CN114469872A - 用于治疗的聚集性微粒 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种表面处理的载药固体(例如无孔)微粒，其在体内聚集以形成用于药物治疗的固结的大颗粒。在一个实施方案中，颗粒用于眼部治疗。还提供了生产表面处理的微粒的方法和包含表面处理的微粒的可注射制剂。当在眼中使用时，可以实现长期一致的眼内递送而不破坏视力并且使不希望的炎症反应最小化。

Description

用于治疗的聚集性微粒
本申请是申请日为2016年11月11日、申请号为201680066275.2、 发明名称为“用于治疗的聚集性微粒”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年11月12日提交的美国申请号62/254,707、2015 年11月19日提交的美国申请号62/257,608以及2016年1月8日提交 的美国申请号62/276,530的优先权，出于所有目的，其通过引用并入本 文。
技术领域
本发明是一种表面处理的载药固体(例如无孔)微粒，其在体内聚集 以形成用于药物治疗的固结的大颗粒。在一个实施方案中，颗粒用于眼 部治疗。还提供了生产表面处理的微粒和包括表面处理的微粒的可注射 制剂的方法。当在眼中使用时，可实现长期一致的眼内递送，从而最小 化视力中断并最小化不期望的炎症反应。
背景技术
眼睛的结构可以分为两部分：前部和后部。眼前部包括眼睛的前面 三分之一，并包括玻璃体前面的结构：角膜、虹膜、睫状体和晶状体。 后部包括眼睛的后面三分之二，并包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮 细胞、神经视网膜、视神经和玻璃体。
影响眼睛前部的重要疾病包括青光眼、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎 和白内障。影响眼睛后部的疾病包括干性和湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)、巨细胞病毒(CMV)感染、糖尿病视网膜病变、脉络膜新血管生 成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄 斑水肿)、白塞病、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视 网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎性 视网膜疾病、视网膜脱离、眼外伤、由眼部激光治疗或光动力疗法引起 的损伤、光凝固、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静 脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病视网膜功能障 碍和色素性视网膜炎。青光眼有时也被认为是后部眼的病症，因为青光 眼治疗的治疗目标是预防或减少由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或 缺失而导致的视力丧失。
向眼睛施用药物的典型途径包括局部、全身、玻璃体内、眼内、前 房内、结膜下、眼筋膜下、眼球后和后部巩膜旁。(Gaudana,R.,et al., “Ocular Drug Delivery”,TheAmerican Association of Pharmaceutical Scientist Journal,12(3)348-360,2010)。
已经开发了许多类型的递送系统以将治疗剂递送到眼睛。这类递送 系统包括常规系统(溶液、混悬液、乳剂、软膏、插入物和凝胶)，囊泡 系统(脂质体、泡囊、巨型囊泡(discomes)和药脂体)，高级材料系统(巩膜 塞、基因递送、siRNA和干细胞)以及控释系统(植入物、水凝胶、树枝 形分子、离子电渗疗法、胶原罩、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针、微乳液和颗粒(微粒和纳米颗粒))。
对于制剂科学家来说，治疗后部分的疾病仍然是一项艰巨的挑战。 通常通过玻璃体内注射、眼周路径、植入物或通过全身施用来实现向眼 后部的药物递送。通过眼周途径向后部递送药物可涉及将药物溶液施用 于巩膜附近，这导致高视网膜和玻璃体浓度。
玻璃体内注射通常使用30号或更小的针进行。虽然玻璃体内注射 为玻璃体腔和视网膜提供高浓度的药物，但它们可能与各种短期并发症 如视网膜脱离、眼内炎和玻璃体内出血有关。经验表明，注射小颗粒会 导致颗粒的快速散开，这会阻碍视力(患者经历的是“漂浮物”或“飞蚊 症”)，以及颗粒从注射部位的快速除去(这可能通过淋巴引流系统或通过 吞噬作用发生)。另外，免疫原性可以在由巨噬细胞和其它细胞以及免疫 系统的介质识别微球体时发生。
眼周注射的并发症包括眼内压升高、白内障、眼前房积血、斜视和 角膜失代偿。眼周给药的经巩膜输送被认为是玻璃体内注射的替代方法。 然而，眼部屏障诸如巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、淋巴流动和 一般血流可能损害功效。全身给药在考虑到眼睛体积与整个身体的比例 的情况下是不利的，可能导致潜在的全身毒性。
许多公司开发了用于治疗眼部病症的微粒。例如，Allergan已经公 开了一种可生物降解的微球体来递送治疗剂，该治疗剂被配制成适用于 眼内注射的高粘度载体或用于治疗非眼部病症(美国公开2010/0074957 和美国公开2015/0147406，要求追溯到2003年12月16日的一系列申 请的优先权)。在一个实施方案中，'957申请描述了一种生物相容性眼内 药物递送系统，其包括多种可生物降解的微球体、治疗剂和粘性载体， 其中该载体的粘度在25℃时剪切速率为0.1/秒下为至少约10cps。
Allergan还公开了一种复合药物递送材料，其可以被注射到患者的 眼睛中，该复合药物递送材料包括分散在介质中的多个微粒，其中该微 粒含有药物和生物可降解或生物可蚀解涂层，并且该介质包括分散在形 成储库的材料中的药物，其中所述介质组合物可在注入眼中时凝胶化或 固化(WO 2013/112344A1，要求2012年1月23日的优先权)。Allergan 指出，该发明可以用于提供储库手段，以便在无切口的情况下将固体持 续药物递送系统植入眼内。一般而言，注射用储库转变成具有可能难以 或不可能通过注射给药的粘度的物质。
另外，Allergan公开了直径为40至200μm、平均直径为60至150μm 的可生物降解的微球体，其有效地保留在眼前房中而不会产生充血(US 2014/0294986)。微球体含有对眼部病症有效的药物，在施用于眼前房后 释放超过7天。这些大颗粒的施用旨在克服注射通常难以耐受的1-30μm 颗粒的缺点。
Regentec有限公司已经提交了关于制备可用作组织支架的多孔颗粒 的一系列专利申请(WO 2004/084968和美国公开2006/0263335(2003年3 月27日提交)和美国公开2008/0241248(2005年9月20日提交)和WO 2008/041001(2006年10月7日提交)。颗粒的孔隙度必须足以接收待保 持在颗粒中的细胞。细胞可以在植入基质时或之前或者在原位募集内源 性细胞的情况下在之后添加到基质中。Regentec还发表了关于具有多孔 颗粒的组织支架的文章(Qutachi等“Injectable and porous PLGA microspheres that form highlyporous scaffolds at body temperature(可注射和 多孔PLGA微球在体温下形成高度多孔的支架)”,Acta Biomaterialia,10, 5080-5098,(2014))。
此外，Regentec有限公司还提交了关于制备可用于药物递送的大多 孔颗粒的专利申请(WO2010/100506和美国公开2012/0063997(2009年3 月5日提交))。颗粒的孔隙率允许治疗剂的快速递送。这些颗粒旨在形 成填充空间的支架，通过诸如温度变化的触发因素将颗粒注入该空间。
有关高度多孔微粒的其它参考文献包括Rahman和Kim的出版物。 Rahman等“PLGA/PEG-hydrogel composite scaffolds with controllable mechanical properties”J.ofBiomedical Materials Research,101,648-655, (2013)描述了约50％孔隙率的水凝胶及其相应的机械性能。Kim等 “Biodegradable polymeric microspheres with“open/closed”pores for sustained release of human growth hormone”J.of ControlledRelease,112, 167-174,(2006)描述了具有用于递送人生长激素的孔的PLGA聚合物。
