇨망막변증(diabetic retinopathy)과 같은 다른 안과질환의 치료 또한 스테로이드성 또는 NSAID 약물의 투여가 필요하다. 황반변성(macular degeneration)과 같은 일부 증식성 관다발병(vascular proliferative diseases)은 VEGF 억제제의 유리체강내 주사를 이용하여 치료된다. 이들은 루센티스 및 아바스틴(Genentech) 및 마큐젠(MACUGEN)(OSI)와 같은 약물을 포함한다. 이들 약물은 여기서 설명된 하이드로젤-및-입자 시스템을 이용하여 반복되는 복용 단계를 피하여 전달될 수 있고; 예를 들어, 매일, 매주, 또는 매달 약물을 새로 적용하지 않거나, 또는 약물을 투여하기 위해 점안제를 사용하지 않는다.
다양한 약물 전달 시스템이 알려져 있다. 이들 다양한 다른 시스템은 일반적으로 유리체강내 삽입 막제어형 시스템(intravitreal implant reservoir type system), 생분해성 데포 시스템(biodegradable depot system), 또는 제거될 필요가 있는 삽입물(부식되지 않는)을 포함한다. 이와 관련하여 최근 '안내 약물 전달(Intraocular Drug Delivery)'과 같은 논문에 기술되었다(Jaffe et al, Taylor & Francis pub., 2006). 그러나, 기간이 끝나면 제거되어야 하는 이들 삽입물의 대부분은 표적 부위로부터 떼어낼 수 있으며, 눈의 안쪽에서 시각장애를 유발할 수 있거나 또는 상당한 양의 산성 분해 생성물의 유리(liberation)로 인해 염증을 일으킬 수 있다. 따라서 이들 삽입물은 매우 높은 약물 농도로 매우 작다. 매우 작더라도, 여전히 25G (25 gauge)가 넘는 크기의 바늘, 또는 필요에 따라 삽입 또는 제거를 위한 수술적 접근 약물전달 시스템을 사용할 필요가 있다. 일반적으로, 이들은 생분해성-접근법 또는 제거가능한 막제어형 접근법을 이용하여 유리액 또는 유리체강내 삽입되는 약물 용액의 국소 주사이다. 예를 들어, 유리액에 전달되는 국소 주사는 anti-VEGF 제제 루센티스 또는 아바스틴을 포함한다. POSURDEX(Allergan)는 당뇨병성 황반부종(DME) 또는 망막정맥폐색증(retinal vein occlusion)의 증상에 사용되는 생분해성 삽입물질이며, 22 gauge 주사기 전달 시스템은 유리체강(vitreous cavity)으로 전달을 위해 사용되며; 이는 짧은 약물 전달 기간이 설정되는 강력한 약물이다. 치료제는 폴리락틱(polylactic)/폴리클리콜릭(polyglycolic) 고분자 복합체와 덱사메타손이다. 당뇨망막병증에 POSURDEX을 시험하는 것은 진행 중이다. 또한 예를 들어, MEDIDURE 삽입물(PSIVIDA)은 DME의 증상에 사용된다. 삽입물의 치료제는 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide)이며, 18달 또는 36달 (두가지 버전)의 평균 전달 수명을 가진다. 유리체강내, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide)를 포함하는 제거 가능한 삽입물은 시험중이다. 이의 평균 전달 수명은 약 2년이며 수술적 삽입을 필요로 한다. 이 지시는 DME에 대한 것이다.
이들 종래 시스템과 반대로, 이들 또는 다른 치료제는 입자를 포함하는 제로젤 입자 또는 시스템의 조합을 이용하여 전달될 수 있다. 제로젤 입자는 제제를 포함한다. 제로젤은, 체액에 노출시, 눈에 생체적합한 하이드로젤을 형성하기 위해 체액을 흡수하며, 이는 다른 환경과 뚜렷하게 차이가 나는 환경이다. 최소한으로 염증을 일으키는 물질의 사용은 많은 상황에서 눈에 해로운 혈관형성을 방지한다. 따라서 생체적합한 안용(ocular) 물질은 의도하지 않은 혈관형성을 방지하며; 어떤 점에서, 산성 분해물을 방지하는 것은 이 목적을 달성한다. 또한, 하이드로젤 및 친수성 물질(리터당 1 gram 이상의 물에서 가용성을 가지는 성분, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜/산화물)을 이용하여, 염증세포의 유입은 또한 최소화되며; 이 방법은 비-하이드로젤 또는 경성(rigid) 형태의 종래 사용과 대조적으로, 막제어(reservoir)-기반의 안구 삽입물이다. 또한, 어느 단백질은 생체적합성을 증가시키기 위해 회피될 수 있으며; 예를 들어, 콜라겐(collagen) 또는 피브린 글루(fibrin glue)는 분해됨에 따라 생리 활성을 증가시키는 신호를 방출하기 때문에 염증 또는 원치 않는 세포 반응을 증가시키는 경향이 있다. 대신에, 합성 물질 또는 자연에서 일반적으로 발견되지 않는 펩타이드 시퀀스(peptidic sequence)가 사용된다. 또한, 생분해성 물질은 예를 들어, 분해되지 않는 열에 의하여-형성된 젤과 같이 만성적 이물 반응(foreign body reaction)을 피하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 부드러운 물질 또는 조직 주위의 모양과 일치되도록 그 자리에서 제조된 물질은 시각적 뒤틀림을 최소화할 수 있으며, 저팽창 물질은 팽창에 의하여 유발되는 시각-뒤틀림을 제거하는데 사용될 수 있다. 높은 또는 낮은 pH 물질은 형성(formation), 도입(introduction), 또는 분해(degradation) 단계 모두에서 회피될 수 있다.
제로젤은 제조되고 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 항암 약물, 항생제, 또는 그 밖의 것들을 포함하는 약물 종류를 전달(및 체내 다른 부위로 약물을 침투성 전달뿐만 아니라 국소적 전달) 하기 위해 사용될 수 있다. 제로젤은 약물 및 치료제, 예를 들어, 항염증제(예를 들어, 디클로페낙(Diclofenac)), 진통제(예를 들어, 부피바카인(Bupivacaine)), 칼슘 채널 차단제(Calcium channel blocker)(예를 들어, 니페디핀(Nifedipine)), 항생제(예를 들어, 시프로플록사신(Ciprofloxacin)), 세포 주기 억제제(예를 들어, 심바스타틴(Simvastatin)), 단백질(예를 들어, 인슐린)을 전달하는데 사용될 수 있다. 입자는 예를 들어 스테로이드, NSAIDS, 항생제, 진통제, 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor(VEGF) 저해제, 화학 치료제(chemotherapeutics), 항바이러스 약물을 포함하는 약물 종류를 전달하는데 사용될 수 있다. NSAIDS의 예는 이부프로펜(Ibuprofen), 메클로페나메이트 나트륨(Meclofenamate sodium), 메페남산(mefanamic acid), 살살레이트(salsalate), 설린닥(sulindac), 톨메틴 나트륨(tolmetin sodium), 케토프로펜(ketoprofen), 디플루니살(diflunisal), 피록시캄(piroxicam), 나프록센(naproxen), 에토돌락(etodolac), 프루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 인도메타신(Indomethacin), 클레옥십(celoxib), 케트롤락(ketorolac), 및 네파페낙(nepafenac)이다. 약물 자체는 작은 분자, 단백질, RNA 조각, 단백질, 글루코사미노글리칸(글리코사미노글리칸), 탄수화물, 핵산, 무기 및 유기 생물학적 활성 화합물일 수 있으며, 특정 생물학적 활성 제제는: 효소, 항생제, 항신생물제(antineoplastic agents), 국소 마취제(local anesthetics), 호르몬, 혈관형성제, 항혈관형성제, 성장인자, 항체, 신경전달물질, 항정신성 약물, 항암 약물, 화학 치료 약물, 생식 기관, 유전자, 및 올리고뉴클레오티드, 또는 다른 구성에 영향을 미치는 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다양한 약물 또는 다른 치료제는 이들 제로젤 입자 또는 다른 제로젤 구조를 이용하여 전달될 수 있다. 제제 목록 또는 또는 패밀리 약물 및 제제의 증상의 예가 제공된다. 제제는 또한 나타난 조건을 다루는 벙법의 일부로서 사용되거나 또는 나타난 조건을 다루기 위한 조성물을 제조하는 방법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아좁트(AZOPT)(브린졸라미드 점안 현탁액)은 고안압증 또는 개방각 녹내장을 가진 환자의 높은 안내 압력의 치료를 위해 사용될 수 있다. 포비돈-요오드(Povidone-iodine) 안과 용액 내의 베타딘(BETADINE)은 안구 주위 영역의 수술 준비(prepping) 및 안구 표면의 세정을 위해 사용될 수 있다. 베톱틱(BETOPTIC)(베탁솔롤(betaxolol) HCl)은 낮은 안내 압력, 또는 만성 개방각 녹내장 및/또는 고안압증에 사용될 수 있다. 실록산(CILOXAN)(시프로플록사신(Ciprofloxacin) HCL 점안액)은 미생물의 민감성 균주에 의하여 유발되는 감염 치료를 위해 사용될 수 있다. 나타신(NATACYN)(나타마이신(Natamycin) 점안 현탁액)은 푸른곰팡이 안검염(fungal blepharitis), 결막염(conjunctivitis), 및 각막염(keratitis)을 치료를 위해 사용될 수 있다. 네바낙(NEVANAC)(네판페낙(Nepanfenac) 점안 현탁액)은 백내장 수술과 관련된 통증 및 염증 치료를 위해 사용될 수 있다. 트라바탄(TRAVATAN)(트라보프로스트 안과 용액)은 높은 안내 압력-개방각 녹내장 또는 고안압증-의 감소를 위해 사용될 수 있다. FML 포르테(FML FORTE)(플루오로메톨론(Fluorometholone) 안과용 현탁액)는 검결막(palpebral conjunctiva) 및 구결막(bulbar conjunctiva), 각막(cornea) 및 구체 전방 분절의 코르티코스테로이드-반응성 염증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 루미간(LUMIGAN)(비마토프로스트(Bimatoprost) 안과 용액)은 높은 안내 압력-개방각 녹내장 또는 고안압증-의 감소를 위해 사용될 수 있다. 프레드 포르테(PRED FORTE)(프레드니솔론 아세테이트(Prednisolone acetate))은 검결막 및 구결막, 각막 및 구체 전방 분절의 스테로이드-반응성 염증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 프로핀(PROPINE)(염산디피베프린(Dipivefrin hydrochloride))은 만성 개방각 녹내장의 안내 압력 조절을 위해 사용될 수 있다. 레스타시스(RESTASIS)(시클로스포린(Cyclosporine) 안과용 유탁액)은 예를 들어, 건성 각결막염과 관련된 안구 염증이 있는 환자의 눈물 분비를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 알렉스(ALREX)(로테프레드놀 에타보네이트(Loteprednol etabonate) 안과용 현탁액)은 계절성 알레르기 결막염의 일시적 완화를 위해 사용될 수 있다. 로테맥스(LOTEMAX)(로테프레드놀 에타보네이트 안과용 현탁액)은 검결막 및 구결막, 각막 및 구체 전방 분절의 스테로이드-반응성 염증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 마큐젠(MACUGEN)(페갑타닙 나트륨 주사(Pegaptanib sodium injection))은 혈관신생(neovascular)(습성) 노인성 황반변성의 치료를 위해 사용될 수 있다. 옵티바(OPTIVAR)(염산아젤라스틴(Azelastine hydrochloride))는 알레르기성 결막염과 관련된 눈의 가려움증 치료를 위해 사용될 수 있다. 잘라탄(XALATAN)(라타노프로스트(Latanoprost) 안과 용액)은 예를 들어, 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자의 높은 안내 압력을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 베티몰(BETIMOL)(티몰롤(Timolol) 점안액)은 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자의 높은 안내 압력 치료를 위해 사용될 수 있다. 라타노프로스트(Latanoprost)는 프로스타노이드 선택적 FP 수용기 작용제인 유리산 형태의 전구약물이다. 라타노프로스트는 약간의 부작용을 가지고 녹내장 환자의 안내 압력을 감소시킨다. 라타노프로스트는 수용액에서 상대적으로 낮은 용해도를 가지고 있지만, 용매 증발을 이용하여 미소구체의 제조에 일반적으로 사용되는 유기용매 내에서 쉽게 용해된다.
전달을 위한 제제의 추가적 실시예는 특히 자연적 수용기 또는 다른 리간드를 가진 표적 펩티드의 상호작용을 방지할 수 있는 생체 내 표적 펩티드의 결합을 포함한다. 예를 들어, 아바스틴은 VEGF에 결합하는 항체이다. 또한 아프리벱셉트(AFLIBEPCEPT)는 융합 단백질 VEGF를 잡기 위한 VEGF 수용기 일부를 포함한다. IL-1 수용기의 세포외 도메인을 사용하는 IL-1 트랩 또한 알려져 있으며; 트랩은 IL-1의 결합 및 수용기 세포의 표면에서의 수용기의 활성화를 차단한다. 전달을 위한 제제의 실시예는 핵산, 예를 들어, 압타머를 포함한다. 예를 들어, 페갑타닙(마큐젠)은 페길화된 anti-VEGF 압타머이다. 입자-및-하이드로젤 전달 방법의 장점은 압타머가 방출될 때까지 생체 내 환경으로부터 보호된다는 것이다. 전달을 위한 제제의 실시예는 전형적 작은 분자 약물보다 상당히 큰 약물을 지칭하는 거대분자 약물, 즉, 올리고뉴클레오티드(압타머, 안티센스, RNAi), 리보자임, 유전자 치료 핵산, 재조합 펩티드, 및 항체와 같은 약물을 포함한다.
일 실시예는 알레르기성 결막염을 위한 약물의 광범위한 방출을 포함한다. 예를 들어, 케토티펜, 항히스타민제 및 비만 세포 안정화제는 입자로 제공되며 여기에 설명된 바와 같이 알레르기성 결막염 치료의 유효량이 눈에 방출될 수 있다. 계절성 알레르기 결막염(SAC) 및 상시적 알레르기성 결막염(PAC)은 알레르기성 결막 질환이다. 증상은 가려움증 및 분홍 또는 붉은 눈을 포함한다. 이들 두개의 눈 조건은 비만 세포에 의하여 매개된다. 증상을 개선하기 위한 비-특정 조치는 통상적으로 다음을 포함한다: 냉 습포(cold compress), 인공 누액을 포함하는 세안제, 및 알레르기 항원(알레르겐)을 피하는 것. 치료제는 통상적으로 항히스타민 비만 세포 안정화제, 이중 메커니즘 항 알레르기 제제, 또는 국소 항히스타민제로 구성된다. 코르티코스테로이드는 효과적일 수 있으나, 부작용 때문에, 봄철 각결막염(VKC) 및 아토피성 각결막염(AKC)과 같은 더욱 심각한 형태의 알레르기성 결막염을 위해 사용된다.
목시플록사신(moxifloxacin)은 안과 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 사용을 위해 승인된 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)인 비가목스(VIGAMOX) 내 유효 성분이다. 투여량은 일반적으로 0.5% 용액의 1방울이며 일주 또는 그 이상의 기간 동안 하루에 3번씩 투여된다.
VKC 및 AKC는 호산구(eosinophil), 결막 섬유아세포(conjunctival fibroblast), 상피세포(epithelial cell), 비만 세포, 및/또는 TH2 림프구가 결막의 생화학 구조 및 조직 구조를 악화시키는 만성적 알레르기성 질환이다 VKC 및 AKC는 알레르기성 결막염에 대처하기 위해 사용되는 약물에 의하여 치료될 수 있다.
침투제는 제제이며 여기에 설명된 바와 같이 젤, 하이드로젤, 유기젤, 제로젤, 및 생체적합성 물질이 포함될 수 있다. 이들은 의도된 조직으로 약물의 침투를 보조하는 제제이다. 침투제는 예를 들어, 피부를 위한 침투제, 고막을 위한 침투제, 눈을 위한 침투제와 같이 조직에 필요에 따라 선택될 수 있다.
제로젤 입자 혼합 및 조합( Xerogel particle blending and collections )
입자의 조합(제제의 분말 입자 및/또는 제로젤/하이드로젤 입자) 입자의 집합을 포함할 수 있다. 용어 '제로젤/하이드로젤'은 제로젤 및/또는 하이드로젤로-수화된-제로젤을 나타낸다. 예를 들어, 조합은 방사선비투과성 제제(radioopaque agent)를 포함하는 일부 제로젤 입자를 포함할 수 있으며, 이들 입자는 조합에서 집합을 형성한다. 다른 집합은 입자 크기에 의하며, 이 집합은 구별되는 모양 또는 크기 분포를 갖는다. 논의된 바와 같이, 입자는 잘 조절된 크기로 제조될 수 있으며, 따라서 제조되고 조합으로 결합되는 다양한 집합으로 나뉠 수 있다.