由Locate Therapeutics Limited提交的(2007年2月1日提交)的EP 2125048以及由Regentec有限公司提交的WO 2008/093094、美国公开 2010/0063175(2007年2月1日提交)和WO 2008/093095(2007年2月1 日提交)公开了不一定是多孔但当暴露于触发因素(例如温度)时形成用 于修复宿主中受损或缺失组织的组织支架的颗粒的制备。
2015年10月20日授予Warsaw Orthopedic的美国专利9,161,903和 WarsawOrthopedic公司提交的美国公开2016/0038407公开了一种用于 在皮肤下方的目标组织部位进行注射的可流动组合物，其包括在目标组 织部位处或附近硬化的可流动组合物。
Bible等“Attachment of stem cells to scaffold particles for intra-cerebral transplantation”,Nat.Protoc.,10,1440-1453,(2009)描述了制 备不结块或不聚集的PLGA微粒的详细过程。
由Liquidia Technologies提交的标题为“可降解化合物及其使用方 法，特别是在非湿润模板中的颗粒复制”的美国专利申请公开 2011/0123446描述了使用甲硅烷基芯并且可形成快速降解基质的可降解 聚合物。
有关用于眼部递送的颗粒的其它参考文献包括以下内容。 Ayalasomayajula,S.P.和Kompella,U.B.已经公开了塞来昔布-聚(丙交酯- 共-乙交酯)(PLGA)微粒在大鼠中的结膜下给药(Ayalasomayajula,S.P.和 Kompella,U.B.,“Subconjunctivallyadministered celecoxib-PLGA microparticles sustain retinal drug levels andalleviate diabetes-induced oxidative stress in a rat model”,Eur.J.Pharm.,511,191-198(2005))。 Danbiosyst UK有限公司已经公开了一种包含生物可降解聚合物、8000道尔顿或更高的水溶性聚合物和活性剂的混合物的微粒(美国专利 5,869,103)。Poly-Med公司已经公开了包含水凝胶物质和载体的组合物， 所述载体具有沉积在载体上的生物活性剂(美国专利6,413,539)。 MacroMed公司公开了使用包含微粒和生物可降解凝胶的药剂递送系统 (美国专利6,287,588和美国专利6,589,549)。Novartis已经公开了用于眼 周或结膜下施用的眼用储库制剂，其中药理学上可接受的聚合物是多元 醇的聚交酯-乙交酯共聚物的酯(美国公开号2004/0234611，美国公开号 2008/0305172，美国公开号2012/0269894和美国公开号2013/0122064)。 德纳瓦拉大学已经公开了用于携带包含聚乙二醇化生物可降解聚合物的 生物活性分子的口服聚乙二醇化纳米颗粒(美国专利8,628,801)。Surmodics公司已经公开了含有用于药物递送的基质的微粒(美国专利 8,663,674)。Minu，L.L.C.已经公开了使用纳米颗粒形式的微粒中的试剂 促进跨膜运输。埃默里大学和乔治亚理工大学研究公司已经公开了分散 在非牛顿流体中的颗粒，其促进治疗性颗粒从脉络膜上腔中的插入位点 迁移到治疗位点(US 2016/0310417)。Pfizer已经公开了作为可注射储库 制剂的纳米颗粒(美国公开2008/0166411)。Abbott公开了一种药物剂型， 其包含用于递送酪氨酸激酶抑制剂的药学上可接受的聚合物(美国公开 2009/0203709)。Brighamand Woman’s Hospital公司已经公开了具有与聚 合物共价结合的治疗剂的改性聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(US 2012/0052041)。BIND Therapeutics,Inc.已经公开了包含约50至99.75重 量％的二嵌段聚(乳酸)-聚(乙烯)二醇共聚物或二嵌段聚(乳酸-共-乙醇 酸)-聚(乙烯)二醇共聚物的治疗性纳米颗粒，其中治疗性纳米颗粒包含 10至约30重量％的聚(乙烯)二醇(美国公开2014/0178475)。转让给BIND Therapeutics,Inc.的其它出版物包括美国公开2014/0248358和美国公开 2014/0249158。Allergan已经公开了含有药物的可生物降解微球体用于治 疗眼部病症的用途(美国公开2010/0074957，美国公开2014/0294986，美 国公开2015/0147406，EP 1742610和WO 2013/112434)。Allergan还公 开了一种可以颗粒形式存在的含有前列腺酰胺组分和生物可降解聚合物 的生物相容性植入物，其允许在1周至6个月的过程中缓慢释放药物用 于治疗眼部病症，例如青光眼(美国申请2015/0157562和美国申请 2015/0099805)。Jade Therapeutics公开了含有活性剂和聚合物基质的制 剂，其可以直接递送至靶组织或置于合适的递送装置中(美国公开号 2014/0107025)。Bayer医疗保健公司公开了包含舒尼替尼和至少一种药 学上可接受的载体的局部眼科药物组合物(WO 2013/188283)。pSivida Us, Inc.已经公开了包含用于眼内使用的微孔或中孔硅体的生物可降解药物 洗脱颗粒(美国专利9,023,896)。转让给pSivida Us,Inc.的其它专利包括： 美国专利8,871,241；美国专利8,815,284；美国专利8,574,659；美国专利 8,574,613；美国专利8,252,307；美国专利8,192,408和美国专利 7,998,108。ForSight Vision4公司已经公开了用于植入眼内的治疗装置(美 国专利8,808,727)。转让给ForSight Vision4，Inc.的其它专利包括：美国 专利9,125,735；美国专利9,107,748；美国专利9,066,779；美国专利 9,050,765；美国专利9,033,911；美国专利8,939,948；美国专利9,905,963； 美国专利8,795,712；美国专利8,715,346；美国专利8,623,395；美国专 利8,414,646；美国专利8,399,006；美国专利8,298,578；美国专利 8,277,830；美国专利8,167,941；美国专利7,883,520；美国专利7,828,844 和美国专利7,585,075。名古屋产业科学研究所最近公开了脂质体用于将 药物递送至眼后部的用途(美国专利9,114,070)。
为了治疗眼部疾病，特别是后部的疾病，必须以治疗水平递送药物 并持续足够的时间以实现疗效。这个看似简单的目标在实践中很难实现。
本发明的目的是提供治疗眼部病症的组合物和方法。另一个目的是 提供用于通常在体内持续施用治疗物质的药物递送微粒。
发明内容
本发明提供了经温和表面处理的固体生物可降解微粒，其在体内注 射时聚集成大的颗粒(丸粒)，使得减少较小颗粒的不希望的副作用，并 适用于长期(例如，长达或者至少三个月、四个月、五个月、六个月或七 个月或更长时间)持续递送治疗剂。在一个实施方案中，经温和表面处理 的固体可生物降解微粒适于眼部注射，在注射处颗粒聚集以形成保持在 视轴之外的丸粒，从而不显著损害视力。这些颗粒可以聚集成一个或几 个丸粒。聚集体的大小取决于注射的微粒混悬液的浓度和体积以及微粒 悬浮于其中的稀释剂。
在一个实施方案中，本发明因此是表面改性的固体聚集性微粒，其 包含至少一种生物可降解聚合物，其中表面改性的固体聚集性微粒具有 固体芯，包括治疗剂，具有在温和条件下在约18℃或低于此温度下经处 理的改性表面以除去表面的表面活性剂，足够小以便在体内注射，并且 能够在体内聚集以在体内形成至少500μm的至少一个丸粒以提供体内 持续药物递送至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月 或七个月或更长。表面改性的固体聚集性微粒适用于例如玻璃体内注射、 植入物包括眼部植入物、眼周递送或眼外的体内递送。
在一个实施方案中，本文描述的表面改性的固体聚集性微粒在体内 注射后在体内聚集以在体内形成至少500μm的至少一个丸粒，以提供体 内持续的药物递送至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六 个月或七个月或更长。
在另一个实施方案中，本发明是一种可注射材料，其在用于体内施 用的药学上可接受的载体中包含本发明的微粒。可注射材料可以包括在 注射之前抑制微粒聚集的化合物和/或粘度增强剂和/或盐。在一个实施 方案中，可注射材料具有约50至700mg/ml的表面改性的固体聚集性微 粒的浓度范围。在某些实施方案中，可注射材料具有不超过约50、100、 150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650或700mg/ml 的表面改性的固体聚集性微粒的浓度。在一个实施方案中，可注射材料 具有约200-400mg/ml、150-450或100-500mg/ml的表面改性的固体聚集 性微粒的浓度。在某些实施方案中，可注射材料具有约高达150、200、 300或400mg/ml的浓度。
本发明进一步包括制备表面改性的固体聚集性微粒的方法，其包 括：
(i)第一步骤:制备包含一种或多种生物可降解聚合物的微粒,通过以 下步骤进行：将聚合物和治疗剂溶解或分散在一种或多种溶剂中以形成 聚合物和治疗剂溶液或分散体，将聚合物和治疗剂溶液或分散体与含有 表面活性剂的水相混合以产生负载溶剂的微粒，然后除去溶剂以产生含 有治疗剂、聚合物和表面活性剂的聚合物微粒；和
(ii)第二步骤：在约18、15、10、8或5℃或低于该温度下，用除去 表面的表面活性剂、表面的聚合物或表面的低聚物的试剂以不显著产生 内部孔的方式，对步骤(i)的微粒进行温和表面处理，任选地长达约1、2、 3、4、5、10、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120或140分 钟；和
(iii)分离经表面处理的微粒。
该方法可以在连续的生产线上或通过一个步骤或以逐步的方式实 现。在一个实施方案中，湿的生物可降解微粒可以不经分离而用于制造 表面处理的固体生物可降解微粒。在一个实施方案中，表面处理的固体 可生物降解微粒在制造过程中不显著聚集。在另一个实施方案中，表面 处理的固体生物可降解微粒在重悬并装载到注射器中时不显著聚集。在 一些实施方案中，注射器为约30、29、28、27、26或25规格，具有正 常壁或薄壁。
在又一个实施方案中，提供了用于治疗眼部病症的方法，其包括向 有需要的宿主施用包括有效量的治疗剂的温和表面改性的固体聚集性微 粒，其中表面改性的固体聚集性微粒被注射到眼中并在体内聚集以形成 至少500μm的至少一个丸粒，其以丸粒基本上停留在视轴之外以不显著 损害视力的方式提供至少约1、2、3、4、5、6或7个月或更多月的持续的药物递送。在一个实施方案中，表面处理的固体生物可降解微粒在第 一个二十四小时期间释放约1至约20％、约1至约15％、约1至约10％ 或约5至20％，例如至多约1％、5％、10％、15％或20％的治疗剂。在 一个实施方案中，表面处理的固体可生物降解微粒与未处理的固体可生 物降解微粒相比，在长达约1、2、3、4、5、6、7天或甚至长达约1、2、 3、4或5个月期间，在体内释放较少的治疗剂。在一个实施方案中，表 面处理的固体生物可降解微粒与未处理的固体生物可降解微粒相比在治 疗过程中在体内诱导较少的炎症。
本发明解决了使用小载药颗粒(例如，20至40μm，10至30μm、20 至30μm或25至30μm的平均直径，或者例如不大于约20、25、26、27、 28、29、30、35或40μm的平均直径(Dv))进行眼内治疗的问题，小载药 颗粒由于身体运动和/或玻璃体中的水流而趋于分散在眼中。分散的微粒 可以导致视力中断和飞蚊症、炎症等的恶化。本发明的微粒在体内聚集 以形成至少500μm的至少一个丸粒并使视力中断和炎症最小化。此外， 表面处理的微粒的聚集丸粒是可生物降解的，因此表面处理的微粒的聚 集丸粒不必经手术去除。
在一个实施方案中，表面处理包括用含水碱例如氢氧化钠和溶剂(如 醇，例如乙醇或甲醇，或有机溶剂例如DMF、DMSO或乙酸乙酯)处理 微粒，如上述的其他情况。更一般地，使用氢氧化物碱，例如氢氧化钾。 也可以使用有机碱。在其他实施方案中，如上所述的表面处理在含水酸 例如盐酸中进行。在一个实施方案中，表面处理包括用磷酸盐缓冲盐水和乙醇处理微粒。
在一些实施方案中，表面处理在不超过5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或18℃的温度下，在约5至约18℃，约5至 约16℃，约5至约15℃，约0至约10℃，约0至约8℃或约1至约5℃， 约5至约20℃，约1至约10℃，约0至约15℃，约0至约10℃，约1 至约8℃或约1至约5℃的降低的温度下进行。这些条件中的每一个的每 个组合被认为是独立公开的，如同每个组合被单独列出一样。
表面处理的pH当然会根据处理是在碱性、中性或酸性条件下进行 而变化。当在碱中进行处理时，pH可以在约7.5至约14的范围内，包 括不超过约8、9、10、11、12、13或14。当在酸中进行处理时，pH可 以在约6.5至约1的范围内，包括不小于1、2、3、4、5或6。当在中性条件下进行时，pH通常可以在约6.4或6.5至约7.4或7.5的范围内。
本发明的关键方面在于，无论是在碱性、中性或酸性条件下进行， 处理都包括选择导致温和处理的时间、温度、pH试剂和溶剂的组合，其 不会以形成孔隙、孔或通道的方式显著损害颗粒。这些条件中的每一个 的每个组合被认为是独立公开的，如同每个组合被单独列出一样。
处理条件应简单地温和地处理表面以允许颗粒保持为固体颗粒，可 注射而不过度聚集或结块，并形成至少500μm的至少一个聚集颗粒。
在一个实施方案中，表面处理包括在约1℃至约10℃、约1℃至约 15℃、约5℃至约15℃或约0℃至约5℃的降低的温度下用pH＝6.6至 7.4或7.5的水溶液和乙醇处理微粒。在一个实施方案中，表面处理包括 在约0℃至约10℃、约5℃至约8℃或约0至约5℃的降低的温度下用pH ＝6.6至7.4或7.5的水溶液和有机溶剂处理微粒。在一个实施方案中， 表面处理包括用约0℃至约10℃、约0℃至约8℃或约0℃至约5℃的降 低的温度下用pH＝1至6.6的水溶液和乙醇处理微粒。在一个实施方案 中，表面处理包括在约0℃至约18℃、约0℃至约16℃、约0℃至约15℃、 约0℃至约10℃、约0至约8℃或约0℃至约5℃的降低的温度下用有机 溶剂处理微粒。降低的处理温度(低于室温，通常低于18℃)有助于确保 颗粒仅经过“温和的”表面处理。
可以使用本发明以受控方式递送药物和生物治疗剂。在一个实施方 案中，药剂是酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼。本发明的一个目的是 提供药学活性化合物到眼睛，特别是眼睛后部的至少约1、2、3、4、5、 6、7个月或更多时间的持续释放，从而至少维持对待治疗病症有效的药 物的浓度。在一个实施方案中，药物以提供基本线性的持续释放的表面处理的微粒给药。在另一个实施方案中，释放不是线性的；然而，即使 指定时间段内释放的最低浓度也处于或高于治疗有效剂量。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包括聚(乳酸-共-乙醇 酸)(PLGA)。在另一个实施方案中，表面处理的微粒包括至少具有PLGA 和PLGA-聚乙二醇(PEG)(称为PLGA-PEG)的聚合物或共聚物。在一个实 施方案中，表面处理的微粒包括聚(乳酸)(PLA)。在另一个实施方案中， 表面处理的微粒包括至少具有PLA和PLA-聚乙二醇(PEG)(称为 PLA-PEG)的聚合物或共聚物。在一个实施方案中，表面处理的微粒包括 聚己内酯(PCL)。在另一个实施方案中，表面处理的微粒包括至少具有 PCL和PCL-聚乙二醇(PEG)(称为PCL-PEG)的聚合物或共聚物。在另一 个实施方案中，表面处理的微粒至少包括PLGA、PLGA-PEG和聚乙烯 醇(PVA)。在另一个实施方案中，表面处理的微粒至少包括PLA、 PLA-PEG和聚乙烯醇(PVA)。在另一个实施方案中，表面处理的微粒至 少包括PCL、PCL-PEG和聚乙烯醇(PVA)。在其他实施方案中，可以将 PLA、PLGA或PCL的任意组合与具有或不具有PVA的PLA-PEG、 PLGA-PEG或PCL-PEG的任意组合混合，并且这些条件中的每一种的每 个组合被认为是独立公开的，如同每个都单独列出。
在一个实施方案中，聚乙烯醇是部分水解的聚乙酸乙烯酯。例如， 聚乙酸乙烯酯至少约78％被水解，使得聚乙酸乙烯酯基本上被水解。在 一个实例中，聚乙酸乙烯酯至少约88％至98％被水解，使得聚乙酸乙烯 酯基本上被水解。
在一个实施方案中，包含药学活性化合物的表面处理的微粒含有约 80％或89％至约99％的PLGA，例如至少约80％、85％、90％、95％、96％、 97％、98％或99％的PLGA。在其他实施方案中，使用PLA或PCL代替 PLGA。在其他实施方案中，使用PLA、PLGA和/或PCL的组合。
在某些实例中，表面处理的微粒包括约0.5％至约10％的 PLGA-PEG，约0.5％至约5％的PLGA-PEG，约0.5％至约4％的 PLGA-PEG，约0.5％至约3％PLGA-PEG或约0.1％至约1％、2％、5％ 或10％的PLGA-PEG。在其他实施方案中，使用PLA-PEG或PCL-PEG 代替PLGA-PEG。在其他实施方案中，PLGA-PEG、PLA-PEG或PCL-PEG 的任意组合与PLGA、PLA或PCL的任意组合一起用于聚合物组合物中。 每个组合都被视为具体地描述，如同在本文中单独列出。在一个实施方 案中，聚合物制剂包含高达约1％、2％、3％、4％、5％、6％、10％或14％的所选聚乙二醇化聚合物。