일부 집합은 특정한 분해성을 가진 입자(제로젤/하이드로젤)로 만들어진다. 일 실시예는 각각 구별되는 분해성 형태를 가지는 다수의 집합을 포함한다. 다른 분해 속도는 다른 방출 거동을 제공한다. 실시예 2와 관련하여, 도 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 입자의 다른 집합의 결합은 의도한 형태를 달성하도록 제조될 수 있다. 분해 기간은 3에서 1000일을 포함하며; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 예를 들어, 제1의 집합은 약 5에서 약 8일의 평균 분해 시간, 제2의 집합은 약 30에서 약 9일의 평균 시간, 및 제3의 집합은 약 180에서 약 360일의 평균시간을 가질 수 있다.
제로젤/하이드로젤 입자는 의도한 단백질 방출 거동을 달성하기 위해 혼합될 수 있다. 다른 분해 속도를 가지는 젤(하이드로젤과 같이)은 끊임없는 또는 거의 끊임없는 방출을 제공하기 위해 결합될 수 있으며 이는 단일 젤의 본질적인 비선형 방출 거동을 보완한다.
제로젤/하이드로젤 입자의 조합은 제제의 집합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 입자 중 일부는 제1의 치료제를 포함하도록 제조될 수 있으며, 이들 입자는 조합 내의 집합을 형성한다. 또한 다른 집합은 또다른 제제를 가질 수 있다. 제제의 예는 수용성 생물학적 제제, 단백질, 펩티드, 핵산, 작은 분자 약물, 및 소수성 제제이다. 다른 집합은 입자 크기에 의하며, 이 집합은 구별되는 모양 또는 크기 분포를 갖는다. 논의된 바와 같이, 입자는 잘 조절된 크기로 제조될 수 있으며, 조합으로 결합되는 다양한 집합으로 나뉠 수 있다. 이들 다양한 집합은 결합 및 부결합이 자유롭게 혼합되고 연결될 수 있다, 예를 들어: 크기, 분해성, 치료제, 및 시각화 제제.
제로젤/하이드로젤은 분말 형태가 아닌 제제를 더 포함할 수 있다. 제제는 제로젤/하이드로젤과 함께 배치될 수 있으며 또는 제로젤/하이드로젤과 함께 사용되는 다른 담체 용액과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 제로젤 입자의 조합은 물 또는 약물 용액을 더 포함하는 식염수의 첨가하여 하이드로젤을 형성하기 위해 사용하는 시점에서 수화될 수 있다. 이러한 약물 또는 제제는 방출의 초기 버스트(burst)를 제공하기 위한 제로젤/하이드로젤 내의 분말 내에 있는 제제와 같거나, 또는 2차 치료 또는 시각화를 위한 것일 수 있다.
윤활성(Lubricity)
조합은 작은 게이지의 바늘을 통해 수동 주사를 위한 크기 및 윤활성을 갖도록 제조될 수 있다. 약 40에서 약 100 micron의 직경의 회전타원체(spheroidal) 입자에 밀어 넣어진 친수성 하이드로젤은 30 gauge 바늘을 통해 수동으로 주사되기에 충분히 작다. 친수성 하이드로젤 입자는 모든 목적을 위해 여기에 인용되는 미국 출원공개번호 제2011/0142936호에 개시된 바와 같이, 작은 게이지(gauge)의 바늘/카테터(catheter)를 통해 겨우 통과하는 것이 관찰되었으며; 상충하는 경우에는, 바로 명세서가 조정된다. 입자 크기는 용액의 점성뿐만 아니라 저항성(resistance)에 기여한다. 입자는 바늘을 연결하는 경향이 있다. 점성이 큰 유체는 작은 개구(opening)를 통해 누르기 위해 더욱 많은 힘을 필요로 하므로, 저항력은 유체의 점성에 비례한다.
미국 출원공개번호 제2011/0142936에 개시된 바와 같이, 입자에 대해 용매 점성의 증가는 카테터 및/또는 바늘을 통과하는 저항성을 낮출 수 있음이 의도치 않게 발견되었다. 이 감소는 높은 삼투압을 가진 용매를 사용하는 것에 기인할 수 있다. 특정 이론에 한정하지 않고, 주사성을 향상시키기 위한 이들 제제의 첨가는 입자의 수축(shrinkage)에 의하여 유발되고, 입자 사이에 점성에 대한 입자-대-입자 기여를 감소시키는 자유수(free water)가 증가되며, 변형(straining) 및 막힘(plugging)을 방지하며 주사기 안으로 또는 밖으로 입자를 당기는데 도움을 주는 자유수의 점성을 증가시킨다. 선형 고분자의 사용은 침전(settling)을 방지하고 용매와 함께 입자의 이동을 촉진하는데 유용한 요변성(thixotropic properties)에 더 기여할 수 있으나, 작은 개구 밖으로 강제될 때 전단 유동화(shear thinning)를 나타낸다. 이 접근법은 또한 또 다른 문제, 즉, 입자가 가라앉거나 집어 올리는 것이 힘든 경향으로 인한 바늘/카테터를 통해 용액으로부터 입자를 이동시키는 어려움을 해결함을 관찰하였다. 수용성 용매 내 입자의 용액의 작은 구멍의 개구를 통한 배출이 관찰되었으며; 용매는 도포기(applicator)의 밖으로 우선적으로 이동하는 경향이 있으며, 과량의 입자를 도포기로부터 제거될 수 없거나, 또는 연결되며, 또는 일부의 경우 휴대용 주사기를 작동하는 일반 사용자에게 적합하지 않은 큰 힘의 사용에 의하여서만 제거될 수 있도록 하였다. 그러나, 삼투성 제제의 첨가는 도포기로부터 입자를 꺼내는데 도움을 준 점성 및/또는 요변성 거동에 기여하였다.
본 발명의 실시예는 다수의 제로젤/하이드로젤 입자에 삼투성 제제의 첨가를 포함한다. 이들 제제의 예는 염(salts) 및 고분자를 포함한다. 실시예는 고분자, 선형 고분자, 및 친수성 고분자, 또는 이들의 결합을 포함한다. 실시예는 약 500 및 약 100,000 분자량 사이의 고분자를 포함하며; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 약 5000에서 약 50,000 분자량 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 실시예는 예를 들어, 약 1%에서 약 50% w/w 농도의 삼투성 제제를 포함하며; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 10% 에서 30% 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 이 제제 및 하이드로젤은 환자에 도입될 수 있으며 이 환자를 위한 키트의 일부가 될 수 있다.
전구체(precursors)
복합체는 제조될 수 있으며 수용성 생물학적 제제의 입자를 함유하도록 사용될 수 있다. 따라서 삽입가능한 복합체를 제조하기 위한 실시예가 여기에 제공된다. 이러한 복합체는 약 20% v/v보다 높은 공극률(porosity)을 가지는 복합체를 포함하며; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 전구체는 유기젤을 제조하기 위해 유기용매 내에 용해될 수 있다. 유기젤은 3차원적으로 가교결합된 망(network) 내에 포획된 액체 유기상으로 구성된 비-결정질, 비-유리질 고체 물질이다. 이 액체는 예를 들어, 유기용매, 광물성 오일, 또는 식물성 오일일 수 있다. 용매의 용해성 및 차수는 유기젤의 탄성 및 경도에 있어 중요한 특성이다. 대안으로서, 전구체 분자는 이들 스스로 유기적 복합체를 형성할 수 있으며, 3차 유기용매의 필요를 제거할 수 있다. 용어 '전구체(precursor)'는 가교된 복합체의 일부가 되는 성분을 나타낸다. 염 또는 단백질은 단지 복합체 내에 존재할 뿐 전구체가 아닌 반면, 복합체로 가교결합되는 고분자는 전구체이다.
유기젤로부터 용매의 제거(사용되었다면)는 제로젤, 건조된 젤을 포함한다. 예를 들어, 동결건조에 의하여 형성된 제로젤은 높은 공극률 (약 20% 이상), 큰 표면 부분, 및 작은 구멍 크기를 가질 수 있다. 친수성 물질로 제조된 제로젤은 수용액에 노출될 때 하이드로젤을 형성한다. 높은 다공성 제로젤은 밀도가 더 높은 제로젤에 비해 더 빨리 수화된다. 하이드로젤은 물에 용해되지 않는 물질이며 구조 내에 상당한 물 부분(20%보다 높은)을 유지한다. 실제로, 90%가 넘는 물 함유량은 종종 공지된다. 하이드로젤은 기본적으로 무한정의 분자량의 망을 형성하도록 수용성 분자를 가교결합하여 형성될 수 있다. with 높은 물 함유량을 가지는 하이드로젤은 전형적으로 부드러운, 유연한 물질이다. 미국 출원공개번호 제2009/0017097호, 제2011/0142936호 및 제2012/0071865호에 설명된 바와 같이, 하이드로젤 및 약물 전달 시스템은 여기서 제공하는 하기의 지침에 의한 물질의 사용 및 방법에 적용될 수 있으며; 이들 참고문헌은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되고, 상충하는 경우에는, 바로 명세서가 조정된다.
유기젤 및 하이드로젤은 천연, 합성, 또는 생합성 고분자로부터 형성될 수 있다. 천연 고분자는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 다당류, 및 단백질을 포함할 수 있다. 글리코사미노글리칸의 예 중 일부는 데르마탄 황산(dermatan sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴 황산(chondroitin sulfate), 키틴(chitin), 헤파린(heparin), 케라틴 황산(keratan sulfate), 케라토황산(keratosulfate), 및 이들의 유도체를 포함한다. 일반적으로, 글리코사미노글리칸은 천연 재료에서 추출되며 정제 및 유도된다. 그러나, 또한 합성에 의하여 생성되거나 또는 박테리아와 같이 변형된 미생물에 의하여 합성될 수 있다. 이들 물질은 자연적으로 용해되는 상태에서 부분적 용해성 또는 수팽윤성(warer swellable) 또는 하이드로젤 상태로 합성에 의하여 변형될 수 있다. 이 변형은 카복실 및/또는 히드록실과 같이 이온화 또는 수소결합이 가능한 작용기 또는 아민기를 다른 소수성 그룹과 결합 또는 대체하는 것과 같이 널리 공지된 다양한 기술에 의하여 달성될 수 있다.
예를 들어, 히알루론산의 카복실기는 히알루론산의 용해도를 감소시키기 위해 알코올에 의하여 에스테르화될 수 있다. 이러한 방법은 하이드로젤을 형성하는 히알루론산 기반 시트, 섬유, 및 직물을 만들기 위하여 히알루론산 생성물의 다양한 생산회사(Genzyme Corp., Cambridge, MA와 같은)에 의하여 사용된다. 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 또는 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose), 천연 고무(natural gum), 한천(agar), 아가로오스(agrose), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 젤란(gellan), 카라기난(carrageenan), 후코이단(fucoidan), 퍼셀라란(furcellaran), 라미나란(laminaran), 힙니아(hypnea), 유케마(eucheuma), 아라비아고무(gum Arabic), 가티검(gum ghatti), 카라야검(gum karaya), 트라가칸트 검(gum tragacanth), 로커스트 콩 검(locust beam gum), 알비노갈락탄(arbinoglactan), 펙틴(pectin), 아밀로펙틴(amylopectin), 젤라틴(gelatin), 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올(polyol)과 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스 검(carboxymethyl cellulose gum) 또는 알지네이트 검(alginate gum)과 같은 친수성 콜로이드, 기타 유사한 것과 같은 다른 천연 다당류 또한 수용성 환경과 접촉시 하이드로젤을 형성한다.
합성 유기젤 또는 하이드로젤은 생체안정성 또는 생분해성이다. 생체안정성 친수성 고분자 물질의 예는 가수분해성 또는 다른 분해성 결합으로 가교결합된 폴리(히드록시알킬 메타그릴레이트)(poly(hydroxyalkyl methacrylate)), 폴리(전해질 복합체)(poly(electrolyte complexes)), 폴리(비닐아세테이트)(poly(vinylacetate)), 및 수팽윤성 N-비닐 락탐(N-vinyl lactams)이다. 다른 하이드로젤은 CARBOPOL®로 알려진 친수성 하이드로젤, 산성 카복시 고분자(카보머 수지(carbomer resins)는 높은 분자량의, 알릴펜타에리스리톨-가교결합되고, C10-C30 알킬 아크릴레이트로 변형된, 아크릴산-기반의 고분자이다), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 전분 그라프트 공중합체, 아크릴레이트 고분자, 에스테르(ester) 가교결합된 폴리글루칸(polyglucan)를 포함한다. 이러한 하이드로젤은 예를 들어, 미국 특허 제3,640,741호(Etes), 미국 특허 제3,865,108호(Hartop), 미국 특허 제3,992,562호(Denzinger et al), 미국 특허 제4,002,173호(Manning et al.), 미국 특허 제 4,014,335호(Arnold) 및 미국 특허 제4,207,893호(Michaels)에 설명되며, 이들 모두는 본원에 참조로 인용되고, 상충하는 경우에는, 현재 명세서가 조정된다.
하이드로젤 및 유기젤은 전구체로부터 제조될 수 있다. 전구체는 are not the 하이드로젤/유기젤은 아니지만 하이드로젤/유기젤을 형성하기 위해 서로 가교결합된다. 가교결합은 공유결합 또는 물리적 결합에 의하여 형성될 수 있다. 물리적 결합(physical bond)의 예는 이온성 결합, 소수성 전구체 분자 분절의 소수성 결합, 및 전구체 분자 분절의 결정화(crystallization)이다. 전구체는 가교결합된 하이드로젤을 형성하는 반응을 하도록 촉발될 수 있다. 전구체는 중합가능할 수 있으며 주로, 그러나 항상은 아닌, 중합가능한 전구체인 가교제를 포함할 수 있다. 중합가능한 전구체는 따라서 복합체 및/또는 반복 단위로 이루어진 고분자를 형성하기 위해 서로 반응하는 작용기를 가지는 전구체이다. 전구체는 고분자일 수 있다.
따라서 전구체 중 일부는 첨가 중합이라고 불리는 사슬-성장 중합에 의하여 반응하며, 이중 또는 삼중 화학적 결합과 결합되는 단량체(monomer)가 함께 연결되는 것을 포함한다. 이들 불포화 단량체는 반복 사슬을 형성하기 위하여 다른 단량체와 끊어지고 연결될 수 있는 별도의 내부 결합을 가진다. 단량체는 고분자를 형성하기 위해 다른 작용기와 반응하는 하나 이상의 작용기를 가진 중합가능한 분자이다. 거대 단량체(또는 고분자체(macromere))는 주로 말단에, 단량체로서 작용할 수 있게 하는 하나 이상의 반응기를 가지는 고분자 또는 올리고머이고; 각 거대 단량체 분자는 반응기의 반응에 의하여 고분자에 부착된다. 따라서 두개 이상의 단량체 또는 다른 작용기를 가진 거대 단량체는 공유성 가교결합을 형성하는 경향이 있다. 첨가 중합은 예를 들어, 폴리프로필렌 또는 폴리염화비닐의 제조시 포함된다. 첨가 중합의 한 종류는 리빙 중합(living polymerization)이다.
따라서 일부 축합 반응을 통해 단량체가 함께 결합할 때 발생되는 축합 중합에 의하여 반응한다. 일반적으로 이들 반응은 알코올, 아민 또는 카복실산 (또는 다른 카복실 유도체) 작용기가 결합하는 분자 반응을 통해 달성될 수 있다. 아민이 카복실산과 반응할 때 물이 방출되며 아미드 또는 펩티드 결합이 형성된다. 축합 반응 중 일부는 예를 들어, 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용된 미국 특허 제6,958,212호와 같이 친핵성 아실 치환을 따른다.
전구체 중 일부는 사슬 성장 메커니즘에 의하여 반응한다. 사슬 성장 고분자는 반응 중심(reactive center)을 가진 단량체 또는 거대 단량체의 반응에 의하여 형성되는 고분자로 정의된다. 반응 중심은 화학 물질이 포함되는, 반응의 개시제인 화학적 화합물 내의 특정 위치이다. 사슬-성장 고분자 화합물에서, 이는 또한 성장하는 사슬의 전파 지점이다. 반응 중심은 흔히 자연적으로 음이온성, 또는 양이온성 라디칼이나, 또한 다른 형태일 수 있다. 사슬 성장 시스템은 개시(initiation), 전파(propagation) 및 종결(termination) 방법을 포함하는 자유 라디칼 중합반응이다. 개시는 전파를 위해 필요한, 라디칼 개시제, 예를 들어, 유기 과산화물 분자로부터 생성되는 자유라디칼을 생성한다. 종결은 라디칼이 추가적 전파를 방지하는 방법으로 반응할 때 발생한다. 종결의 가장 일반적인 방법은 두개의 라디칼 종이 서로 반응하여 단일 분자를 형성하는 커플링(coupling)에 의하는 것이다.
전구체 중 일부는 단계 성장(step growth) 메커니즘에 의하여 반응하며, 단량체의 작용기간의 순차적 반응에 의하여 형성되는 고분자이다. 대부분의 단계 성장 고분자는 축합 고분자로 분류되나, 모든 단계 성장 고분자 축합물을 방출하는 것은 아니다.
단량체는 고분자 또는 작은 분자일 수 있다. 고분자는 많은 작은 분자 (단량체)의 규칙적인 결합에 의하여 형성되는 높은 분자량 분자이다. 올리고머는 약 20 단량체 미만의 반복 단위를 가지는 고분자이다. 작은 분자는 일반적으로 약 2000 Daltons 미만의 분자를 나타낸다.
따라서 전구체는 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용된, 미국 특허 제4,938,763호(Dunn et al), 미국 특허 제5,100,992호 및 제4,826,945호(Colin et al), 또는 미국 특허 제4,741,872호 및 제5,160,745호(DeLuca et al) 각각의 이들과 같이, 아크릴산 또는 비닐 카프로락탐(vinyl caprolactam)과 같은 작은 분자, 아크릴레이트-봉인된(acrylate-capped) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-diacrylate)과 같은 중합기(polymerizable group)을 포함하는 큰 분자, 또는 에틸렌성-불포화기(ethylenically-unsaturated group)를 포함하는 다른 고분자일 수 있다.
공유결합으로 가교된 하이드로젤을 형성하기 위하여, 전구체는 공유결합으로 함게 가교되어야 한다. 일반적으로, 중합 전구체는 두개 이상의 지점에서 다른 중합 전구체와 연결될 고분자이며, 각 지점은 동일 또는 다른 고분자에 결합된다. 두개 이상의의 반응성 중심을 가지는 전구체(예를 들어, 자유 라디칼 중합반응에서)는 각 반응기가 다른 성장 고분자 사슬의 형성에 참여할 수 있기 때문에 가교제로 사용될 수 있다. 반응성 중심이 없는 작용기의 경우, 그 중에서도, 가교결합은 하나 이상의 전구체 유형에서 세개 이상의 이들 작용기를 필요로 한다. 예를 들어, 많은 친전자성-친핵성 반응은 친전자성 및 친핵성 작용기를 소모하므로 제3의 작용기는 가교결합을 형성하기 위하여 전구체에 필요하다. 따라서 이러한 전구체는 세개 이상의 작용기를 가질 수 있으며, 두개 이상의 작용기를 가진 전구체에 의하여 가교결합될 수 있다. 가교결합된 분자는 이온성 또는 공유결합, 물리적 힘, 또는 다른 인력(attraction)을 통해 가교결합될 수 있다. 그러나, 공유적 가교결합은 일반적으로 반응물이 생산하는 구조에 있어 안정성 및 예측 가능성을 제공할 것이다.
일부 실시예에서, 각각의 전구체는 다기능성이고, 이는 두개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함하는 것을 의미하며, 공유결합을 형성하기 위하여 하나의 전구체의 친핵성 작용기는 또다른 전구체의 친전자성 작용기와 반응할 수 있다. 하나 이상의 전구체는 두개가 넘는 작용기를 포함하므로, 친전자성-친핵성 반응의 결과로서, 전구체가 결합하여 가교결합된 중합 생성물을 형성한다.
전구체는 생물학적으로 비활성 및 친수성 부분, 예를 들어, 중심부(core)를 가질 수 있다. 가지 중합체(branched polymer)의 경우, 중심부는 중심부로부터 뻗어나온 가지에 연결된 분자의 인접한 부분을 나타내며, 가지는 주로 가지의 말단에 작용기를 가진다. 친수성 전구체 또는 전구체 부분은 수용액에서 1 g/100 mL 이상의 용해도를 가진다. 친수성 부분은 예를 들어, 폴리에테르(polyether), 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 옥사이드-co-폴리프로필렌 옥사이드(PPO), co-폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 및 폴리비닐 알코올 (PVA)과 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리(비닐 피롤리돈)(PVP), 폴리(아미노산), 덱스트란, 또는 단백질일 수 있다. 전구체는 폴리알킬렌 글리콜 부분을 가질 수 있으며 폴리에틸렌 옥사이드 반복 단위를 포함하는 고분자의 중량 당 약 80% 또는 90% 이상을 차지하는 폴리에틸렌 글리콜 기반일 수 있다. 폴리에테르 및 더 자세히는 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜은 일반적으로 친수성이다. 본 기술분야에서, 관습적으로 용어 'PEG'는 히드록실 말단기가 있는 또는 없는 PEO를 나타내는데 사용된다.
전구체는 또한 거대분자(또는 고분자체(macromere))일 수 있으며, 이는 천에서 수백만의 범위 내의 분쟈량을 가지는 분자이다. 그러나, 일부 실시예에서, 하나 이상의 전구체는 약 1000 Da 또는 그보다 낮은 작은 분자이다. 약 1000 Da 또는 그보다 낮은 작은 분자와 결합 반응시 거대분자는 바람직하게는 작은 분자보다 5배에서 50배 이상 큰 분자량이고 바람직하게는 약 60,000 Da보다 작으며; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 더욱 바람직한 범위는 분자량이 가교제보다 7배에서 30배 큰 거대분자이며 가장 바람직한 범위는 무게의 차이가 약 10배에서 20배이다. 또한, 7,000에서 40,000의 분자량 또는 10,000에서 20,000의 분자량과 같은, 5,000에서 50,000의 거대분자 분자량은 유용하다.
어떤 고분자체 전구체는 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용된 미국 특허 제5,410,016호(Hubbell et al.)에 설명된 가교결합성, 생분해성, 수용성 고분자체이다. 이들 고분자체은 두개 이상의의 중합기를 가짐으로써 특징되며 하나 이상의 분해 가능한 부분에 의하여 분리된다.
합성 전구체는 사용될 수 있다. 합성은 자연적으로 발견되지 않는 또는 인체 내에서 일반적으로 발견되지 않는 분자를 나타낸다. 합성 전구체 중 일부는 자연적으로 발생하는 아미노산 또는 아미노산 시퀀스가 없다. 합성 전구체 중 일부는 연적으로 발견되지 않는 또는 인체 내에서 일반적으로 발견되지 않는 폴리펩티드, 예를 들어, 디-, 트리-, 또는 테트라-리신(lysine)이다. 합성 분자 중 일부는 아미노산 잔기를 가지나 비-천연 고분자 또는 작용기에 의하여 분리되는 이들의 아미노산 또는 클러스터(cluster)와 인접한 오직 하나, 두개, 또는 세개만을 가진다. 다당류 또는 이들의 유도체는 따라서 합성이 아니다.
대안으로서, 천연 단백질 또는 다당류, 예를 들어, 콜라겐, 피브린(피브리노겐), 알부민, 알지네이트, 히알루론산, 및 헤파린이 이들 방법으로 사용될 수 있다. 이들 천연 분자는 화학적 유도, 예를 들어, 합성고분자 데코레이션(decoration)을 더 포함할 수 있다. 천연 분자는 예를 들어, 각각이 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,304,595, 5,324,775, 6,371,975 및 7,129,210에서와 같이, 이의 본래의 친핵체(nucleophile)를 통해 또는 작용기로 유도된 후, 가교결합될 수 있다. 천연은 자연적으로 발견되는 분자를 말한다. 천연 고분자, 예를 들어 단백질 또는 글리코사미노글리칸, 예를 들어, 콜라겐, 피브리노겐, 알부민, 및 피브린은 친전자성 작용기와 반응성 전구체 종을 함께 사용하여 가교결합될 수 있다. 체내에서 일반적으로 발견되는 천연 고분자는 체내에 존재하는 트로테아제(protease)에 의하여 단백질 가수분해되어 분해된다. 이러한 고분자는 이들의 아미노산에 있는 아민, 싸이올, 또는 카복실과 같은 작용기를 통해 반응되거나 또는 활성화 작용기를 가지도록 유도될 수 있다. 천연 고분자가 하이드로젤에서 사용될 수 있는 반면, 젤화되는 시간 및 최종 기계적 특성은 추가적 작용기의 적절한 도입 및 적절한 반응 조건, 예를 들어, pH의 선택에 의하여 조절에 의하여 조절될 수 있다.
그 결과로 생긴 하이드로젤이 필요한, 예를 들어, 약 20% 이상의 물의 양을 함유한다면, 소수성 부분을 가진 전구체는 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 어떤 경우에는, 전구체가 친수성 부분 또한 가지기 때문에 물에서 용해된다. 다른 경우에는, 전구체는 물 내에서 분산을 만드나(현탁액), 그럼에도 불구하고 가교결합된 물질을 형성하는 반응이 가능하다. 소수성 부분 중 일부는 다수의 알킬, 폴리프로필렌, 알킬 사슬, 또는 다른 작용기를 포함할 수 있다. 소수성 부분을 가진 전구체 중 일부는 PLURONIC F68, JEFF AMINE, 또는 TECTRONIC의 상표명으로 판매된다. 공중합체 또는 유사한 것의 소수성 분자 또는 소수성 부분은 수용성 연속상 내에서 소수성 도메인을 포함하는 미셀 또는 마이크로상을 형성하기 위한 분자(예를 들어, 고분자 또는 공중합체)의 응집을 일으키기에 충분히 소수성이거나 또는 스스로 테스트할 때, 섭씨 약 30에서 약 50도 온도에서 약 7에서 약 7.5 pH의 수용액으로부터 침전을 일으키거나 또는 수용액 내에서 상이 변화하기에 충분히 소수성이다.
전구체 중 일부는 덴드리머 또는 다른 매우 가지가 많은 물질일 수 있다는 것을 기억하면, 전구체는 예를 들어, 말단을 가지는 2-100개의 가지를 가질 수 있다. 하이드로젤 전구체의 가지는 고분자 중심부에 교차결합이 가능한 작용기를 연결하는 화학적 작용기의 선형 사슬을 나타낸다. 일부 실시예는 3에서 300개 사이의 가지를 가지는 전구체이다; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 4 에서 16, 8 에서 100, 또는 6 가지 이상의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
따라서 하이드로젤은, 예를 들어, 작용기의 제1의 집합을 갖는 가지가 여러개인 전구체 및 작용기의 제2의 집합을 갖는 낮은 분자량의 전구체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 가지가 6개인 또는 가지가 8개인 전구체는 친수성 가지 예를 들어, 말단에 1차 아민을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 가질 수 있으며, 가지의 분자량은 약 1,000에서 약 40,000이고; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 이러한 전구체는 상대적으로 작은 전구체, 예를 들어, 약 3개 이상의 작용기, 또는 약 3에서 약 16개 사이의 작용기를 갖는, 약 100에서 약 5000 사이, 또는 약 800, 1000, 2000, 또는 5000보다 많지 않은 분자량의 분자와 혼합될 수 있다; 통상의 당업자는 분명하게 명시된 값 사이의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 작은 분자는 고분자 또는 비-고분자 및 천연 또는 합성일 수 있다.
덴드리머(dendrimer)가 아닌 전구체가 사용될 수 있다. 수지상 분자는 중심부로부터 나오는 많은 가지 및 부가지에 원자가 배열되는 매우 가지가 많은 방사형 대칭 고분자이다. 덴드리머는 대칭 및 다분산성 모두의 증가에 기초한 구조적 완성도에 의하여 특징되며 합성하기 위한 특별한 화학적 방법을 필요로 한다. 따라서 당업자는 비-덴드리머 전구체로부터 덴드리머 전구체를 쉽게 구별할 수 있다. 덴드리머는 일반적으로 주어진 환경에서, 구성 고분자의 용해도에 따른 형태를 가지며, 주위의 용매 또는 용질, 예를 들어, 온도, pH, 또는 이온 함량의 변화에 따라 실질적으로 변화할 수 있다.
전구체는 예를 들어, 미국 출원공개번호 제2004/0086479호 및 제2004/0131582호 및 PCT 국제공개번호 WO07005249, WO07001926 및 WO06031358, 또는 이들에 대응하는 미국 출원공개에서와 같이 덴드리머 일 수 있고; 덴드리머는 또한, 예를 들어, 미국 출원공개번호 2004/0131582 및 2004/0086479 및 PCT 국제공개번호 WO06031388 및 WO06031388에서와 같이 다기능성 전구체로서 유용할 수 있으며; 각각의 미국 및 PCT 출원은 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용된다. 부피 비율에 대해 높은 표면 부분을 가지는 덴드리머는 높은 규칙도를 가지며, 기능화가 가능한 많은 말단기를 나타낸다. 실시예는 덴드리머가 아닌 다기능성 전구체를 포함한다.
일부 실시예는 기본적으로 5개 이하의 잔기, 예를 들어, 하나 이상의 아민, 싸이올, 카복실, 또는 히드록실 곁사슬로 구성되는 아미노산의 올리고펩티드 시퀀스로 구성되는 전구체를 포함한다. 잔기는 자연적으로 발생한 아미노산 또는 이들의 유도체이다. 이러한 올리고펩티드의 주사슬은 천연 또는 합성일 수 있다. 일부 실시예에서, 두개 이상의 아미노산의 펩티드는 전구체를 제조하기 위한 합성 주사슬과 연결되며; 이러한 전구체의 어느 실시예는 약 100에서 약 10,000 또는 약 300에서 약 500의 범위 내의 분자량을 가진다. 당업자는 분명하게 인접한 한계 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
전구체는 도입부에 존재하는 효소에 의하여 끊어질 수 있는, 메탈로프로테이나제 및/또는 콜라게나제(콜라겐 분해효소)에 의하여 부착할 수 있는 시퀀스를 포함하지 않는 아미노산 시퀀스를 포함하지 않도록 제조될 수 있다. 또한, 전구체는 모든 아미노산을 포함하지 않도록, 또는 약 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산보다 많은 아미노산 시퀀스를 포함하지 않도록 제조될 수 있다. 전구체는 비-단백질일 수 있으며, 이는 전구체가 자연적으로 발생하는 단백질이 아니며 단백질에 합성 물질을 추가하여 제조될 수 없다는 것을 의미한다. 전구체는 비-콜라겐, 비-피브린, 비-피브리노겐, 및 비-알부민일 수 있으며, 이는 전구체가 이들 단백질 중 하나가 아니며 이들 단백질 중 하나의 화학적 유도체가 아니라는 것을 의미한다. 비-단백질 전구체의 사용 및 아미노산 시퀀스의 제한된 사용은 면역 반응, 원치 않는 세포의 인식, 및 천연 재료로부터 유도된 단백질의 사용과 관련된 위험을 피하는데 도움이 된다. 전구체는 또한 비-당류(당류가 없는) 또는 기본적으로 비-당류(전구체 분자량의 w/w에 의하여 약 5% 이하의 당류)일 수 있다. 따라서 전구체는 예를 들어, 히알루론산, 헤파린, 또는 젤란을 제외할 수 있다. 전구체는 비-단백질 및 비-당류 모두가 될 수 있다.
펩티드는 전구체로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 큰 시퀀스(예를 들어, 단백질)가 사용될 수 있을지라도 약 10개 미만의 잔기를 가진 펩티드가 바람직하다. 당업자는 명시적 한계 내의 모든 범위 및 값, 예를 들어, 1-10, 2-9, 3-10, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이 포함된다는 것을 바로 인식할 것이다. 아미노산 중 일부는 친핵성 작용기(예를 들어, 1차 아민 또는 싸이올) 또는 친핵성 작용기 또는 친전자성 작용기(예를 들어, 카복실 또는 히드록실)를 포함시키는데 필요에 따라 유도될 수 있는 작용기를 가진다. 합성으로 생성된 폴리아미노산 고분자는 자연에서 발견되지 않거나 자연적으로 발생하는 생체분자와 동일하게 조작되지 않는다면 합성으로 여겨진다.