在一些实例中，微粒含有约0.01％至约0.5％的PVA(聚乙烯醇)，约 0.05％至约0.5％的PVA，约0.1％至约0.5％的PVA或约0.25％至约0.5％ 的PVA。在一些实例中，微粒含有约0.001％至约1％的PVA，约0.005％ 至约1％的PVA，约0.075％至约1％的PVA或约0.085％至约1％的PVA。 在一些实例中，微粒含有约0.01％至约5.0％的PVA，约0.05％至约5.0％ 的PVA，约0.1％至约5.0％的PVA，约0.50％至约5.0％的PVA。在一些 实例中，微粒含有约0.10％至约1.0％的PVA或约0.50％至约1.0％。在 一些实施方案中，微粒含有多达约0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、 0.40％或0.5％的PVA。可以使用任意分子量的PVA来实现期望的结果。 在一个实施方案中，PVA具有高达约10、15、20、25、30、35或40kd 的分子量。在一些实施方案中，PVA是部分水解的聚乙酸乙烯酯，包括 但不限于高达约70％、75％、80％、85％、88％、90％或甚至95％水解的 聚乙酸乙烯酯。在一个实施方案中，PVA是约88％水解的聚乙酸乙烯酯。 在一个实施方案中，PVA聚合物具有20000至40000g/mol的分子量。在 一个实施方案中，PVA聚合物具有24000至35000g/mol的分子量。
在一个实施方案中，PLGA聚合物具有30000至60000g/mol(亦千道 尔顿，kDa或kD)的分子量。在一个实施方案中，PLGA聚合物具有40000 至50000g/mol(例如40000、45000或50000g/mol)的分子量。在一个实施 方案中，PLA聚合物具有30000至60000g/mol(例如40000、45000或 50000g/mol)的分子量。在一个实施方案中，PCL聚合物以与PLGA或PLA 所述相同的kDa范围使用。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含药学活性化合物。基于特 定的微粒形成条件和治疗剂的性质，药学活性化合物在微粒中的包封率 范围可以很宽，例如约20％至约90％，约40％至约85％，约50％到约75％。在一些实施方案中，包封率例如高达约50％、55％、60％、65％、 70％、75％或80％。
表面处理的微粒中药学活性化合物的量取决于药学活性化合物的 分子量、效力和药代动力学性质。
在一个实施方案中，药学活性化合物以基于表面处理的微粒的总重 量的至少1.0重量％至约40重量％的量存在。在一些实施方案中，药学 活性化合物以基于表面处理的微粒的总重量的至少1.0重量％至约35重 量％、至少1.0重量％至约30重量％、至少1.0重量％至约25重量％或 至少1.0重量％至约20重量％的量存在。活性物质在微粒中的重量的非 限制性实例为至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15重量％。 在一个实例中，微粒具有约10重量％的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备微粒的方法，所述微粒 包含微粒和包封在所述微粒中的药学活性化合物；该方法包括：
(a)制备包含(i)PLGA或PLA(ii)PLGA-PEG或PLA-PEG(iii)药学活性 化合物和(iv)一种或多种有机溶剂的溶液或混悬液(有机相)；
(b)通过将有机相加入到水相中并在约3000至约10000rpm下混合约 1至约30分钟来制备在聚乙烯醇(PVA)水溶液(水相)中的乳液；
(c)通过在约室温下搅拌直至溶剂基本蒸发，使包含含药学活性化合 物的负载溶剂的微粒的乳液硬化；
(d)离心包含药学活性化合物的微粒；
(e)除去溶剂并用水洗涤包含药学活性化合物的微粒；
(f)过滤包含药学活性化合物的微粒以除去比所需尺寸大的聚集体 或颗粒；
(g)任选地冻干包含药学活性化合物的微粒并将微粒作为干粉储存， 从而维持高达约6、8、10、12、20、22或24个月或更久的稳定性。
附图说明
图1显示了注射到PBS中并在37℃温育2小时后未经表面处理的微 粒(NSTMP)(S-1和S-5)和表面处理的微粒(STMP)(S-3和S-8)的聚集。当 在温育2小时后倒置试管时，NSTMP、S-1和S-5立即开始分散，而STMP、 S-3和S-8在整个观察期间(约10分钟)仍保持聚集在试管底部而不分散。 从左到右的样品是S-1、S-3、S-5和S-8(实施例5)。
图2显示了注射到HA中并在37℃温育2小时后表面处理的微粒 (STMP)(S-3和S-8)的聚集。从左到右的样品是S-1、S-3、S-5和S-8(实 施例5)。
图3显示了在37℃在PBS中温育2小时，随后搅动以从试管底部分 离聚集体后，颗粒的体外聚集和分散的结果。顶行从左到右的样品：S-1、 S-2、S-3、S-4；底行从左到右的样品：S-5、S-6、S-7和S-8(实施例5)。
图4显示了在37℃在PBS中温育2小时，接着通过轻敲和轻弹试管 进行搅动后，用PBS/EtOH(样品S-21)处理的代表性表面处理的微粒 (STMP)的体外聚集(实施例6)。
图5显示了表面处理微粒(STMP)(S-12)的代表性批次的体外加速药 物释放曲线(实施例12)。x轴是以天为单位测量的时间，y轴是累积释放 百分比。
图6显示了37℃下含有1％吐温20的PBS中样品S-1、S-2和S-3 的体外药物释放曲线(实施例13)。x轴是以天为单位测量的时间，y轴是 累积释放百分比。
图7显示了37℃下含有1％吐温20的PBS中S-13、S-14、S-15和 S-16的体外药物释放曲线(实施例15)。x轴是以天为单位测量的时间，y 轴是累积释放百分比。
图8A显示了在37℃温育2小时后(顶部)和在37℃温育2小时后然 后在定轨摇床上以250rpm摇动2分钟(底部)后，浓度为100mg/mL的5 倍稀释的ProVisc中的表面处理的微粒(STMP)在4mL PBS中的体外聚集 (实施例17)。
图8B显示了在37℃温育2小时(顶部图)和在37℃温育2小时后然 后在定轨摇床上以250rpm摇动2分钟(底部图)后，浓度为100毫克/毫 升的5倍稀释的ProVisc中的表面处理的微粒(STMP)在4毫升HA(5毫 克/毫升溶液)中的体外聚集(实施例17)。
图8C显示了在37℃温育2小时然后在定轨摇床上以250rpm摇动2 分钟(底部图)后，浓度为200mg/mL的5倍稀释的ProVisc中的表面处理 的微粒(STMP)在4mL PBS中的体外聚集(实施例17)。
图8D显示了在37℃温育2小时然后在定轨摇床上以250rpm摇动2 分钟(底部图)后，浓度为200mg/mL的5倍稀释的ProVisc中的表面处理 的微粒(STMP)在4mL HA(5mg/mL溶液)中的体外聚集(实施例17)。
图9显示了注射后2小时离体牛眼中的颗粒聚集体的照片(实施例 18)。
图10A是在注射悬浮于PBS中的STMP，S-10，到兔眼的中心玻璃 体中后，玻璃体内(左)和玻璃体外(右)的颗粒聚集体的照片(实施例19)。
图10B是注射悬浮于5倍稀释的ProVisc中的STMP，S-10，到兔眼 的中心玻璃体中后玻璃体中(左)和玻璃体外(右)的颗粒聚集体的照片(实 施例19)。
图11A显示了用表面处理的微粒(STMP)注射的兔眼的代表性1个月 组织学图像(实施例20)。
图11B显示了用非表面处理的微粒(NSTMP)注射的兔眼的代表性1 个月组织学图像(实施例20)。
图12显示了表面处理的微粒(STMP)(S-12)的代表性批次的尺寸分 布(实施例22)。x轴表示以微米为单位计量的粒径，y轴表示体积百分 比。
图13A显示了在着色兔子中以0.0125mg/眼或0.00125mg/眼的剂量 双侧注射苹果酸舒尼替尼(游离药物)后视网膜中舒尼替尼的选择PK曲 线(实施例24)。x轴是以小时计量的时间，y轴是以ng/g计的舒尼替尼浓 度。
图13B显示了在着色兔子中以0.0125mg/眼或0.00125mg/眼的剂量 双侧注射苹果酸舒尼替尼(游离药物)后玻璃体中舒尼替尼的选择PK曲 线(实施例24)。x轴是以小时计量的时间，y轴是以ng/g计的舒尼替尼浓 度。
图13C显示了在着色兔中以2.5mg/眼、0.25mg/眼或0.025mg/眼的剂 量双侧注射苹果酸舒尼替尼(游离药物)后血浆中舒尼替尼的选择PK曲 线(实施例24)。x轴是以小时计量的时间，y轴是以ng/g计的舒尼替尼浓 度。
图14显示了注射10mg含有1mg舒尼替尼的STMP的兔子在给药后 7个月的舒尼替尼水平(ng/g)。在4个月时处死兔子，并在玻璃体、视网 膜、血浆和RPE-脉络膜中测定舒尼替尼水平(ng/g)。舒尼替尼水平高于 舒尼替尼抗VEGFR和PDGFR的Ki(实施例20)。x轴表示以月为单位的 给药后时间，y轴表示以ng/g计量的舒尼替尼浓度。