유기젤 및 하이드로젤 중 일부는 폴리에틸렌 글리콜-함유 전구체로 제조된다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 또한 높은 분자량으로 발생할 때 폴리에틸렌 옥사이드로 불리는)은 반복 작용기 (CH2CH20)n를 가지는 고분자를 나타내며, n은 3 이상이다. 따라서 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 중합전구체는 선형의 연쇄에서 서로 연결된 세개 이상의 이들 반복 작용기를 가진다. 고분자 또는 가지의 폴리에틸렌 글리콜 함량은 만일 이들이 다른 작용기에 의하여 비연속적일지라도 고분자 또는 가지 모든 폴리에틸렌 글리콜 작용기를 합산하여 계산된다. 따라서, 1000 MW 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 가지(arm)는 합계가 1000 MW 이상이 되기에 충분한 CH2CH20를 가진다. 본 기술분야의 관습적인 전문 용어, 폴리에틸렌 글리콜 고분자는 반드시 히드록실기에서 종결되는 분자를 나타내는 것은 아니다. 분자량은 기호 k를 이용하여 천의 단위로 단축된다, 예를 들어, 5K는 15,000 분자량, 즉, 15,000 Daltons을 의미한다. SG는 석신이미딜 글루타레이트(succinimidyl glutarate)를 나타낸다. SS는 석신이미딜 석시네이트(succinimidyl succinate)를 나타낸다. SAP는 석신이미딜 아디페이트(succinimidyl adipate)를 나타낸다. SAZ는 석신이미딜 아젤레이트(succinimidyl azelate)를 나타낸다. SS, SG, SAP 및 SAZ 는 물에서 가수분해에 의하여 분해되는 에스테르기를 가진 석신이미딜 에스테르이다. 따라서 가수분해에 의하여 분해될 수 있는 것은 분해를 중계하기 위해 존재하는 어떤 효소나 세포 없이 체내의 과잉의 물 내에서 자발적으로 분해되는 물질을 나타낸다. 분해 시간은 육안으로 판단하여 물질이 실질적으로 사라지는 시간을 나타낸다. 트릴리신(Trilysine) (또한 LLL로 단축되는)은 합성 트리펩티드이다. 동일한 것을 포함하는 조성물과 마찬가지로, PEG 및/또는 하이드로젤은 약제학적으로 허용가능한 형태로 제공될 수 있으며, 이는 매우 정제되고, 오염물질(contaminants), 예를 들어, 발열인자(pyrogen)가 없는 것을 의미한다.
작용기(Functional groups)
공유적 가교결합을 위한 전구체는 물질을 형성하기 위해 환자의 외부, 또는 그 자리에서 서로 반응하는 작용기를 가진다. 작용기는 일반적으로 중합가능한 중합기를 가지거나 또는 친전자체-친핵체 반응시 서로 반응하거나 또는 다른 중합 반응에 참여하게 된다. 중합 반응의 다양한 측면은 상기 전구체 부분에서 논의된다.
따라서 일부 실시예에서, 전구체는 중합 분야에서 사용되는 광중합개시(photoinitiation) 또는 산화 환원(redox) 시스템에 의하여 활성화되는 중합기, 예를 들어, 카보디이미다졸(carbodiimidazole), 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride), 클로로카보네이트(chlorocarbonate), n-히드록시 석신이미딜 에스테르, 석신이미딜 에스테르 또는 설파석신이미딜 에스테르(sulfasuccinimidyl ester)인 친전자성 작용기를 가지며, 또는 각각이 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용되는 미국 특허 5,410,016 또는 6,149,931과 같다. 친핵성 작용기는 예를 들어, 아민, 히드록실, 카복실, 및 싸이올일 수 있다. 또다른 친전자체의 종류는 아실(acyl), 예를 들어, 고분자가 반응하는 마이클 첨가반응(Michael addition)의 도식이 개시된 미국 특허 6,958,212에서와 같다.
알코올 또는 카복실산과 같은 작용기는 일반적으로 생리적 조건(예를 들어, pH 7.2-1 1.0, 37℃)하에서 아민과 같은 다른 작용기와 반응하지 않는다. 그러나, 이러한 작용기는 N-히드록시석신이미드와 같은 활성화기를 사용하여 더욱 반응성이 있도록 할 수 있다. 활성화기는 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride), 아릴 할로겐화물(aryl halides), 설포석신이미딜 에스테르, N-히드록시석신이미딜 에스테르, 석신이미딜 에스테르, 에폭시드(epoxide), 알데히드, 말레이미드(maleimide), 이미도에스테르(imidoester) 및 기타 유사한 것을 포함한다. N-히드록시석신이미드 에스테르 또는 N-히드록시설포석신이미드(NHS)기는 단백질 또는 아민-함유 고분자, 예를 들어, 말단에 아미노기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 가교결합에 있어 유용한 작용기이다. NHS-아민 반응의 이점은 반응이 속도론적으로 선호되나, 젤화 속도는 pH 또는 농도를 통해 조절가능하다는 것이다. NHS-아민 가교반응은 부산물로서 N-히드록시석신이미드이 형성된다. N-히드록시석신이미드의 설폰화된(Sulfonated) 또는 에톡시화된(ethoxylated) 형태는 물에서 상대적으로 증가된 용해도를 가지며 이로 인해 신체로부터 빠르게 제거된다. NHS-아민 가교반응은 수용액 내에서 및 완충액, 예를 들어, 인산 완충액 (pH 5.0-7.5), 트리에탄올아민 완충액(pH 7.5-9.0), 또는 붕산 완충액(borate buffer)(pH 9.0-12), 또는 중탄산나트륨 완충액(sodium bicarbonate buffer)(pH 9.0-10.0)의 존재 하에서 수행될 수 있다. NHS 기반의 가교제 및 기능성 고분자 수용액은 바람직하게는 NHS기와 물의 반응으로 인해 가교 반응 직전에 제조된다. 이들 작용기의 반응 속도는 이들 용액을 낮은 pH (pH 4-7)에 둠으로써 늦춰질 수 있다. 완충액은 또한 체내로 도입되는 하이드로젤에 포함될 수 있다.
일부 실시예에서, 각각의 전구체는 친핵성 및 친전자성 전구체 모두가 가교 반응에서 사용되기 때문에 오직 친핵성 또는 오직 친전자성 작용기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 만일 가교제가 아민과 같은 친핵성 작용기를 갖는다면, 기능성 고분자는 N-히드록시석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 반면에, 만일 가교제가 설포석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는다면, 기능성 고분자는 아민 또는 싸이올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리(알릴 아민) 또는 말단에 아민기를 갖는 디(di)- 또는 다기능성 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 기능성 고분자가 사용될 수 있다.
일 실시예는 각각 3에서 16개의 친핵성 작용기를 갖는 반응성 전구체 및 각각 2에서 12개의 친전자성 작용기를 갖는 반응성 전구체 종을 가질 수 있다; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
작용기는 예를 들어, 친핵체와 반응 가능한 친전자체, 특정 친핵체와 반응 가능한 작용기, 예를 들어, 1차 아민, 생물학적 유체 내에서 아미드 결합을 형성하는 작용기, 카복실과 아미드 결합을 형성하는 작용기, 활성화된-산성 작용기, 또는 이들의 결합일 수 있다. 작용기는 예를 들어, 강한 친전자성 작용기일 수 있으며, 이는 실온 및 실내압력에서 pH 9.0의 수용액 내에서 1차 아민과 효과적으로 공유결합을 형성하는 친전자성 작용기 및/또는 마이클-유형(Michael-type) 반응에 의하여 반응하는 친전자성 작용기를 의미한다. 강한 친전자체는 마이클-유형 반응에 참여하지 않는 유형 또는 마이클-유형 반응에 참여하는 유형일 수 있다.
마이클-유형 반응은 컨쥬게이트(conjugate) 불포화계에서 친핵체의 1,4 첨가 반응을 나타낸다. 첨가 메커니즘은 완전히 극성일 수 있고, 또는 라디칼-유사 중간 상태(s)를 통해 진행될 수 있으며; 루이스 산(Lewis acid) 또는 적절하게 설계된 수소 결합 종은 촉매로서 작용할 수 있다. 용어 '컨쥬게이션(conjugation)'은 탄소-탄소의 교체, 단일 결합을 가진 탄소-헤테로 원자 또는 헤테로 원자-헤테로 원자 다중 결합, 또는 합성고분자 또는 단백질과 같은 거대분자로의 작용기의 연결을 모두 나타낼 수 있다. 마이클-유형 반응은 여기에 분명히 개시된 것과 모순되지 않는 범위까지 본원에 전체로서 참조로 인용되는 미국 특허 6,958,212에서 자세히 논의된다.
마이클-유형 반응에 참여하지 않는 강한 친전자체의 예는: 석신이미드, 석신이미딜 에스테르, 또는 NHS-에스테르이다. 마이클-유형 친전자체의 예는 아크릴레이트, 메타그릴레이트, 메틸메타그릴레이트, 및 다른 불포화 중합기이다.
개시 시스템( Initiating system )
전구체 중 일부는 개시제를 사용하여 반응한다. 개시제 작용기는 자유 라디칼 중합반응을 개시할 수 있는 화학적 작용기이다. 예를 들어, 이것은 전구체에서 분리 성분(separate component)으로서, 또는 펜던트기(pendent group)로서 존재할 수 있다. 개시제 작용기는 열적 개시제, 광활성화 개시제, 및 산화-환원(redox) 시스템을 포함한다. 장파 UV 및 가시광선 광활성화 개시제는 예를 들어, 에틸에오신(ethyl eosin)기, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논(2,2-dimethoxy-2-phenyl acetophenone)기, 다른 아세토페논(acetophenone) 유도체, 티오크산톤(thioxanthone)기, 벤조페논(benzophenone)기, 및 캄포퀴논(camphorquinone)기를 포함한다. 열 반응성 개시제의 예는 4, 4' 아조비스 (4-시아노펜탄산)(4, 4' azobis (4-cyanopentanoic acid))기, 및 과산화벤조일(benzoyl peroxide)기의 유사체를 포함한다. V-044와 같은 몇몇 시판중인 저온 자유 라디칼 개시제는 Wako Chemicals USA, Inc., Riclunond, Va.로부터 구매 가능하며, 체온에서 전술한 단량체로 하이드로젤 코팅을 형성하기 위한 자유 라디칼 가교 반응을 시작하기 위하여 사용된다.
금속 이온은 산화 환원 개시 시스템에서 산화제 또는 환원제로서 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1철(ferrous) 이온은 중합을 개시하기 위하여 과산화물 또는 히드로과산화물과의 결합시 사용되거나, 또는 중합 시스템의 일부로서 사용될 수 있다. 이러한 경우, 제1철 이온은 환원제로서 작용할 것이다. 대신에, 금속 이온은 환원제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 세륨(ceric) 이온(세륨의 4+ 원자가 상태)은 금속 이온에서 전자를 제거하기 위하여 카복실산 및 우레탄을 포함하는 다양한 유기적 작용기와 상호작용하며, 유기적 작용기에서 개시라디칼을 남겨둔다. 이러한 시스템에서, 금속 이온은 산화제로서 작용한다. 이러한 역할을 위한 가능한 적절한 금속 이온은 전이금속 이온, 란탄족(lanthanides) 및 약틴족(actinides) 중 어느 하나이며, 이는 두개 이상의의 쉽게 접근가능한 산화 상태를 가진다. 특히 유용한 금속 이온은 전하에 있어 오직 하나의 차이에 의해 분리되는 두개 이상의의 상태를 가진다. 이들 중, 가장 일반적으로 사용되는 것은 제2철/제1철(ferric/ferrous); 제2구리/제1구리(cupric/cuprous); 제2세륨/제1세륨(ceric/cerous); 제2코발트/제1코발트(cobaltic/cobaltous); 바니듐산염(vanadate) V 대 IV; 과망간산염(permanganate); 및 제2망간/제1망간(manganic/manganous)이다. 과산화수소(hydrogen peroxide), t-부틸 히드로과산화물(t-butyl hydroperoxide), t-부틸 과산화물(t-butyl peroxide), 과산화벤조일(benzoyl peroxide), 과산화큐밀(cumyl peroxide)을 포함하는, 과산화물 및 히드로과산화물과 같은 화합물을 함유하는 과산소(Peroxygen)가 사용될 수 있다.
개시 시스템의 예는 한 용액에서 과산소 화합물의 결합, 및 또다른 용액에서 전이금속과 같은 반응성 이온이다. 이러한 경우, 중합의 외부 개시제는 필요하지 않으며, 중합은 잔기(moieties)를 포함하는 두개의 상호보완적인 반응성 작용기가 적용 부위에서 상호작용할 때 외부 에너지의 적용 또는 외부 에너지원의 사용 없이 자발적으로 진행된다.
시각화 제제(Visualization agents)
시각화 제제는 제로젤/하이드로젤 내의 분말로서 사용될 수 있다; 이는 사람의 눈에 검출되지 않는 파장에서 빛을 반사하거나 방출하므로, 하이드로젤을 적용하는 사용자는 하이드로젤이 유효량의 제제를 포함할 때 그 대상을 관찰할 수 있다. 이미징을 위해 기계적인 도움을 필요로하는 제제는 이미징 제제로서 여기에 나타내며, 예는 방사선비투과성 조영제(contrast agent) 및 초음파 조영제를 포함한다.
생체적합한 시각화 제제의 일부는 FD&C BLUE #1, FD&C BLUE #2, 및 메틸렌블루(methylene blue)이다. 이들 제제는 시각화 제제의 용해도의 한계까지, 더 큰 농도가 잠재적으로 사용될 수 있을지라도, 0.05 mg/ml보다 높은 농도 및 바람직하게는 0.1에서 약 12 mg/ml 이상의 농도 범위, 및 더 바람직하게는 0.1에서 4.0 mg/ml의 범위에서 바람직하게는 최종 친전자성-친핵성 반응성 전구체 종 혼합물 내에 존재한다. 시각화 제제는 제로젤/하이드로젤의 분자망(molecular network)에 공유적으로 연결될 수 있고, 따라서 환자에게 적용된 후 하이드로젤 가수분해물이 용해될 때까지 시각화가 유지된다.
시각화 제제는 FD&C BLUE 염료 3 및 6, 에오신, 메틸렌블루, 인도시아닌 그린(indocyanine green), 또는 일반적으로 합성 외과용 봉합사(surgical sutures)에서 발견되는 유색 염료와 같은, 의료용 삽입가능한 의료용 장치에서 사용에 적절한 다양한 비-독성 유색 물질 중 어느 것으로부터 선택될 수 있다. NHS-플루오레세인(NHS-fluorescein)과 같은 반응성 시각화 제제는 시각화 제제를 제로젤/하이드로젤의 분자망에 포함시키는데 사용될 수 있다. 시각화 제제는 반응성 전구체 종, 예를 들어, 가교제 또는 기능성 고분자 용액 중 어느 하나와 존재할 수 있다. 바람직한 유색 물질은 하이드로젤에 화학적으로 결합되거나 결합되지 않을 수 있다. 시각화 제제는 적은 양, 예를 들어, 1% 무게(weight)/부피(volume), 더욱 바람직하게는 0.01% 무게/부피 미만이며 가장 바람직하게는 0.001% 무게/부피 미만의 농도로 사용될 수 있다; 당업자는 분명하게 명시된 범위 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 본 제제는 입자의 위치를 표시하는 경향이 있으며 이의 존재 및 용해 속도의 지표를 제공한다.
생분해(Biodegradation)
제로젤은 유기젤로부터 형성될 수 있으므로, 생리 용액 내에서 수화될 때, 이의 기계적 강도를 잃고 물-분해성 작용기의 가수분해에 의해 체외의 과량의 물 내에서 결국 소멸되는 하이드로젤로 측정가능한만큼 물-분해성인 하이드로젤이 형성된다. 이 테스트는 세포 또는 트로테아제에 의해 유도되는 분해와 대조되는 방법으로서 생체 내에서 가수분해에 의해 유도되는 용해가 예상된다. 그러나, 폴리무수물 또는 산성 성분으로 분해되는 다른 종래에 사용된 분해가능한 물질은 상당히 조직 내 염증을 유발하는 경향이 있다. 그러나, 하이드로젤은 이러한 물질을 제외할 수 있으며, 산 또는 이산(diacid)으로 분해되는 폴리무수물, 무수물 결합, 또는 전구체를 포함하지 않을 수 있다. 용어 '물 내에서 용매화에 의한 분해'는 또한 물 내에서 용해되는 것을 나타내고, 복합체가 점차 용액으로 되는 과정을 나타내며, 이는 공유결합으로 가교된 물질 및 물에서 불용성인 물질에서는 일어나지 않는 과정이다.
예를 들어, SG(N-히드록시석신이미딜 글루타레이트), SS(N-히드록시석신이미딜 석시네이트), SC(N-히드록시석신이미딜 카보네이트), SAP(N-히드록시석신이미딜 아디페이트) 또는 SAZ(N-히드록시석신이미딜 아젤레이트)와 같은 친전자성 작용기가 사용될 수 있으며 가수분해적으로 불안정한 에스테르 결합을 가질 수 있다. such as 피멜레이트(pimelate), 수베레이트(suberate), 아젤레이트(azelate) 또는 세바케이트(sebacate) 결합과 같은 더 많은 선형 소수성 결합이 사용될 수 있으며, 이들 결합은 석시네이트, 글루타레이트 또는 아디페이트 결합보다 분해성이 떨어진다. 가지가 있는, 고리형 또는 다른 소수성 결합이 또한 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 전구체는 이들 작용기로 제조될 수 있다. 가교결합된 하이드로젤 분해는 물-분해가능성 물질이 사용될 때 생분해성 분절의 물에 의한 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 에스테르 결합을 포함하는 고분자는 또한 분해 속도를 증가 또는 감소시키기 위해 에스테르 주위의 작용기를 추가 또는 제거함으로써 의도한 분해 속도를 제공하기 위해 포함될 수 있다. 따라서 며칠에서 여러달까지, 분해가능한 분절을 사용하여 의도한 분해 형태를 갖는 하이드로젤을 구성하는 것은 가능하다. 만일 폴리글리콜레이트(polyglycolate)가 생분해성 분절로서 사용된다면, 예를 들어, 가교결합된 고분자는 망의 가교결합 밀도에 따라 약 1에서 약 30일 동안 분해되도록 할 수 있다. 유사하게, 폴리카프로락톤 기반의 가교결합된 망은 약 1에서 약 8달 동안 분해하기 위해 제조될 수 있다. 분해 시간은 일반적으로 사용된 분해가능한 분절의 유형에 따라 다양하며, 하기 순서에 따른다: 폴리글리콜레이트 < 폴리락테이트 < 폴리트리메틸렌 카보네이트 < 폴리카프로락톤. 따라서 며칠에서 여러달까지, 분해가능한 분절을 사용하여 의도한 분해 형태를 가지는 하이드로젤을 구성하는 것은 가능하다.
유기젤 및/또는 제로젤 및/또는 하이드로젤 및/또는 전구체 내의 생분해성 결합은 물-분해가능하거나 또는 효소에 의해 분해가능할 수 있다. 실례가 되는 분해가능성 생분해성 결합은 글리콜리드, dl-락티드(dl-lactide), 1-lactide(1-락티드), 디옥사논(dioxanone), 에스테르, 카보네이트, 및 트리메틸렌 카보네이트의 고분자, 공중합체 및 올리고머를 포함한다. 실례가 되는 효소에 의한 생분해성 결합은 메탈로프로테이나제 및 콜레게나제에 의해 끊어지는 펩티드 결합을 포함한다. 생분해성 결합의 예는 폴리(히드록시산), 폴리(오쏘카보네이트), 폴리(무수물), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(카보네이트), 및 폴리(포스포네이트)의 고분자 및 공중합체를 포함한다.
만일 생체적합한 가교된 복합체가 생분해되거나 또는 흡수가능하도록 의도된다면, 작용기 사이에 존재하는 생분해성 결합을 가지는 하나 이상의 전구체가 사용될 수 있다. 생분해성 결합은 또한 선택적으로 복합체를 제조하기 위해 사용되는 전구체의 하나 이상의 수용성 중심부로서 수행할 수 있다. 각 접근법에서, 생분해성 결합이 선택될 수 있으므로 결과물인 생분해성 생체적합한 가교결합된 고분자는 분해되거나 의도한 시간 동안 흡수될 것이다.
복합체 물질은 선택될 수 있으므로 분해 생성물은 순환계로 흡수되며 기본적으로 신장(renal) 여과를 통해 신체로부터 제거될 수 있다. 복합체 물질은 생리 용액 내에서 하이드로젤일 수 있다. 하나의 방법은 체내에서 분해되지 않는 전구체를 선택하는 것이며, 전구체간의 결합은 공유적 가교결합 방법에 의해 유발되는 작은 변화를 가진 전구체로 돌아가도록 분해된다. 이 접근법은 매크로파지에 의해 제거된 효소적 방법 및/또는 물질에 의해 분해되는, 또는 실질적으로 수용성이 아닌 부산물을 초래하는 생물학적 복합체 물질을 선택하는 것과 반대이다. 신장 여과에 의해 신체로부터 제거되는 물질은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 소변 내에서 표지되고 추적될 수 있다. 다른 신체 시스템으로 이들 물질의 최소한의 이론상 손실이 있을 수 있는 반면, 물질의 일반적인 거동은 신장 제거(kidney clearance) 방법이다. 따라서, 용어 '기본적으로 제거된(essentially cleared)'은 신장을 통해 일반적으로 제거되는 물질을 나타낸다.
투여(Administration)
제로젤의 투여는 관심있는 부위에 바로 수행될 수 있다. 예를 들어, 제로젤의 렌티큘(lenticule)은 각막에 적용될 수 있거나, 또는 필름(film)은 피부 또는 표피에 적용될 수 있다. 제로젤 입자는 흡입(inhalation)에 의해 투여될 수 있다. 또한 분말-전달 시스템은 제로젤 분말을 조직으로 직접 주입하는데 사용될 수 있다.
제로젤의 투여는 또한 대략 사용 시간 또는 사용 시점에 수화를 포함할 수 있다. 제로젤은 수용액, 예를 들어 생리 식염수에 노출되며, 하이드로젤을 형성하기 위해 물을 흡수한다. 하이드로젤은 직접, 수술로, 또는 주사기 또는 카테터를 통한 주사에 의해 주입될 수 있다.
본 발명의 실시예는 눈 또는 눈 근처에 투여하는 것를 포함한다. 포유동물의 눈 구조는 can be divided into 3개의 주층(main layer) 또는 튜닉(tunic)으로 나뉠 수 있다: 섬유 튜닉, 혈관 튜닉, 및 신경 튜닉. tunica fibrosa oculi로도 알려진, 섬유 튜닉은 각막 및 공막(sclera)으로 구성된 안구(eyeball)의 외부 층이다. 공막은 눈의 지지벽(supporting wall)이며 눈의 흰색의 대부분을 제공한다. 이는 각막(눈의 명확한 정면 부분)에서 눈의 후면에 있는 시신경까지 확대된다. 공막은 빽빽이 채워진, 약 70%의 물을 포함하는 콜라겐 섬유로 구성된 섬유, 탄성 및 보호 조직이다.
섬유 튜닉을 덮고 있는 것이 결막(conjunctiva)이다. 결막은 공막(눈의 흰 부분)을 덮고 눈꺼풀(eyelids) 내부의 경계가 되는 막이다. 이는 눈물샘(lacrimal gland)보다 더 작은 부피의 눈물이지만, 점액 및 눈물을 생산함으로써 눈을 매끄럽게 하는데 도움이 된다. 결막은 전형적으로 3개의 부분으로 나뉘어진다: (a) 눈꺼풀의 경계가 되는 결막인 눈꺼풀(palpebral) 또는 발목뼈(tarsal) 결막; 눈꺼풀의 결막은 상부 원개(superior fornix) 및 하부 원개(inferior fornix)에서 구결막이 된다고 여겨진다, (b) 원개(Fornix) 결막: 결막 where the inner part of the 눈꺼풀 및 안구가 만나는 내부 부분의 결막, (c) 안구(bulbar) 또는 눈의(ocular) 결막: 결막 공막 위로 안구를 덮는다. 결막의 이 부분은 단단하게 연결되어 안구의 움직임과 함께 움직인다. 결막은 공막을 효과적으로 둘러싸고, 덮고 부착된다. 이는 세포 및 결합 조직을 가지고, 다소 탄력이 있으며, 공막의 표면 부분을 노출시키기 위해 제거되거나, 손질되거나(teased away), 또는 그렇지 않으면 떼어질 수 있다.
tunica vasculosa oculi로도 알려진, 혈관 튜닉은 홍채(iris), 모양체(ciliary body), 및 맥락막(choroid)을 포함하는 중간 혈관층이다. 맥락막은 망막세포를 산소와 함께 공급하고 호흡의 생성물을 제거하는 혈을 포함한다. tunica nervosa oculi로도 알려진, 신경 튜닉은 망막을 포함하는 내부 감각이다. 망막은 광감성 막대 및 원추 세포(cone cell) 및 관련된 뉴런(neuron)을 포함한다. 망막은 상대적으로 부드러운(그러나 구부러진) 층이다. 이는 다른 두개의 지점을 가진다; 중심와(fovea) 및 시신경 유두(optic disc). 중심와는 렌즈(lens)의 바로 맞은편의 망막 내에 움푹 패인 부분으로, 원추 세포가 빽빽이 밀집되어 있다. 중심와는 황반(macula)의 일부이다. 중심와는 사람의 색각(color vision)을 많은 부분 책임지고 있으며 읽기에 필요로 되는 높은 시력을 가능하게 한다. 시신경 유두는 시신경이 내부의 신경 세포에 연결되기 위해 망막을 관통하는 망막의 한 지점이다.
포유동물의 눈은 두개의 주요 분절로 나뉠 수 있다: 전방 분절 및 후방 분절. 전방 분절은 전방 및 후방 챔버로 구성된다. 전방 챔버는 홍채(iris)의 전방 및 각막 내피의 후방에 위치하며 동공(pupil), 홍채, 모양체(ciliary body) 및 수성 유체를 포함한다. 후방 챔버는 수성 환경에서 전방 및 후방 캡슐(capsule)의 사이에 결정질 렌즈 및 소대 섬유(zonules fiber)가 위치하는, 홍채의 후방 및 유리체(vitreous face)의 전방에 위치한다.
각막 및 렌즈는 망막 위에 초점을 잡기 위하여 광선을 집중시키는데 도움을 준다. 홍채 뒤의 렌즈는 제2의 체액을 통해, 망막 위에 빛을 집중시키는 볼록한(convex), 탄력성 있는(springy) 원반형(disk)이다. 이는 진대(Zonule of Zinn)로 알려진 현수 인대(suspensory ligament)의 고리를 통해 모양체에 부착된다. 모양체근(ciliary muscle)은 멀리 떨어진 물체에 초점을 맞추기 위해 이완되며, 이는 이를 렌즈와 연결하는 섬유를 잡아 당기므로, 렌즈를 평평하게 한다. 빛은 눈으로 들어오고, 각막을 통해 지나가며, 두가지 체액 중 제1의, 수성 체액으로 간다. 대략적으로, 눈의 총 굴절력의 3분의 2는 고정된 곡률을 갖는 각막으로부터 온다. 수성 체액은 각막을 눈의 렌즈와 연결하고, 각막(렌즈에 빛을 집중시키는데 필요한)의 볼록한 형태를 유지하는데 도움을 주며, 각막 내피에 영양소를 제공하는 깨끗한 덩어리(mass)이다.
후방 분절은 결정질 렌즈의 후방 및 망막의 전방에 위치한다. 이는 전방 유리질 막(hyaloid membrane) 및 이 뒤의 모든 구조: 유리액, 망막, c, 및 시신경을 포함하는 눈의 대략 3분의 2를 나타낸다. 렌즈의 다른 면은 제2의 체액, 유리액이며, 이는 렌즈, 모양체, 현수 인대 및 망막에 의하여 모든 면이 막혀있다. 이는 빛을 굴절(refraction)없이 직행하도록 하며, 눈의 형태를 유지하고 깨지기 쉬운 렌즈를 띄우는데 도움을 준다.
도 8은 눈(200) 또는 눈 부근의 전달 지점을 나타낸다. 눈(200)은 공막(212), 홍채(214), 각막(222), 유리체(232), 소대간극(zonular space)(242), 중심와(236), 망막(238), 및 시신경(225)을 포함한다. 전달을 위한 영역은 원칙적으로 눈(200)의 표면에 점으로 표시된 영역(260)이다. 또다른 영역은 숫자 262로 표시된 유리체강내, 또는 숫자 264로 표시된 트랜스형 공막이다. 사용에 있어, 예를 들어, 주사기(266), 카테터(나타내지 않음) 또는 다른 장치는 제로젤(또는 젤 또는 하이드로젤 또는 이들의 전구체)을 선택적으로 바늘(268)을 통해, 눈, 유리체강내(262) 또는 눈 주위(272)로 전달하기 위해 사용된다. 또다른 영역은 결막하(나타내지 않음), 결막(211)의 아래 및 공막(212)의 위이다. 약물 또는 다른 치료제는 안내 공간으로 방출된다. 눈 후면(back-of-the-eye) 질환의 경우, 약물은 치료를 위한 생물학적 특성과 상호작용하는 가까운 영역(274)을 표적하기 위하여, 안구 주위 또는 유리체강내 경로를 통해 표적될 수 있다. 실시예는 이와 접촉 없이 망막(238) 또는 망막(238) 근처와 접촉하는 제로젤의 배치이다. 예를 들어, 제로젤, 하이드로젤 및/또는 입자(또는 막대, 미소구체, 단일 물질, 구슬, 또는 여기서 개시된 다른 형태)는 망막(238)과 인접한 위치 또는 망막 위에 전달될 수 있다. 하이드로젤은 유리체 젤 내에서 유리하게 고정될 수 있으며 입자가 확산되지 않도록 한다. 반대로, 막대 또는 미끄러운 미소구체를 사용하는 다른 시스템은 고정 및 눈의 움직임 또는 눈을 문지름에 따른 확산 또는 이동을 제공하지 않는다. 망막(또는 다른 위치)에 또는 망막 근처의 데포(depot)의 배치는 의도된 지점이 높은 농도가 되도록 하며, 작은 입자는 효과적인 치료를 위한 약물의 전달에 사용될 수 있다. 반대로, 구체, 막대, 또는 확산 또는 이동하기에 너무 큰 다른 모양은 효과적인 방출 조절을 위해 선호되지 않는 부피/표면적 영역 할당을 가진다. 제로젤, 하이드로젤 및/또는 입자, 또는 입자를 포함하는 다른 물질의 배치를 위한 또다른 영역은 눈물점으로 삽입되는 눈물점 마개(punctal plug)(실리콘, 다당류, 하이드로젤, 또는 다른 물질) 내에 입자를 배치함으로써 눈물점(punctum)(나타내지 않음) 내이다.
안내 또는 근처에 약물 전달 데포가 형성될 수 있는 지점은 그 중에서도 전방 챔버, 유리체(유리체강내 배치), 상공막(episcleral), 후방 테논낭하(subtenon) 공간 내(하부 원개), 결막하, 각막 또는 결막의 표면 위를 포함한다. 결막하, 안구후부(retrobulbar) 또는 테논낭하(sub-Tenon)의 배치를 이용한 안과용 하이드로젤 임플란트의 안구 주위 약물 전달은 국부성 및 침투성 경로와 비교하여 망막으로의 더 안전하고 더 향상된 약물 전달 시스템을 제공하기 위한 가능성을 갖는다.
그 자리 배치의 예는 도 9a에서 유리체강내 삽입으로 나타낸다. 도 9a에서, 눈(310) 위에 시각화 절개(390)를 하기 위하여, 확대경(magnifying glass)(394)의 사진으로 나타난 바와 같이, 제로젤 삽입은 망막하의 캐뉼라(cannula)(392)를 이용한 유리체 절개(390)를 통해서 유리체강내 약 2.5 mm 후방에서 가장자리로 주사되며, 이는 필요에 따라 결막을 분해 또는 다른 경우 제거하여 제조될 수 있다. 망막하의 캐뉼라(392)(또는 다른 적절한 캐뉼라)는 그 후 절개(390)를 통하여 삽입되며, 이는 제로젤(s)이 도입되고 그 후 그 자리에서 하이드로젤이 형성되는 안내의 의도한 표적 지점, 예를 들어, (396), (398), (300) 중 하나 이상의 지점 (도 9b)에 위치한다.
제로젤은 의도한 표적된 지점에 부착되는 흡수가능한 젤 (302), (304), 및/또는 (306)을 형성한다. 치료제를 포함하는 입자는 젤 또는 젤들 내에 포함될 수 있다. 의미있게도, 전구체를 배치하기 위하여 미세 게이지(gauge) 바늘을 사용하는 것은 가능하다. 실시예는 25 gauge 바늘을 이용한 배치를 포함한다. 또한 실시예는 25 gauge보다 더 작은 직경, 예를 들어, 26, 27, 30, 31 , 32 gauge의 바늘의 사용을 포함한다.