图15显示了注射2mg含有0.2mg舒尼替尼的STMP(10％w/w STMP) 的兔子在给药后4个月的舒尼替尼水平(ng/g)。在4个月时处死兔子，并 在玻璃体、视网膜、血浆和RPE-脉络膜中测定舒尼替尼水平(ng/g)。舒 尼替尼水平高于舒尼替尼抗RPE脉络膜和视网膜中VEGFR和PDGFR 的Ki(实施例20)。x轴表示以月为单位的给药后时间，y轴表示以ng/g 计量的舒尼替尼浓度。
图16显示了注射10mg含有0.2mg舒尼替尼的STMP(2％w/w STMP) 的兔子的舒尼替尼水平(ng/g)。在4个月时处死兔子，并在玻璃体、视网 膜、血浆和RPE-脉络膜中测定舒尼替尼水平(ng/g)。舒尼替尼水平高于 舒尼替尼抗RPE脉络膜和视网膜中VEGFR和PDGFR的Ki(实施例20)。 x轴表示以月为单位的给药后时间，y轴表示以ng/g计量的舒尼替尼的 浓度。
图17显示了注射到PBS中并在37℃温育2小时后表面处理的微粒 (STMP)(S-28至S-37和S-12)的聚集。温育2小时后，将试管置于定轨 摇床上以400rpm进行30秒钟处理时，未经表面处理的微粒(NSTMP)， S-27，分散，表面处理的微粒(STMP)，S-28至S-37和S-12在相同的搅 拌条件下仍然聚集。从左到右、上行到下行的样品是S-28、S-29、S-30、 S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-12和S-27(实施例10)。
图18显示了注射到PBS中并在37℃温育2小时后表面处理的微粒 (STMP)(S-39至S-45)的聚集。温育2小时后，将试管置于定轨摇床上以 400rpm进行30秒钟处理时，未经表面处理的微粒(NSTMP)，S-38，分 散，表面处理的微粒(STMP)，S-39至S-45，在相同的搅动条件下保持 聚集。从左到右、上行到下行的样品是S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、 S-44和S-45(实施例10)。
图19是描绘在兔子中单次IVT注射含有1mg苹果酸舒尼替尼的 STMP后的PK的图。在10天和3个月时处死兔子，并在玻璃体、视网 膜和RPE-脉络膜中测定舒尼替尼水平(ng/g)。舒尼替尼水平高于舒尼替 尼抗RPE脉络膜和视网膜中VEGFR和PDGFR的Ki(实施例29)。x轴表 示以月为单位的给药后时间，y轴表示以ng/g计的舒尼替尼浓度。
具体实施方式
I.术语
尽管在本文中使用了特定的术语，但它们仅用于一般性和描述性的 意义，而不是为了限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技 术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解 的相同的含义。
使用标准命名法来描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所 有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的 含义。
术语“一”和“一个”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个 所引用的项目。
除非本文另外指出，否则数值范围的叙述仅仅意在作为单独提及落 入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的数值被并入说明 书中，就如同其在本文中单独列举一样。所有范围的终点都包含在该范 围内并且可以独立组合。本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行， 除非本文另外指出或者与上下文明显矛盾。除非另外声明，否则示例或 示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是 对本发明的范围进行限制。
术语“载体”是指稀释剂、赋形剂或媒介物。
“剂型”是指包含表面处理的微粒和治疗性活性化合物的组合物的 给药单元。剂型的实例包括注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入剂、 颗粒剂、球剂、乳膏剂、软膏剂、可吸入剂型、透皮剂型、口腔剂型、 舌下剂型、局部剂型、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可以包括例如包 含载体中的药学活性化合物的表面处理的微粒。
术语“微粒”是指尺寸以微米(μm)为单位测量的颗粒。通常，微粒 具有约1μm至100μm的平均直径。在一些实施方案中，微粒具有约1μm 至60μm的平均直径，例如约1μm至40μm；约10μm至40μm；约20μm 至40μm；约25μm至40μm；约20μm至35μm。例如，微粒可以具有20μm 至40μm的平均直径。如本文所用，术语“微球体”是指大致球形的微 粒。
“患者”或“宿主”或“受试者”通常是人类，但是更一般地可以 是哺乳动物。在替代实施方案中，它可以指例如牛、绵羊、山羊、马、 狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。
当用于描述微粒的表面改性时，术语“温和”意味着改性(通常是从 颗粒表面除去表面活性剂，而不是从颗粒的内核)在与于室温下以其他相 同的条件进行时相比不太严重、明显或彻底。通常，本发明的固体微粒 的表面改性的进行使得不产生明显加速微粒在体内的降解的显著通道或 大孔，而是用于软化和降低表面亲水性以促进体内聚集。
用于表征经温和表面处理的微粒的术语“固体”是指颗粒在该材料 结构中基本上是连续的，而不是具有显著通道和大孔的异质，其会不利 地缩短生物降解时间。
II.温和表面处理的聚集性微粒和方法
本发明提供了温和表面处理的固体生物可降解微粒，其在体内注射 时聚集成较大的颗粒(丸粒)从而减少较小颗粒的不希望的副作用，并适 用于长期(例如，长达或至少三个月、长达四个月、长达五个月、长达六 个月、长达七个月或更久)持续递送治疗剂。在一个实施方案中，所述轻 微表面处理的固体可生物降解微粒适合于眼部注射，在此处所述颗粒聚 集形成丸粒并因此保持在视轴之外，从而不显著损害视力。这些颗粒可 以聚集成一个或几个丸粒。聚集体的大小取决于注射颗粒的质量(重量)。
本文提供的温和表面处理的生物可降解微粒与“支架”微粒的不同， “支架”微粒经由细胞或组织材料可占据的孔用于组织再生。相反，本 发明的微粒被设计成具有足够低孔隙度的固体材料，以致它们可以聚集 形成更大的组合颗粒，该组合颗粒主要通过表面侵蚀而腐蚀以用于长期 受控的药物递送。
本发明的表面改性的固体聚集性微粒适用于例如玻璃体内注射、植 入物、眼周递送或眼外的体内递送。
本发明的表面改性的固体聚集性微粒也适用于以可用于体内递送 的任意方式的全身性、肠胃外、跨膜、透皮、口腔、皮下、窦内、腹内、 关节内、软骨内、脑内、冠内、牙齿、椎间盘内、肌肉内、瘤内、局部 或阴道递送。
在一个实施方案中，本发明因此是表面改性的固体聚集性微粒，其 包含至少一种生物可降解聚合物，其中表面改性的固体聚集性微粒具有 固体芯，包括治疗剂，具有在温和条件下在约18℃或低于该温度下进行 处理以除去表面的表面活性剂的改性表面，足够小以在体内注射，并在 体内聚集以在体内形成至少500μm的至少一个丸粒，使得在体内提供至 少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或七个月或更长 时间的持续药物递送。表面改性的固体聚集性微粒适用于例如玻璃体内 注射、植入物包括眼部植入物、眼周递送或眼外的体内递送。
或者，表面处理在约10℃、8℃或5℃或低于上述的温度下进行。
表面处理可以在达到所需目的的任何pH下进行。pH值的非限制性 实例为约6至约8，6.5至约7.5，约1至约4；约4至约6；约6至约8。 在一个实施方案中，表面处理可以在约8至约10的pH下进行。在一个 实施方案中，表面处理可以在约10.0至约13.0的pH下进行。在一个实 施方案中，表面处理可以在约12至约14的pH下进行。在一个实施方 案中，表面处理可以用有机溶剂进行。在一个实施方案中，表面处理可 以用乙醇进行。在其他各种实施方案中，表面处理在选自甲醇、乙酸乙 酯和乙醇的溶剂中进行。非限制性实例是乙醇与含水有机碱；乙醇和含 水无机碱；乙醇和氢氧化钠；乙醇和氢氧化钾；在乙醇中的酸性水溶液； 在乙醇中的盐酸水溶液；和在乙醇中的氯化钾水溶液。
包括在本发明中的固体芯的实例包括含有具有小于10％孔隙率、8％ 孔隙率、7％孔隙率、6％孔隙率、5％孔隙率、4％孔隙率、3％孔隙率或 2％孔隙率的生物可降解聚合物的固体芯。如本文所用的孔隙率由空隙空 间与表面改性的固体聚集性微粒的总体积的比限定。
本发明的表面改性的固体聚集性微粒提供至少一个月、或至少两个 月、或至少三个月、或至少四个月、或至少五个月、或至少六个月、或 至少七个月的持续递送。