유리체강내 그자리에서 임플란트 실시예는 안과 질환의 치료시 강한 치료제의 효과 및 약동학(pharmacokinetics)을 개선시킬 수 있으며 몇가지 방법으로 환자의 부작용을 최소화할 수 있다. 먼저, 임플란트는 국부성 또는 침투성 경로를 우회하며 이로써 약물의 생물학적 이용가능성이 증가되는 유리체강 내의 특정 질환의 지점에 배치될 수 있다. 둘째로, 임플란트는 연장된 시간 동안 특정 표적 조직에서 국소 치료 농도를 유지한다. 셋째로, 12 달 동안의 치료 요법을 통해 유리체강내 주사의 수는 실질적으로 감소되고 이로써 유리체 내의 약물이 눈의 하부 벽을 향해 아래로 이동하며 중심 유리체 또는 황반 부분으로부터 멀어질 때까지 발생할 수 있는 환자 감염, 망막의 분리 및 순간적인 시력 장애(유리체 내에 떠있는 흰색 반점)의 위험이 감소된다.
제로젤 또는 하이드로젤로-수화된-제로젤(제로젤/하이드로젤)은 결막의 존재하 또는 부존재하에서 공막 조직 위에 위치할 수 있다. 제로젤/하이드로젤은 의도된 조직을 통해 약물 확산을 촉진시키기 위하여 또는 안정한 데포를 필요한 만큼 치료제로 바로 제공하기 위하여 공막 또는 다른 조직에 부착될 수 있다. RESURE® 실란트(sealant)와 같은 하이드로젤 접착제(adhesive)는 접착 보조제로서 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 눈의 결막은 제거되거나, 불리거나, 분해되거나, 또는 손질될 수 있으므로 조직은 제로젤/하이드로젤의 이식 또는 주사를 위하여 공막으로부터 공막의 특정 부분에 접근하도록 들어올려질 수 있다. 제로젤/하이드로젤은 표면 위에 층을 만들고 표면에 부착되도록 위치할 수 있다. 만일 결막이 조직에 접촉하기 위해 여전히 존재하거나 적절한 기계적 온전성을 유지한다면, 조직에 접촉하도록 허용될 수 있다. 일부 실시예에서 제로젤/하이드로젤은 하이드로젤의 비-접착 특성을 증가시키기 위해 최소한 50%, 75%, 80%, 90%, 또는 99% w/w의 수용성 전구체(친수성 전구체 무게의 측정 및 모든 전구체의 무게로 나누어 계산되며, 물 또는 용매 또는 비-하이드로젤 성분의 무게는 무시된다)로 구성된다. 일부 실시예에서, 이러한 친수성 전구체는 실질적으로 PEO를 포함한다. 일부 실시예에서, 세포 분열(cell mitosis), 세포 이동, 또는 매크로파지 이동 또는 활성화를 포함하는 생물학적 메커니즘에 의해 매개되는 조직 부착을 감소시키기 위한 약물은 예를 들어, 소염제, 분열억제제, 항생제, 파크리탁셀(PACLITAXEL), 미토마이신(MITOMYCIN), 또는 탁솔(taxol)을 포함한다.
다른 실시예에서, 공막은 실질적으로 결막에서 제거되지 않는다. 결막은 많은 또는 모든 공막을 덮는 상당한 조직 덩어리이다. 결막은 바늘 또는 카테터 또는 투관침(trocar)으로 구멍이 뚫리거나 침투될 수 있으며 전구체는 공막 및 결막 사이의 공간으로 도입된다. 이러한 임플란트의 배치는 결막하 위치를 나타낸다. 어떤 경우, 결막은 전구체로 채워질 수 있는 조직 사이의 자연적으로 가능한 공간에 접근하기 위해 구멍이 뚫릴 수 있다. 다른 경우에, 가능한 또는 실제의 공간은 투관침, 분할날(spreader), 또는 이와 유사한 것을 이용하여 기계적으로 제조되며, 이는 공막 및 결막 사이의 부착을 떼어 전구체가 도입될 수 있다. 결막은 자연적 또는 만들어진 공간으로 유용한 양의 제로젤이 도입 또는 밀려들어가도록 하기에 충분한 탄성을 가진다. 따라서 어떤 경우에는, 제로젤/하이드로젤 부피는 약 0.25에서 약 5 ml 사이이고; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 약 1 ml 또는 0.5 ml에서 약 1.5 ml 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다.
또한, 안내 또는 안구 주위에 존재하는 하이드로젤을 형성한 제로젤의 제거는 또한 만일 임플란트가 유리체강 또는 수동 I/A 주사기 내에 위치한다면 유리체 절제용 칼을 이용하여, 만일 임플란트가 공막 표면 또는 관개(irrigation)/흡인(aspiration) 핸드피스(handpiece) 위에 위치한다면 캐뉼라를 이용하여 쉽게 달성된다. 이는 종래의 비-흡수성 임플란트를 제거하기 위해 필요로 되는 주요 수술 절차와 대조를 이룬다.
추가 실시예에서, 제로젤/하이드로젤 물질은 환자의, 예를 들어, 피하, 근육 내, 복강, 몸의 잠재적 공간 내, 또는 자연적 구멍 또는 개구 내를 포함하는 조직 또는 장기 내에 놓여진다. 물질은 시간의 흐름에 따른 제제의 방출을 위한 데포를 제공한다. 따라서 실시예는 배치를 위한 약 0.5에서 약 500 ml의 부피(전달된 입자 조합의 경우에 총 부피로 나타내는)를 포함하며; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 1에서 10 ml 또는 5에서 50 ml 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 예를 들어, 복강 내 또는 근육 내 주사는 몇시간, 며칠, 또는 몇주 동안 제제의 확장된 방출 조절을 위해 유용한 영역이다.
여기에서 설명되는 물질은 약물 또는 다른 치료제(예를 들어, 이미징 제제 또는 마커)를 전달하는데 사용될 수 있다. 적용의 한 방식은 바늘, 캐뉼라, 카테터, 또는 관상선(hollow wire)을 통하여 제로젤/하이드로젤 입자 및 다른 물질 (예를 들어, 치료제, 완충액, 가속기(accelerator), 개시제)의 혼합물을 지점에 적용하는 것이다. 혼합물은 예를 들어, 수동으로 조절되는 주사기 또는 기계적으로 조절되는 주사기, 예를 들어, 주사 주입기를 사용하여 전달될 수 있다. 대안으로서, 이중 주사기 또는 다중-통에 넣은 주사기 또는 다중-루멘 시스템이 제로젤/하이드로젤 입자를 그 지점 또는 근처에서 수화 유체(hydrating fluid) 및/또는 다른 제제와 함께 혼합하는데 사용될 수 있다.
제로젤은 가류성(flowable) 형태, 예를 들어, 가류성 입자로서 지점에 제공될 수 있다. 제로젤은 유체 내에서 부유될 수 있으며 그 지점에 적용될 수 있다. 제로젤 입자는 3 내지 5 프렌치 카테터, 또는 10 내지 30 gauge 바늘을 통하여 주사기 밖으로 나오는 수동 통로가 최대의 직경을 가지도록 제조될 수 있다. 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 25 에서 30 gauge 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 작은 바늘의 사용은 민감성 장기인 눈에서 특히 유리하다. 다른 장기에 적용하는 것 또한 유리하다 다른 장기에 적용하는 것 또한 유리하며, 예를 들어, 출혈 또는 다른 손상을 조절하기 위해. 입자는 하이드로젤을 제조한 다음 이를 작은 조각으로 쪼개어 나눠질 수 있다. 물질은 예를 들어, 볼 밀 내에서 또는 절구공이로 제분되거나, 또는 칼 또는 철사로 다져지거나 또는 썰릴 수 있다. 또는 물질은 분쇄기에서 절단될 수 있다. 또다른 방법은 그물망을 통해 유기젤 또는 젤 내에 물질을 밀어 넣는 단계, 분절을 모으는 단계, 및 의도한 크기에 도달할 때까지 동일한 그물망 또는 또다른 그물망을 거치는 단계, 그 후 제로젤을 제조하는 단계를 포함한다. 제로젤/하이드로젤은 치료제-담지된 입자를 포함할 수 있다. 일부 또는 모든 하이드로젤 입자는 치료제-담지된 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 제1의 치료제로 담지된 치료제-담지된 입자의 제1의 집합은 제로젤 입자의 제1의 집합 내에 포함되며, 제2의 치료제로 담지된 치료제-담지된 입자의 제2의 집합은 제로젤 입자 제2의 집합 내에 포함된다. 이러한 방식으로, 다수의 제제가 단일 임플란트로부터 방출될 수 있다. 입자의 실시예는 구체, 막대, 또는 원반(disc)과 같은 특정 모양을 가진 것들을 포함한다.
실시예는 다수의 제로젤/하이드로젤 입자의 배치를 포함한다. 제로젤/하이드로젤 입자는 치료제, 예를 들어, anti-VEGF와 같은 단백질을 포함할 수 있다. 입자는 27-gauge 또는 더 작은 직경의 바늘을 통하여 수동 통로를 위한 크기로 제조될 수 있다. 입자를 바늘을 통해 밀어넣는 압력은 수동으로 제공될 수 있다.
입자 전달의 대체는 성형된 제품으로서 젤을 미리 형성하고 물질을 신체로 도입하는 것이다. 예를 들어, 제로젤/하이드로젤은 구체, 막대, 원통, 또는 다른 모양으로 형성될 수 있다. 실시예는 피하 이식(subcutaneous implantation)을 위한 제로젤/하이드로젤 고체 막대 및 하나 이상의 제제의 전달을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 제로젤/하이드로젤은 조직 확대를 위해 사용될 수 있다. 피부 확대를 위한 콜라겐의 사용은 널리 공지되어 있다. 제로젤/하이드로젤, 예를 들어 미립자는 조직 확대를 위한 피부 필로를 위해 사용될 수 있다. 실시예는 주사 또는 그렇지 않으면 조직 내에 다수의 입자를 배치하거나, 또는 그 자리에 하이드로젤의 형성을 포함한다. 물질은 주사되거나 또는 그렇지 않으면 의도된 지점에 위치할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 제로젤/하이드로젤은 조직들 중 하나가 받는 방사능 량을 줄이기 위해 조직을 분리하는데 사용될 수 있다. 미국 특허 제 7,744,913에서 개시된 바와 같이, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되고; 상충하는 경우에는, 바로 명세서는 조정된다. 스페이서(spacer) 물질은 환자 내에 위치할 수 있다. 어느 실시예는 제1의 조직 위치 및 제2의 조직 위치 사이의 거리를 증가시키기 위하여 제1의 조직 위치 및 제2의 조직 사이에 스페이서를 도입하는 단계를 포함하는 방법이다. 또한, 제1의 조직 위치 또는 제2의 조직 위치에 방사능 량을 최소한으로 투여하는 단계가 있을 수 있다. 방법은, 스페이서의 부재 하에서 받는 제1의 조직 위치의 방사능 량과 비교하여 충진 장치(filler device)의 존재하에서 제1의 조직 위치가 더 적은 방사능 량을 받도록 하기 위해 예를 들어, 제1의 조직 위치 및 제2의 조직 위치 사이의 거리를 증가시키기 위하여 제1의 조직 위치 및 제2의 조직 위치 사이에 방사선비투과성 함유량의 생체적합한, 생분해성 미립자 제로젤, 예를 들어, 선택적 입자의 조합을 도입하는 단계, 및 치료를 위한 방사선 량으로 제2의 조직 위치를 처리하는 단계를 포함하는, 치료를 위한 방사선 량을 환자에게 전달하는 단계이다. 스페이서는 환자에서 하이드로젤을 형성하는 제로젤로서 도입될 수 있으며, 하이드로젤은 환자에게서 스페이서-하이드로젤의 생분해에 의해 제거된다. 일 예는 제1의 조직 위치가 직장과 결합되고 제2의 조직 위치가 전립선과 결합한 경우이다. 방사선의 감소량은 다를 수 있다. 실시예는 최소한 약 10%에서 약 90%를 포함하고; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 최소한 약 50% 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 방사선은 대안으로서 제3의 조직으로 바로 향할 수 있기 때문에, 제1의 조직 또는 제2의 조직이 다른 조직(s)으로부터 분리의 결과로서 더 낮은 방사선 량을 받는다. 제1의 조직 및 제2의 조직은 체내에서 서로 인접하거나, 또는 다른 조직에 의해 서로 분리될 수 있다. 조직을 분리하기 위핸 스페이서 부피는 처리되는 조직 및 서로로부터 분리되는 조직의 구성에 따라 달라진다. 많은 경우, 약 20 입방 센티미터(cc's 또는 mls)의 부피가 적절하다. 다른 실시예에서, 약 1 cc만큼 작은 부피가 필요할 수 있다. 다른 부피는 약 5-1000 cc의 범위 내이며; 당업자는 분명하게 명시된 범위, 예를 들어, 10-30 cc 내의 모든 범위 및 값이 고려된다는 것을 바로 인식할 것이다. 일부 실시예에서, 조직을 당기고 스페이서의 공간을 제공하도록 하여 다른 경우보다 큰 부피의 스페이서가 쉽게 가능하기 위하여, 스페이서는 다른 때에 두번 투여된다. 스페이서에 의해 분리되는 조직은 예를 들어, 하나 이상의 직장, 전립선, 및 가슴(breast), 또는 이들의 부분을 포함한다. 예를 들어, 가슴의 제1의 부분은 제2의 부분으로부터 분리될 수 있다.
키트(Kits)
제로젤로부터 하이드로젤을 제조하기 위한 키트 또는 시스템이 제조될 수 있으므로 제로젤이 키트 내에 저장되고 환자가 사용을 위해 필요한 때 하이드로젤로 제조될 수 있다. 또한 키트는 제로젤 형태의 제로젤을 도포하기 위해 제조될 수 있다. 도포기는 제로젤 및/또는 하이드로젤과 결합하여 사용될 수 있다. 키트는 의료적으로 수용가능한 조건 및 무균, 순도(purity) 및 약제학적으로 허용가능한 조제용 물질을 갖는 성분을 이용하여 제조될 수 있다. 키트는 지시된 것 이외에도 도포기를 적절하게 포함할 수 있다. 치료제를 제로젤 입자는 키트 내 또는 각각 제공되는 용액과 혼합이 가능하다. 제로젤 성분은 환자 내에 위치하는, 다수의 입자 형태의 제로젤과 하이드로젤을 형성하는 제로젤의 하나 이상의 용기 또는 통합된 임플란트로 제공될 수 있다. 용매/용액은 키트로 또는 각각 제공될 수 있거나, 또는 그 성분이 용매와 미리 혼합될 수 있다. 키트는 혼합 및/또는 전달을 위한 주사기 및/또는 바늘을 포함할 수 있다. 키트 또는 시스템은 여기서 개시된 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시예는 단일 도포기, 예를 들어, 전달을 위한 제로젤 입자와 수화를 위해 도포기에 추가되는 수용액을 포함하는 것으로, 환자 내에 물질을 배치하기 위하여 사용되는 하나의 주사기를 제공한다. 제로젤 입자 용매는 기본적으로 물일 수 있으며, 이는 염 또는 완충액은 의도한 만큼 존재하며 용매의 약 99% v/v가 물이라는 것을 의미한다. 다른 용매 안전하고 생체적합한, 예를 들어, 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)가 사용될 수 있다. 제로젤 입자는 또한 단백질 분말 및/또는 다른 제제를 포함할 수 있다.
전구체를 위한 및/또는 전체 키트를 위한 포장은 바람직하게는 산소가 없는 건조 조건 하에서 수행된다. 전구체 및/또는 키트 성분은 수분 또는 산소에 대해 비투과성인 완전 밀폐된 용기, 예를 들어, 유리 또는 금속(호일) 용기 내에 위치할 수 있다.
단백질 분말, 또는 다른 고체상, 수용성 생물학적 제제를 포함하는 제로젤은, 삽입가능한 물질의 제조 공정의 마지막에 감마 멸균될 수 있다. 대안으로서 또는 추가적으로 키트의 조립 및 밀폐 전 및/또는 후 멸균 공정이 있을 수 있다. 낮은 수분 조건은 종종 이 기술에 있어 도움이 된다. 고체상 분산된 분말은 감마선 하에서 응집물을 형성하고 교차결합 하는 것을 견딜 수 있다는 것이 관찰되었다. 이 결과는 감마선 멸균이 일반적으로 단백질 또는 펩티드 생물학적 제제에 해로운 것으로 생각되기 때문에 예상 밖이며 놀라운 것이다. 특정한 작동 이론에 얽매이지 않고, 작은 입자 크기 및 수분의 부존재가 이들 원치 않는 반응을 불리하게 한다고 생각되어진다.
추가 설명(Further Description)
(1) 본 발명의 제1의 실시예는 수용성 생물학적 제제의 분말 주위에 유기젤을 형성하는 단계를 포함하는 의료용 물질을 제조하는 방법에 관한 것으로, 분말은 유기젤 내로 분산된다. (2) 본 발명의 제2의 실시예는 수용성 생물학적 제제의 분말 주위에 젤의 형성을 포함하는 의료용 물질을 제조하는 방법에 관한 것으로, 분말은 젤 내로 분산되며, 여기서 젤을 형성하는 단계는 하나 이상의 전구체 및 공유적으로 가교결합하는 전구체의 용융물을 제조하는 단계를 포함한다. (3) 본 발명의 제3의 실시예는 생물학적 제제의 분말의 입자 주위에 유기젤을 형성하는 단계-이때 입자는 유기젤 내로 분산된다-및 유기젤로부터 용매를 제거하는 단계-이로써 제로젤을 형성하고, 상기 방법은 물의 부존재하에서 수행된다-를 포함하는 의료용 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. (4) 본 발명의 제4의 실시예는 용융물로부터 유기젤 또는 젤을 형성하는 단계, (유기)젤로부터 제조젤을 제조하는 단계, 및 입자의 조합으로서 제로젤을 제공하는 단계를 포함하는 의료용 물질을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 제로젤은 수용액에 노출되면 하이드로젤이다. (5) 본 발명의 제5의 실시예는 실시예 I-IV 중 어느 하나에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 물질에 관한 것이다. (6) 본 발명의 제6의 실시예는 분산된 단백질 입자를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 생분해성 제로젤을 포함하는 의료용 물질에 관한 것으로, 단백질은 치료제이며 2차 및/또는 3차 구조를 갖는다. 또한, 상기 단백질은 실질적으로 변성이 없는 형태의 수용액 내의 입자로부터 방출될 수 있다. (7) 본 발명의 제7의 실시예는 제로젤 내부로 분산되는 생물학적 제제의 고체 입자를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 제로젤을 포함하는 치료용 수용성 생물학적 제제의 방출 조절을 위한 (약제학적으로 허용가능한) 생체적합성 물질에 관한 것으로, (선택적으로, 제로젤은 소수성 물질을 포함하지 않으며) 제로젤은 물에 노출될 때 하이드로젤이 된다. (8) 제8의 실시예는 실시예 VI 또는 VII의 물질 중 어느 하나를 제조하는 방법이다.
추가적 실시예는 하기와 같다: (9) 1-8 중 어느 하나에서, 상기 (수용성) 생물학적 제제는 단백질이다 (10) 1-9 중 어느 하나에서, 상기 단백질은 최소한 약 10,000 Daltons의 분자량을 가지며 당은 단백질과 결합한다 (11) 1-10 중 어느 하나에서, 상기 분말은 사용되며 이는 제1의 분말로서, 방법은 제2의 수용성 생물학적 제제를 포함하는 제2의 분말을 더 포함하며, 제1의 분말 및 제2의 분말은 유기젤을 통해 분산된다 (12) 1-11 중 어느 하나에서, 상기 분말은 사용되며 약 1 μm 내지 약 10 μm 사이의 평균 입자 크기를 가진다 (13) 1-12 중 어느 하나에서, 상기 유기젤은 수용액의 부재 하에서 형성된다 (14) 1-13 중 어느 하나는, 유기젤로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것은 제로젤을 형성하기 위해 필요할 수 있다 (15) 1-14 중 어느 하나는 진공 제거, 동결건조, 및 냉각 후 진공의 적용으로 구성되는 군으로부터 선택된 방법에 의하여 용매가 제거되는 단계를 포함한다 (16) 1-15 중 어느 하나는 제로젤을 포함하며, 상기 제로젤은 수용액에 노출되면 하이드로젤이다 (17) 1-15 중 어느 하나는 분말을 포함하며, 상기 (수용성) 생물학적 제제는 고체상으로, 하이드로젤이 형성될 때 실질적으로 분말 내에 잔류하며, 포유동물 생체 내의 생리 용액(physiological solution)에 노출될 때 일정 시간 동안 천천히 용해한다 (18) 17에서, 상기 용해는 약 1 주에서 약 52 주의 범위 내의 시간 동안 진행된다 (19) 1-18 중 어느 하나에서, 상기 젤 내의 생물학적 제제는 is a 단백질 having 2차 및/또는 3차 구조를 갖는 단백질로서, 단백질은 예를 들어, 효소-결합 면역 흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 등전점 전기영동(isoelectric focusing)에 의하여 측정 가능한, 실질적으로 변성이 없는 형태로 방출된다 (20) 1-19 중 어느 하나에서, 상기 젤 또는 유기젤 또는 제로젤은 공유적으로 가교결합된 친수성 고분자를 포함한다 (21) 1-20 중 어느 하나에서, 상기 젤 유기젤 또는 제로젤 유기젤은 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산, 폴리히드록시에틸메타그릴레이트, 및 이들의 블록 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함한다 (22) 1-21 중 어느 하나에서, 하이드로젤이 존재할 때, 하이드로젤은 에스테르, 카보네이트, 무수물 및 오르토카보네이트로 구성된 군으로부터 선택된 가수분해 가능한 결합의 자발적 가수분해에 의하여 생분해된다 (23) 1-22 중 어느 하나에서, 유기젤이 존재할 때, 유기젤은 유기젤을 형성하고, 제로젤을 형성하기 위해 용매가 제거된 후, 수용액에 노출될 때 하이드로젤을 형성하는 블록 공중합체를 포함한다 (24) 1-23 중 어느 하나에서, 유기젤이 존재할 때, 유기젤은 이온결합으로 가교된 고분자를 포함하는 상기 유기젤 (및 하이드로젤)을 포함한다 (25) 1-24 중 어느 하나에서, 유기젤이 존재할 때, 유기젤은 알지네이트, 젤란, 콜라겐, 및 다당류로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다 (25) 1-24 중 어느 하나는 다음 중 다수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다: (a) 젤 (b) 유기젤 (c) 젤 또는 유기젤로부터 제조된 제로젤, 또는 (d) 젤 또는 유기젤로부터 제조된 하이드로젤 (26) 1-25 중 어느 하나는, 유기젤이 존재할 때, 유기용매 내에서, 전구체(precursor)로부터 유기젤을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 전구체는 화학적으로 공유결합을 형성하여 유기젤을 형성하며, 상기 유기젤은 공유결합으로 가교된다 (27) 1-26 중 어느 하나에서, 상기 전구체는 유기젤을 형성하기 위해 자유 라디칼 중합반응에 의해 반응한다 (28) 1-27 중 어느 하나에서, 상기 전구체는 제1의 작용기를 포함하는 제1의 전구체이며, 제2의 작용기를 포함하는 제2의 전구체를 더 포함하고, 제1의 작용기 및 제2의 작용기는 유기용매 내에서 공유결합을 형성한다 (29) 28에서, 상기 제1의 작용기 및 제2의 작용기는 각각 친전자체 및 친핵체로 구성된 군으로부터 선택되며, 제1의 작용기 및 제2의 작용기 사이의 반응은 공유결합을 형성하는 친전자성-친핵성 반응이다 (30) 28 또는 29에서, 상기 친전자성 작용기는 석시미드(succimide), 석신이미드 에스테르(succinimide ester), n-히드록시석신이미드(n-hydroxysuccinimide), 말레이미드, 석시네이트, 니트로페닐 카보네이트, 알데히드, 비닐설폰(vinylsulfone), 아지드(azide), 히드라지드(hydrazide), 이소시아네이트(isocyanate), 디이소시아네이트(diisocyanate), 토실(tosyl), 트레실(tresyl), 또는 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 포함한다 (31) 28-30 중 어느 하나에서, 상기 친핵체 작용기는 1차 아민 또는 1차 싸이올을 포함한다 (32) 28-31 중 어느 하나에서, 상기 제1의 전구체 및 제2의 전구체은 수용성이다 (33) 28-32 중 어느 하나에서, 상기 하나 이상의 제1의 전구체 및 제2의 전구체는 합성고분자를 포함한다 (34) 28-33 중 어느 하나에서, 상기 제1의 전구체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택된 고분자를 포함한다 (35) 1-34 중 어느 하나는, 유기젤을 포함하고, 막대, 시트(sheet), 입자, 구체, 및 하나 이상의 동일한 것의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 구조의 유기젤의 제조를 포함한다 (36) 1-35 중 어느 하나는, 치료제를 포함 또는 더 포함하고, 상기 치료제는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 목시플록사신(moxifloxacin), 트라보프로스트(travoprost), 덱사메타손(dexamethasone), 항생제(antibiotic), 또는 베스티불로톡신(vestibulotoxin)을 포함한다 (37) 36에서, 유기젤은 침투 강화제(permeation enhancer)를 더 포함한다 (38) 1-8 중 어느 하나에서, 상기 유기젤은 도메인(domain)의 형성에 의하여 물리적으로 가교되고, 방법은 유기용매 내에서 전구체로부터 유기젤을 형성하는 단계를 더 포함하며, 상기 전구체는 제1의 블록 및 제2의 블록을 포함하는 블록공중합체이다 (39) 38은, 전구체 및 유기용매의 혼합물을 가열하는 단계 및 용액을 냉각시켜 공중합 전구체의 최소한 제1의 블록을 침전시키는 단계를 포함하며, 상기 도메인은 최소한 제1의 블록을 포함한다 (40) 38 또는 39은, 공중합 전구체를 용해시키는 제1의 유기용매 내에서 전구체를 혼합하는 단계, 이때 제1의 유기용매 내에서 공중합 전구체의 모든 블록은 가용성이다, 및 제1의 유기용매와 혼합된 제2의 유기용매를 가하는 단계, 이때 제2의 유기용매 내에서 공중합 전구체의 제1의 블록은 불용성이고, 제2의 용매는 도메인을 형성하기에 효과적이며, 도메인은 공중합체의 제1의 블록을 포함한다 (41) 38-40 중 어느 하나에서, 상기 공중합 전구체는 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 블록을 포함한다 (42) 38-41 중 어느 하나에서, 상기 공중합 전구체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리디옥사논, 폴리알킬, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리리신으로 구성된 군으로부터 선택된 제2의 블록을 더 포함한다 (43) 1-37 중 어느 하나에서, 상기 유기젤은 소수성 물질을 포함하지 않으며; 대안으로서 소수성 고분자를 포함하지 않거나, 또는 용매(약간 소수성일 수 있는)를 제외하고 모든 소수성 물질을 포함하지 않는다 (44) 1-43 중 어느 하나는, 생물학적 제제(the biologic)의 변성을 피하는 방법에 따라 생물학적 제제의 분말을 준비하는 단계, 및, 분말이 준비된 후, 분말을 물에 노출되지 않도록 보호하는 단계를 포함한다 (45) 1-44 중 어느 하나에서, 상기 생물학적 제제는 2차 및/또는 3차 구조를 갖는 치료용 단백질이다 (46) 1-45 중 어느 하나는, 제로젤을 포함하며, 상기 제로젤은 물에 노출된 후 하이드로젤이다 (47) 1-46 중 어느 하나에서, 상기 하이드로젤, 또는 젤/유기젤/제로젤로부터 제조된 하이드로젤은 생분해성이다 (48) 1-47 중 어느 하나는 제로젤을 포함하며, 하이드로젤 및 입자를 식염수 용액 내에 배치 후 약 1달 내지 약 6달 사이의 시간에 상기 제제의 방출 누적량이 제제의 90% w/w에 도달한다 (49) 1-48 중 어느 하나의 생체적합성 물질 (50) 1-49 중 어느 하나의 생체적합성 물질로서, 상기 제로젤은 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함한다 (51) 1-50 중 어느 하나의 생체적합성 물질로서, 상기 수용성 생물학적 제제는 2차 및/또는 3차 구조를 갖는 단백질이다 (52) 1-51 중 어느 하나의 생체적합성 물질로서, 상기 수용성 생물학적 제제는 하이드로젤이 형성될 때 실질적으로 고체상 내에 잔류하며, 하이드로젤이 포유동물 생체 내의 생리 용액에 노출될 때 일정 시간 동안 천천히 용해한다 (53) 1-52 중 어느 하나의 생체적합성 물질은 유기젤을 포함하며, 상기 유기젤은 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함한다 (54) 53의 생체적합성 물질로서, 상기 고분자는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산, 폴리히드록시에틸메타그릴레이트, 및 이들의 블록 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다 (54) 1-53 중 어느 하나에서, 물질은 막대, 시트, 입자, 구체, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 구조이다 (55) 1-54 중 어느 하나는 제로젤, 또는 하기 단계로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의한 입자의 조합으로서 제로젤을 제공하는 방법을 포함한다 (a) 유기젤을 제조하는 단계 및 조합의 입자를 형성하기 위해 이를 쪼개는 단계 (b), 제로젤을 제조하는 단계 및 조합의 입자를 형성하기 위해 이를 쪼개는 단계, 및 (c) 조합의 다수의 입자로서 유기젤을 제조하는 단계, 상기 입자는 제로젤을 제조하기 위해 유기용매(s)가 제거된다,로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의한 (56) 55의 방법은 다수의 입자의 무리를 제조하는 단계, 이때 조합은 생체 내에서 다른 분해 속도를 가진다, 및 바람직한 분해 성능을 갖는 생체적합성 물질을 제조하기 위하여 조합을 혼합하는 단계를 포함하는 방법이다.
이들 실시예 1-56은 또한 고분자, 생물학적 제제 또는 단백질를 갖는 키트, 및 도포기로서 제조될 수 있으며, 키트는 무균 용기 내에 있다. 이들 실시예 1-56은 또한 물질, 또는 방법 중 하나에 의해 제조된 물질을 환자의 조직과 접촉하도록 배치시킴으로써 숙달될 수 있다. 조직의 예는 복강(abdominal cavity) 내 공간, 근육, 피부, 표피, 자연적 루멘(lumen) 또는 공간(void), 복강(abdominal cavity), 전립선(prostate), 직장(rectum), 전립선 및 직장 사이, 가슴(breast), 방사 목표 및 건강 조직 사이의 조직, 및 맥관 구조(vasculature)이다.
실시예 1. 단백질 입자를 포함하는 유기젤 제로젤의 제조
폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 화합물
PEG 화합물은 하기 구조로 얻어졌다:
PEG 에스테르
PEG 분자량(Da) PEG 가지 수 말단기 반응성 말단기 명칭
15000 8 석신산(succinic acid) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide) 8a15KSS
20000 4 글루타르산(glutaric acid) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide) 4a20KSG
15000 8 글루타르산(glutaric acid) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide) 8a15KSG
20000 4 아디프산(adipic acid) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide) 4a20KSAP
20000 4 글루타르산(glutaric acid) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide) 4a20KSGA
20000 8 없음 아민없음 8a20KS 또는 8a20KNH2
PEG 용액의 제조
PEG 분말은 하기 표와 같이 무게를 재고 10ml의 메스실린더에 두었다:
메틸렌 클로라이드 내에서 PEG 에스테르 용액의 제조
PEG 에스테르 (g)
1A-1 8a15KSS 0.86
1B-1 4a20KSG 1.33
1C-1 8a15KSG 0.86
1D-1 4a20KSAP 1.33
1E-1 4a20KSGA 1.33
메틸렌 클로라이드 내에서 PEG 아민 용액의 제조
PEG 아민 (g)
1A-2 8a20KNH2 1.14
1B-2 8a20KNH2 0.67
1C-2 8a20KNH2 1.14
1D-2 8a20KNH2 0.67
1E-2 8a20KNH2 0.67
메틸렌 클로라이드는 PEG가 용해되었을 때 10 mL 표시까지 첨가되었다.
연마된 난백 알부민(ovalbumin)의 제조
질소로 채워진 장갑 자루(glove bag) 내에서, 난백 알부민 (Worthington Biochemical Corporation; LS003048)을 절구공이를 이용하여 연마하고 스테인리스강 체(sieve)를 통해 20μm 미만의 입자로 걸러내었다.
난백 알부민 유기젤의 제조
연마된 난백 알부민을 폴리에틸렌 여성 루어락(female LUER-LOK) 주사기에 집어넣었다. PEG 아민 용액을 현탁액을 형성도록 난백 알부민과 혼합하였다. PEG 에스테르 용액을 남성 폴리에틸렌 루어락 주사기에 넣었다. 이 주사기들은 주사기-대-주사기로 10초 동안 합체되고 용액이 혼합되었으며 10초 동안 남성 주사기를 대신하도록 하였다, 이 시간 동안 단백질을 포함하는 젤이 형성되었다. 주사기는 잘라 개봉되었으며 젤-단백질 실린더는 제거되었다. 젤은 건조시키기 위해 진공 하에서 밤새 두었다. 하기 표는 이러한 방식으로 제조된 시료를 요약한다.