由表面改性的固体聚集性微粒递送的治疗剂在一个实施方案中是 制药药物或生物制剂。在非限制性实例中，制药药物包括舒尼替尼，另 一种酪氨酸激酶抑制剂、抗炎药、抗生素、免疫抑制剂、抗VEGF剂、 抗PDGF剂或其他如下所述的治疗剂。
在一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒具有10至60μm、 20至50μm、20至40μm、20至30μm、25至40μm或25至35μm的平均 直径。
此外，所公开的本发明的表面改性的固体聚集性微粒可以在体内施 用时聚集以产生至少一个丸粒，所述丸粒的直径为至少约300μm、 400μm、500μm、600μm、700μm、1mm、1.5mm、2mm、3mm、4mm或 5mm。
在一个实施方案中，本发明的表面改性的固体聚集性微粒在体内产 生丸粒，所述丸粒在一周、或五天、四天、三天、两天或一天的时间内 释放治疗剂而不会爆出超过总有效负荷的约10％或15％。
在一些实施方案中，长期受控药物递送通过以下组合实现：在几个 月(例如，一个、两个、三个或四个月或更久)内使聚集微粒的表面侵蚀， 然后侵蚀聚集微粒的剩余部分，随后在从聚集颗粒中长期释放的时间段 内，活性物质从其所结合的体内蛋白质中缓慢释放。在另一个实施方案 中，微粒在至少约1、2、3、4、5或6个月或更久的时间段内基本上通过表面侵蚀而降解。
在另一个实施方案中，本发明的表面改性的固体聚集性微粒具有1-40重量％、5-25重量％或5-15重量/重量的载药量。
包含在本发明的表面改性的固体聚集性微粒中的聚合物组合物的 实例包括但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)、与聚乙二醇共价连接的聚(丙 交酯-共-乙交酯)、多于一种生物可降解的聚合物或共聚物混合在一起， 例如聚(丙交酯-共-乙交酯)和与聚乙二醇共价连接的聚(乙交酯-共-丙交 酯)、聚(乳酸)、表面活性剂如聚乙烯醇(其可以是水解的聚醋酸乙烯酯) 的混合物。
在另一个实施方案中，本发明是一种可注射材料，其在用于体内施 用的药学上可接受的载体中包含本发明的微粒。可注射材料可以包括在 注射之前抑制微粒聚集的化合物和/或粘度增强剂和/或盐。在一个实施 方案中，可注射材料具有约50-700mg/ml、500mg/ml或更少、400mg/ml 或更少、300mg/ml或更少、200mg/ml或更少或150mg/ml或更少的表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
本发明进一步包括制备表面改性的固体聚集性微粒的方法，其包 括：
(i)第一步骤:制备包含一种或多种生物可降解聚合物的微粒,通过以 下步骤进行：将聚合物和治疗剂溶解或分散在一种或多种溶剂中以形成 聚合物和治疗剂溶液或分散体，将聚合物和治疗剂溶液或分散体与含有 表面活性剂的水相混合以产生负载溶剂的微粒，然后除去溶剂以产生含 有治疗剂、聚合物和表面活性剂的微粒；和
(ii)第二步骤：在约18℃或低于该温度下，用除去表面的表面活性 剂、表面的聚合物或表面的低聚物的试剂以不显著产生内部孔的方式， 对步骤(i)的微粒进行温和表面处理，任选地长达约140、120、110、100、 90、80、70、60、50、40、30、10、8、5、4、3、2或1分钟；和
(iii)分离经表面处理的微粒。
在某些实施方案中，上述步骤(ii)在低于17℃、15℃、10℃或5℃的 温度下进行。此外，步骤(iii)任选地在低于25℃、低于17℃、15℃、10℃、 8℃或5℃的温度下进行。例如，步骤(ii)可以进行少于8、少于6、少于 4、少于3、少于2或少于1分钟。在一个实施方案中，步骤(ii)进行少 于60、50、40、30、20或10分钟。
在一个实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法包括使 用除去表面的表面活性剂的试剂。非限制性实例包括例如选自以下的那 些：含水酸、磷酸盐缓冲盐水、水、NaOH水溶液、盐酸水溶液、氯化 钾水溶液、醇或乙醇。
在一个实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法包括使 用去除表面的表面活性剂的试剂，其包含例如选自以下的溶剂：醇例如 乙醇；醚、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、THF、二甲基乙酰胺、二硫化 碳、氯仿、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、 乙酸甲酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、戊烷、丙醇、2-丙醇、甲苯、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)、乙酰胺、哌嗪、三亚乙基二胺、二醇和CO2。
去除表面的表面活性剂的试剂可以包含碱性缓冲溶液。此外，去除 表面的表面活性剂的试剂可以包含选自以下的碱：氢氧化钠、氢氧化锂、 氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨基锂、氨基钠、碳酸钡、氢氧化钡、 氢氧化钡水合物、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸镁、碳酸 钾、碳酸钠、碳酸锶、氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙 胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺、苯胺、 甲基苯胺、二甲基苯胺、吡啶、氮杂久洛尼定、苄胺、甲基苄胺、二甲 基苄胺、DABCO、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0] 壬-7-烯、2,6-二甲基吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪、质子海绵、1,5,7-三氮杂 双环[4.4.0]癸-5-烯、曲吡那敏、氢氧化铵、三乙醇胺、乙醇胺和三(羟甲 基)氨基甲烷(Trizma)。
在一个实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法包括使 用除去表面的表面活性剂的试剂，例如选自下列的那些：含水酸、磷酸 盐缓冲盐水、水或NaOH，其存在于溶剂中，所述溶剂例如醇例如乙醇、 醚、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、THF、二甲基乙酰胺、二硫化碳、氯 仿、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、乙酸甲 酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、戊烷、乙醇、丙醇、2-丙醇、甲苯、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)、乙酰胺、哌嗪、三亚乙基二胺、二醇和CO2。
在一个实施方案中，去除表面的表面活性剂的试剂可以包含含水 酸。除去表面的表面活性剂的试剂可以包含衍生自无机酸的酸，包括但 不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，包 括但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒 石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、 谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、 2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、 羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等。
在一个实施方案中，去除表面的表面活性剂的试剂在反应条件下不 是可生物降解聚合物的降解剂。通过除去表面活性剂可以降低微粒的亲 水性。
在一个实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法包括使 用除去表面的表面活性剂的试剂，其包含选自下列的溶剂：醇例如乙醇、 醚、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、THF、二甲基乙酰胺、二硫化碳、氯 仿、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、乙酸甲 酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、戊烷、乙醇、丙醇、2-丙醇、甲苯、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)、乙酰胺、哌嗪、三亚乙基二胺、二醇和CO2。在典型 的实施方案中，表面处理方法包括包含乙醇的除去表面的表面活性剂的 试剂。
制造表面改性的固体聚集性微粒的方法的包封率取决于微粒形成 条件和治疗剂的性质。在某些实施方案中，包封率可以大于约50％、大 于约75％、大于约80％或大于约90％。
在一个实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法包括 75/25PLGA作为生物可降解聚合物。
在替代实施方案中，制造表面改性的固体聚集性微粒的方法在约 pH14以下且pH12以上、pH12以下且pH10以上、约pH10以下且pH8 以上、约pH8以下且约pH6以上、中性pH、约pH7以下且pH4以上、 约pH4以下且约pH1.0以上进行。
在一个实施方案中，上述步骤(ii)进行约少于140、120、110、100、90、60、40、30、20、10、3、2或1分钟的时间。
在又一个实施方案中，提供了用于治疗眼部病症的方法，其包括向 有需要的宿主施用表面改性的固体聚集性微粒，其包含有效量的治疗剂， 其中所述含治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注入眼中并在体内聚 集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其以丸粒基本上停留在视轴之外 而不显著损害视力的方式提供至少一个、两个或三个、四个、五个、六 个、七个或更多个月的持续药物递送。
在一个替代实施方案中，未在体内聚集成大丸粒的表面改性的固体 聚集性微粒的重量百分比为所施用的总重量的约10％或更少，7％或更 少，5％或更少，或2％或更少。
在一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起显 著的炎症。
在另一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起 免疫应答。
在一个实施方案中，如本文所述的本发明的表面改性的微粒用于治 疗以下医学病症：青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加 有关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症或需要神经保护 如再生/修复视神经的病症。在更一般的另一个实施方案中，所治疗的病 症是变应性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑 变性(AMD)或糖尿病性视网膜病变。
提供了另一个实施方案，其包括将包含有效量的药学活性化合物或 其药学上可接受的盐，任选在药学上可接受的载体中的表面处理过的微 粒施用于宿主以治疗可从外用或局部递送获益的眼部病症或其它病症。 该疗法可以递送到眼睛的前房或后房。在具体方面，施用包含有效量的 药学活性化合物的表面处理的微粒以治疗角膜、结膜、房水、虹膜、睫 状体、晶状体巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经或 玻璃体液的病症。
所描述的任何组合物可以以本文进一步描述的任何所需给药形式 施用，包括经由玻璃体内、基质内、前房内、眼筋膜下、视网膜下、眼 球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、后巩膜 旁、角膜周、泪腺注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障以立即或控制 释放的方式。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于眼部治疗的β-肾上腺素 能拮抗剂，其可以从表面处理的微粒释放，同时在延长的时间内例如长 达至少1、2、3、4、5、6或7个月内保持功效。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于眼部治疗的前列腺素类 似物，其可从表面处理的微粒释放，同时在延长的时间内例如长达至少 1、2、3、4、5、6或7个月内保持功效。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于眼部治疗的肾上腺素能 激动剂，其可以从表面处理的微粒释放，同时在延长的时间内例如长达 至少1、2、3、4、5、6或7个月内保持功效。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于眼部治疗的碳酸酐酶抑 制剂，其可以从表面治疗的微粒释放，同时在延长的时间内例如长达至 少1、2、3、4、5、6或7个月内保持功效。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于眼部治疗的拟副交感神 经药，其可以从表面处理的微粒释放，同时在延长的时间内例如长达至 少1、2、3、4、5、6或7个月内保持功效。
在一个实施方案中，本公开内容提供了一种用于眼部治疗的双重抗 VEGF/抗PDGF剂，其可以从表面处理的微粒释放，同时在延长的时间 内例如长达至少1、2、3、4、5、6或7个月保持功效。
公开了治疗或预防眼部病症包括青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、 与眼内压(IOP)增加有关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病 症、需要神经保护如再生/修复视神经的病症、过敏性结膜炎、前葡萄膜 炎、白内障、干性或性湿年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病 变的方法，包括向需要这种治疗的宿主包括人施用治疗有效量的包含药 学活性化合物的表面处理的微粒。在一个实施方案中，宿主是人。
在另一个实施方案中，提供有效量的包含药学活性化合物的表面处 理的微粒以降低由青光眼引起的眼内压(IOP)。在替代实施方案中，包含 药学活性化合物的表面处理的微粒可用于降低眼内压(IOP)，而不管其是 否与青光眼有关。
在一个实施方案中，所述病症与潜在的或先前不良的患者对青光眼 治疗的依从性引起的眼内压(IOP)增加有关。在又一个实施方案中，该病 症与通过神经元一氧化氮合酶(NOS)的潜在或不良神经保护相关。因此 可以通过以适合的方式向有此需要的宿主通常为人施用有效量的包含本 文提供的药学活性化合物的表面处理的微粒，来压制或抑制宿主中的青 光眼。
提供了用于治疗与青光眼、眼内压(IOP)增加、由高眼内压(IOP)或 神经元型一氧化氮合酶(NOS)引起的视神经损伤有关的病症的方法，其 包括施用有效量的包含药学活性化合物的表面处理的微粒。
在本发明的一个方面，将有效量的如本文所述的药学活性化合物掺 入表面处理的微粒中，例如为了方便递送和/或持续释放递送。微米级材 料的使用提供了改变基本物理性质如溶解度、扩散性和药物释放特性的 能力。这些微米级试剂可提供更有效和/或更方便的给药途径，更低的治 疗毒性，延长产品生命周期并最终降低医疗成本。作为治疗性递送系统， 表面处理的微粒可以允许靶向递送和持续释放。
在本发明的另一方面中，表面处理的微粒用表面剂涂覆。本发明进 一步包括生产包含药学活性化合物的表面处理的微粒的方法。本发明还 包括使用包含药学活性化合物的表面处理的微粒来治疗患者的方法。
在一个实施方案中，包含药学活性化合物的表面处理的微粒通过形 成乳液并使用例如US 8,916,196中所述的珠粒柱而获得。
在一个实施方案中，通过使用振动筛或微筛获得包含药学活性化合 物的表面处理的微粒。
在一个实施方案中，通过使用浆料筛分获得包含药学活性化合物的 表面处理的微粒。
本文描述的生产微球的方法适用于缩小所得颗粒的尺寸分布的制 造方法。在一个实施方案中，通过利用声激振(振动)通过喷嘴喷射材料 以产生均匀液滴的方法来制造颗粒。载体流也可以通过喷嘴使用以允许 进一步控制液滴尺寸。这些方法详细描述于：Berkland,C.,K.Kim等 (2001)."Fabrication of PLG microspheres with preciselycontrolled and monodisperse size distributions."J Control Release 73(1):59-74；Berkland, C.,M.King等(2002)."Precise control of PLG microsphere sizeprovides enhanced control of drug release rate."J Control Release 82(1):137-147； Berkland,C.,E.Pollauf,et al.(2004)."Uniform double-walled polymermicrospheres of controllable shell thickness."J Control Release 96(1): 101-111.