알부민 유기젤 제조

PEG 에스테르 PEG 아민 단백질
양(μL) 양(μL) 난백 알부민(mg)
1A-3 1A-1 500 1A-2 500 103.5
1B-3 1B-1 500 1B-2 500 106
1C-3 1C-1 500 1C-2 500 105.1
1D-3 1D-1 500 1D-2 500 102.4
1E-3 1E-1 500 1E-2 500 100.2
난백 알부민-PEG 제로젤의 제조
난백 알부민 유기젤을 포함하는 주사기는 잘라 개봉되었으며 젤-단백질 실린더는 제거되었다. 젤은 건조시키기 위해 진공 하에서 밤새 두었다. 건조된 제로젤은 5℃의 질소 헤드스페이스(headspace) 하에 저장되었다.
연마된 토끼 IgG의 제조
질소로 채워진 장갑 자루(glove bag) 내에서, 토끼 IgG (토끼 혈청 유래 IgG; Sigma; >95%)를 절구공이를 이용하여 손 연마하고 스테인리스강 체를 통해 20μm 미만의 입자로 걸러내었다.
토끼 IgG 유기젤의 제조
연마된 토끼 IgG를 폴리에틸렌 여성 루어락(female LUER-LOK) 주사기에 집어넣었다. PEG 아민 용액을 현탁액을 형성도록 토끼 IgG와 혼합하였다. PEG 에스테르 용액을 남성 폴리에틸렌 루어락 주사기에 넣었다. 이 주사기들은 주사기-대-주사기로 10초 동안 합체되고 용액이 혼합되었으며 단백질을 포함하는 젤이 형성되도록 10초 동안 남성 주사기를 대신하도록 하였다. 주사기는 잘라 개봉되었으며 젤-단백질 실린더는 제거되었다. 젤은 건조시키기 위해 진공 하에서 밤새 두었다. 하기 표는 이러한 방식으로 제조된 시료를 요약한다.
토끼 IgG 유기젤 제조

PEG 에스테르 PEG 아민 단백질
양(μL) 양(μL) 난백 알부민(mg)
1A-4 1A-1 100 1A-2 100 9.47
1B-4 1B-1 100 1B-2 100 9.52
1C-4 1C-1 100 1C-2 100 9.78
1D-4 1D-1 100 1D-2 100 10.29
1E-4 1E-1 100 1E-2 100 10.4
토끼 IgG-PEG 제로젤의 제조
토끼 IgG 유기젤을 포함하는 주사기는 잘라 개봉되었으며 젤-단백질 실린더는 제거되었다. 젤은 건조시키기 위해 진공 하에서 밤새 두었다. 건조된 제로젤은 5℃의 질소 헤드스페이스(headspace) 하에 저장되었다.
실시예 2. 체외에서 하이드로젤로부터 단백질의 방출
완충액 용액 내 단백질의 안정성
난백 알부민(Worthington Biochemical Corporation; LS003048) 및 토끼 IgG (토끼 혈청 유래 IgG; Sigma; >95%)는 트리스완충액 0.065 mg/ml에 용해되었다. 초기 시료는 기준 시료로 하고 다양한 시점에서 완충액 내의 단백질의 안정성을 판단하였다. 시료는 HPLC 및 ELISA에 의해 단백질 양이 분석되었다. 결과는 하기 표에 요약되었다.
HPLC 단백질 안정성 연구(50 mL 트리스완충액, pH 8.5, 50 rpm으로 진탕(shaking))
경과 시간(hr) 난백알부민 회복 IgG 회복
0.00 100.0% 100.0%
2.00 98.3% 97.1%
6.00 97.2% 99.5%
24.00 95.5% 97.7%
48.00 95.0% 98.3%
96.00 94.1% 93.3%
ELISA 단백질 안정성 연구(50 mL 트리스완충액, pH 8.5, 50 rpm으로 진탕, 37℃)
경과 시간(hr) 난백알부민 회복 IgG 회복
5 분 97.7% 109.5%
2 시간 99.5% 87.1%
6 시간 98.4% 85.5%
24 시간 91.3% 76.0%
48시간 99.9% 78.8%
96 시간 70.1% 83.8%
결과는 단백질이 체외 단백질 방출 실험에 의해 가속된 사용에 대해 충분히 안정하다는 것을 나타낸다.
체외 단백질 지속 방출 연구
예 1의 제로젤의 시료를 자르고, 무게를 재고 50mL 원심관 내의 50ml 트리스완충액에 첨가하였다. 스테인리스강 용해 케이지를 원심관 절반의 바닥에 시료를 수용하는데 사용하였다. 상기 원심관을 37℃ 및 50 RPM의 진탕수조(shaking warer bath) 내에 담구었다.
가속된 실시간 체외 단백질 방출 연구
실시예 실시예로부터의 제로젤 단백질 시료 중 단백질(mg) 완충액 pH 완충액 온도
(℃)
2A 1A-3 난백알부민 24.46 8.5 37
2B 1B-3 난백알부민 23.77 8.5 37
2C 1C-3 난백알부민 23.37 8.5 37
2D 1D-3 난백알부민 22.82 8.5 37
2E 1E-3 난백알부민 20.22 8.5 37
2F 1A-3 난백알부민 25.12 7.4 37
2G 1A-4 IgG 5.11 8.5 37
2H 1B-4 IgG 8.84 8.5 37
2I 1C-4 IgG 9.95 8.5 37
2J 1D-4 IgG 10.8 8.5 37
2K 1E-4 IgG 10.66 8.5 37
완충액 배지 시료는 젤이 분해될 때까지 were taken at 2시간, 4시간, 8 시간 및, 그 후 모든 8 시간마다 측정되었다. 완충액 배지는 모든 시점에서 충분히 교환되었다. 모아진 시료는 HPLC 및 ELISA로 분석되었다. 결과는 하기 도 2-5에서 그래프로 나타내었다.
약물 방출 거동 맞춤 조절(customization)
다양한 담체의 결합은 치료제의 방출 속도를 요구에 맞춰 조절하는데 사용될 수 있다. 다양한 입자의 방출 속도는 결합되며 혼성 총 방출 속도는 도 6 내지 도 7에 나타낸 바와 같이 계산되었다. 도 6은 약 10에서 약 60 시간 동안 실질적으로 0차 방출 반응 속도론을 나타낸다. 도 7은 정교한 시스템을 나타낸다. 첫번째 24시간 동안 초기 버스트를 제공하는 첫번째 방출이 있으며, 약 24에서 약 100 시간 동안 추가적 0차 방출이 있다. 0차 방출은 물질의 최종 용해를 통해 계속된다.
실시예 3. 전구체의 용융물로부터 가교결합된 젤의 형성
SS (8a15KSS)로 말단화된, 0.86g의 8-가지가 있는 약 15,000 Daltons의 PEG가 50℃에서 용해되었다. 1차 아민 (8a20KNH2)으로 말단화된, 1.14g의 8-가지가 있는 약 20,000 Daltons의 PEG was weighed with in a 0.5g의 소혈청알부민 (BSA) 분말과 함께 10ml 주사기로 집어 넣고 그 후 8a20KNH2를 녹이기 위해 60℃ 수조 내에 담구었다. 8a15KSS 용융물 액적(drop)을 8a20KNH2용융물/BSA 액적 옆 50℃ 열판(hot plate) 표면에 놓았다. 액적은 2초 이내에 빠르게 젤로 혼합되었다. 형성된 젤은 현미경에 의해 관찰된 바와 같이, 고체 형태의 BSA 입자를 포함하였다.
형성된 젤은 빠르게 고분자를 가수분해하고 BSA를 방출하기 위해 TBS(Tris-buffered physiological saline) pH8.5 완충액으로 채워진 신틸레이션 바이알(scintillation vial)로 옮겨졌다.
젤 분해 후, 결과물인 TBS 방출 배지는 TBS에서 BSA의 용해도를 분명히 나타내어 주목되었으며 응집 또는 변성면에 있어 공정이 단백질 용해도에 영향을 미치지 않음을 나타내었다.
특허, 특허 출원, 특허 공개, 및 여기서 개시된 참고문헌은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되고; 상충하는 경우에는, 바로 명세서가 조정된다.

Claims (44)

  1. 유기젤 내에 분말이 분산되는 것으로서, 수용성 생물학적 제제의 분말 주위에 유기젤(organogel)을 형성하는 단계를 포함하는 의료용 물질의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 생물학적 제제는 최소한 약 10,000 Daltons의 분자량을 갖는 단백질이며, 당(sugar)은 단백질과 결합하는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말은 제1의 분말이고, 방법은 제2의 수용성 생물학적 제제를 포함하는 제2의 분말을 더 포함하며, 제1의 분말 및 제2의 분말은 유기젤을 통해 분산되는 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 수용액의 부재하에서 형성되는 것인방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유기젤로부터 용매를 제거하여 제로젤(xerogel)을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용매는 진공 제거(vacuum removal), 동결건조(lyophilization), 및 냉각(freezing) 후 진공으로 구성되는 군으로부터 선택된 방법에 의하여 제거되는 것인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 제로젤은 수용액에 노출될 때 하이드로젤(hydrogel)인 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용성 생물학적 제제는 하이드로젤이 형성될 때 분말 내, 고체상 내에 실질적으로 잔류하며, 하이드로젤이 포유동물 생체 내의 생리 용액(physiological solution)에 노출될 때 일정 시간 동안 천천히 용해하는 것인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 생물학적 제제는 2차 및/또는 3차 구조를 갖는 단백질로서, 예를 들어, 효소-결합 면역 흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 등전점 전기영동(isoelectric focusing)에 의하여 측정 가능한, 실질적으로 변성이 없는 형태로 방출되는 단백질인 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은, 유기젤을 형성하고, 제로젤을 형성하기 위해 용매가 제거된 후, 수용액에 노출될 때 하이드로젤을 형성하는 블록 공중합체를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 수용액에 노출될 때 하이드로젤을 형성하는 제로젤을 제조하기 위해 용매가 제거되며, 상기 하이드로젤은 에스테르(esters), 카보네이트(carbonates), 무수물(anhydrides) 및 오르토카보네이트(orthocarbonates)로 구성된 군으로부터 선택된 가수분해 가능한 결합의 자발적 가수분해에 의하여 생분해되는 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 이온결합으로 가교된 고분자를 포함하는 것인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 유기젤은 알지네이트(alginate), 젤란(gellan), 콜라겐(collagen), 및 다당류(polysaccharide)로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인, 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유기젤, 유기젤로부터 만들어진 제로젤, 또는 유기젤로부터 만들어진 하이드로젤이 아닌 다수의 입자를 형성하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제10항, 14항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 유기용매 내에서, 전구체(precursor)로부터 유기젤을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 전구체는 화학적으로 공유결합을 형성하여 유기젤을 형성하며, 상기 유기젤은 공유결합으로 가교된 것인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 전구체는 유기젤을 형성하기 위하여 자유 라디칼 중합반응에 의하여 반응하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 전구체는 제1의 작용기를 포함하는 제1의 전구체이며, 제2의 작용기를 포함하는 제2의 전구체를 더 포함하고, 제1의 작용기 및 제2의 작용기는 유기용매 내에서 공유결합을 형성할 수 있는 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1의 작용기 및 제2의 작용기는 각각 친전자체(electrophile) 및 친핵체(nucleophile)로 구성된 군으로부터 선택되며, 제1의 작용기 및 제2의 작용기 사이의 반응은 공유결합을 형성하는 친전자성(electrophilic)-친핵성(nucleophilic) 반응인 것인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 친전자성 작용기는 석시미드(succimide), 석신이미드 에스테르(succinimide ester), n-히드록시석신이미드(n-hydroxysuccinimide), 말레이미드(maleimide), 석시네이트(succinate), 니트로페닐 카보네이트(nitrophenyl carbonate), 알데히드(aldehyde), 비닐설폰(vinylsulfone), 아지드(azide), 히드라지드(hydrazide), 이소시아네이트(isocyanate), 디이소시아네이트(diisocyanate), 토실(tosyl), 트레실(tresyl), 또는 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 포함하는 것인, 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵체 작용기는 1차 아민 또는 1차 싸이올을 포함하는 것인, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 전구체 및 제2의 전구체는 수용성인 것인, 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 전구체 및 제2의 전구체 중 하나 또는 모두는 합성 고분자를 포함하는 것인, 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 전구체는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리아크릴산(poly아크릴산), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 및 이들의 블록 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 고분자를 포함하는 것인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 생물학적 제제는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 목시플록사신(moxifloxacin), 트라보프로스트(travoprost), 덱사메타손(dexamethasone), 항생제(antibiotic), 또는 베스티불로톡신(vestibulotoxin)으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 것인, 방법.
  26. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제12항, 제14항 내지 제15항, 제24항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 도메인(domain)의 형성에 의하여 물리적으로 가교되고, 방법은 유기용매 내에서 전구체로부터 유기젤을 형성하는 단계를 더 포함하며, 상기 전구체는 제1의 블록 및 제2의 블록을 포함하는 블록공중합체인 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 전구체 및 유기용매의 혼합물을 가열하는 단계 및 용액을 냉각시켜 공중합 전구체의 최소한 제1의 블록을 침전시키는 단계를 포함하며, 상기 도메인은 최소한 제1의 블록을 포함하는 것인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것인, 방법:
    공중합 전구체를 용해시키는 제1의 유기용매 내에서 전구체를 혼합하는 단계, 이때 제1의 유기용매 내에서 공중합 전구체의 모든 블록은 수용성이다, 및
    제1의 유기용매와 혼합된 제2의 유기용매를 가하는 단계, 이때 제2의 유기용매 내에서 공중합 전구체의 제1의 블록은 불용성이고, 제2의 용매는 도메인을 형성하기에 효과적이며, 도메인은 공중합체의 제1의 블록을 포함한다.
  29. 제26항에 있어서, 상기 공중합 전구체는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 블록을 포함하는 것인, 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 공중합 전구체는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 블록을 포함하는 것인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 제제(the biologic)의 변성을 피하는 방법에 따라 생물학적 제제의 분말을 준비하는 단계, 및, 분말이 준비된 후, 의료용 물질이 환자에 사용될 때까지 분말을 물에 노출되지 않도록 보호하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 생체적합성 물질.
  33. 물에 노출될 때 하이드로젤이 되는 제로젤 내에 분산되는 생물학적 제제의 고체 입자를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 제로젤을 포함하는 치료용 수용성 생물학적 제제의 방출 조절을 위한 생체적합성 물질.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제로젤은 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함하고, 및/또는 상기 수용성 생물학적 제제는 2차 및/또는 3차 구조를 갖는 단백질인 것인, 생체적합성 물질.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 수용성 생물학적 제제는 하이드로젤이 형성될 때 고체상 내에 실질적으로 잔류하며, 포유동물 생체 내의 생리 용액(physiological solution)에 노출될 때 일정 시간 동안 천천히 용해하는 생체적합성 물질.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기젤은 공유결합으로 가교된 친수성 고분자를 포함하는 것인, 생체적합성 물질.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제로젤은 물에 수화(hydration)된 후, 에스테르, 카보네이트, 무수물 및 오르토카보네이트로 구성된 군으로부터 선택된 가수분해 가능한 결합의 자발적 가수분해에 의하여 생분해되는 것인, 생체적합성 물질.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제로젤은 제1의 작용기를 포함하는 제1의 전구체 및 제2의 작용기를 포함하는 제2의 전구체의 화학적 반응 생성물이며, 이때 제1의 작용기 및 제2의 작용기는 공유결합을 형성하는 것인, 생체적합성 물질.
  39. 환자의 조직과 접촉하는 청구항 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항의 생체적합성 물질을 위치시키는 단계를 포함하는 약물 전달 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조직은 복강 내(intraperitoneal) 공간, 근육, 피부, 표피, 자연적 루멘(lumen) 또는 공간(void), 복강(abdominal cavity), 전립선(prostate), 직장(rectum), 전립선과 직장 사이, 가슴(breast), 방사 목표와 건강 조직 사이의 조직, 및 맥관 구조(vasculature)를 포함하는 것인, 약물 전달 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 생체적합성 물질을 포함하는 키트.
  42. 제41항에 있어서, 상기 생체적합성 물질은 물에 노출될 때 하이드로젤을 형성하는 제로젤 입자의 조합(collection)인 것인, 키트.
  43. 하기 단계를 포함하는 의료용 물질의 제조 방법:
    유기젤을 형성하는 단계,
    유기젤로부터 제로젤을 제조하는 단계, 및
    입자의 조합으로서 제로젤을 제공하는 단계로서, 여기서 제로젤은 수용액에 노출되면 하이드로젤이다.
  44. 제43항에 있어서, 생체내에서 다른 분해 속도를 갖는 다수의 입자의 조합을 제조하는 단계, 및 바람직한 분해 성능을 가지는 생체적합성 물질을 제조하기 위하여 조합을 혼합하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
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