在另一个实施方案中，均匀尺寸的微粒可以通过利用所需尺寸的微 筛的方法来制造。微筛可以在生产过程中直接使用以影响所形成的微粒 的尺寸，或者可以在生产后将微粒纯化成均匀的尺寸。微筛可以是机械 (无机材料)或自然界的生物(有机材料如膜)。在美国专利8,100,348中详 细描述了一种这样的方法。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性化合物并且具有 25<Dv50<40μm、Dv90<45μm的粒度。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性化合物并且具有 Dv10>10μm的粒度。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性化合物并且仅具 有药学上可接受的残留溶剂。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性化合物并且至第 14天提供大于80％的总释放。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性剂，并具有 200mg/ml时用常规26、27、28、29或30号壁针不堵塞注射器的可注射 性。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含治疗活性剂，并具有 200mg/ml时用薄26、27、28、29或30号壁针不堵塞注射器的可注射性。
在一个实施方案中，表面处理的微粒包含舒尼替尼并具有25<Dv50 <40μm、Dv90<45μm的粒度。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒具有Dv10>10μm的粒度。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒仅具有药学上 可接受的残留溶剂。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒至第14天提 供大于80％的总释放。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒具有200mg/ml 时用常规26、27、28、29或30号壁针不堵塞注射器的可注射性。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒具有200mg/ml 时用薄26、27、28、29或30号壁针不堵塞注射器的可注射性。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒具有小于 0.02EU/mg的内毒素水平。
在一个实施方案中，包含舒尼替尼的表面处理的微粒具有小于 10CFU/g的生物负荷水平。
可生物降解的聚合物
表面处理的微粒可以包括一种或多种生物可降解的聚合物或共聚 物。聚合物应是生物相容性的，因为它们可以被施用于患者而没有不可 接受的副作用。生物可降解聚合物为本领域技术人员所熟知并且是大量 文献和专利的主题。可选择可生物降解的聚合物或聚合物的组合以提供 微粒的目标特性，包括疏水性和亲水性质量的适当混合、体内半衰期和 降解动力学、与待递送的治疗剂的相容性、在注射部位的适当表现等。
例如，本领域技术人员应该理解，通过由具有疏水性、亲水性和生 物可降解性的不同比例的多种聚合物制造微粒，可以为目标用途设计微 粒的性质。作为说明，用90％PLGA和10％PEG制造的微粒比用 95％PLGA和5％PEG制造的微粒更亲水。此外，用较高含量的生物降解 性较低的聚合物制造的微粒通常将更慢地降解。这种灵活性允许本发明 的微粒适应所需水平的溶解度、药剂释放速率和降解速率。
在某些实施方案中，微粒包括聚(α-羟基酸)。聚(α-羟基酸)的实例包 括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和 聚D,L-乳酸(PDLLA)。聚酯、聚(ε-己内酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(ε-己 酸)、聚(对二噁烷酮)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(原酸酯)、多元醇/双烯 酮缩醛、加成聚合物、聚酐、聚(癸二酸酐)(PSA)、聚(羧基二羧基苯氧 基磷腈)(PCPP)、聚[双(对羧基苯氧基)甲烷](PCPM)、SA、CPP和CPM 的共聚物(如在Tamat和Langer Journal of Biomaterials Science Polymer Edition，3,315-353,1992和Domb The Handbook of Biodegradable Polymers，编辑Domb A J和Wiseman RM，Harwood Academic Publishers 的第8章中所描述)和聚(氨基酸)。
在一个实施方案中，微粒包含约至少90％的疏水聚合物和约不超过 10％的亲水聚合物。疏水性聚合物的实例包括聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙 醇酸(PGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚D,L-乳酸(PDLLA)； 聚己内酯；聚酐，如聚癸二酸酐、聚(马来酸酐)；和它们的共聚物。亲 水性聚合物的实例包括聚(亚烷基二醇)如聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷 (PEO)和聚(乙二醇)胺；多糖；聚(乙烯醇)(PVA)；聚吡咯烷酮；聚丙烯 酰胺(PAM)；聚乙烯亚胺(PEI)；聚(丙烯酸)；聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)； 或其共聚物。
在一个实施方案中，微粒包含约至少85％疏水性聚合物和至多15％ 亲水性聚合物。
在一个实施方案中，微粒包含约至少80％疏水性聚合物和至多20％ 亲水性聚合物。
在一个实施方案中，微粒包含PLGA。
在一个实施方案中，微粒包括PLGA和PEG的共聚物。
在一个实施方案中，微粒包含PLA和PEG的共聚物。
在一个实施方案中，微粒包含PLGA和PLGA-PEG及其组合。
在一个实施方案中，微粒包含PLA和PLA-PEG。
在一个实施方案中，微粒包括PVA。
在一个实施方案中，微粒包括PLGA、PLGA-PEG、PVA或其组合。
在一个实施方案中，微粒包括生物相容性聚合物PLA、PLA-PEG、 PVA或其组合。
在一个实施方案中，微粒在表面处理之前具有约25μm至约30μm 的平均尺寸和约29μm至约31μm的中值尺寸。
在一个实施方案中，表面处理后的微粒具有大致相同的平均尺寸和 中值尺寸。在另一个实施方案中，表面处理后的微粒的平均尺寸大于中 值尺寸。在另一个实施方案中，表面处理后的微粒的平均尺寸小于中值 尺寸。
在一个实施方案中，用约0.0075M NaOH/乙醇至0.75M NaOH/乙醇 (30:70，v:v)进行表面处理之后，微粒具有约25μm至约30μm或30至 33μm的平均尺寸以及约31μm至约33μm的中值尺寸。
在一个实施方案中，用约0.75M NaOH/乙醇至2.5M NaOH/乙醇 (30:70，v:v)进行表面处理后，微粒具有约25μm至约30μm或30至33μm 的平均尺寸和约31μm至约33μm的中值尺寸。
在一个实施方案中，用约0.0075M HCl/乙醇至0.75M NaOH/乙醇 (30:70，v:v)进行表面处理之后，微粒具有约25μm至约30μm或30至 33μm的平均尺寸和约31μm至约33μm的中值尺寸。
在一个实施方案中，用约0.75M NaOH/乙醇至2.5M HCl/乙醇 (30:70，v:v)进行表面处理后，微粒具有约25μm至约30μm或30至33μm 的平均尺寸和约31μm至约33μm的中值尺寸。
在一个实施方案中，使用湿微粒制造表面改性的固体聚集性微粒。
在一个实施方案中，与非表面处理的微粒相比，表面改性的固体聚 集性微粒可以在更长的时间段内释放治疗剂。
在一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒含有的表面活性剂 比表面改性之前的微粒少。
在一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒比表面改性之前的 微粒更疏水。
在一个实施方案中，表面改性的固体聚集性微粒比非表面处理的微 粒炎性小。
在一个实施方案中，去除表面改性的固体聚集性微粒的表面的表面 活性剂的试剂包含部分溶解或溶胀表面改性的固体聚集性微粒的溶剂。
在本发明的一个方面，将有效量的如本文所述的药学活性化合物掺 入表面处理的微粒中，例如为了方便递送和/或持续释放递送。材料的使 用提供了改变如溶解度、扩散率和药物释放特性的基本物理性质的能力。 这些微米级试剂可提供更有效和/或更方便的给药途径、更低的治疗毒 性，延长产品生命周期并最终降低医疗成本。作为治疗性递送系统，表 面处理的微粒可以允许靶向递送和持续释放。
表面活性剂
在一个实施方案中，微粒的制造包括表面活性剂。表面活性剂的实 例包括例如聚氧乙二醇、聚氧丙二醇、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛 基葡糖苷、聚氧乙二醇辛基酚、Triton X-100、甘油烷基酯、月桂酸甘油 酯、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物和泊洛 沙姆。泊洛沙姆的实例包括泊洛沙姆188、237、338和407。这些泊洛 沙姆可以以商品名
Figure BDA0003436850170000311
(可从BASF，Mount Olive，NJ获得)获得并 且分别对应于
Figure BDA0003436850170000312
F-68、F-87、F-108和F-127。泊洛沙姆188(对 应于
Figure BDA0003436850170000313
F-68)是平均分子量为约7000至约10000Da、或约8000 至约9000Da、或约8400Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆237(对应于
Figure BDA0003436850170000314
F-87)是平均分子量为约6000至约9000Da、或约6500至约8000Da、或 约7700Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆338(对应于
Figure BDA0003436850170000315
F-108)是平均 分子量为约12000至约18000Da、或约13000至约15000Da、或约14600Da 的嵌段共聚物。泊洛沙姆407(对应于
Figure BDA0003436850170000316
F-127)是聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物，其比例为约E101 P56 E101至约E106 P70 E106，或 约E101 P56E101或约E106 P70 E106，其平均分子量为约10000至约 15000Da，或约12000至约14000Da，或约12000至约13000Da，或约 12600Da。
可用于本发明的表面活性剂的其他实例包括但不限于聚乙烯醇(其 可以是水解的聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、维生素E-TPGS、泊洛沙 姆、胆酸钠盐、磺基琥珀酸二辛酯钠、十六烷基三甲基溴化铵、皂苷、
Figure BDA0003436850170000317
20、
Figure BDA0003436850170000318
80、糖酯、Triton X系列、L-a-磷脂酰胆碱(PC)、 1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水 山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨 糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油 基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙 烯和氧丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二乙二醇二油酸酯、油酸四氢 糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、十八烷醇、十六烷基吡啶鎓、氯化苄烷铵、 橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油、葵花籽油、卵磷脂、油酸 和山梨糖醇酐三油酸酯。
本领域技术人员应该认识到，一些表面活性剂可以用作制造微粒的 聚合物。本领域技术人员还应该认识到，在一些制造中，微粒可以保留 少量的表面活性剂，其允许根据需要进一步改性。
III.待治疗病症的实例
在一个实施方案中，组合物包含表面处理的微粒，其包含：表面处 理的微粒和包封在表面处理的微粒中的药学活性化合物，任选地与药学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。在一个实施方案中，组合物是 用于治疗眼部病症或眼部疾病的药物组合物。
可用该组合物治疗的非限制性示例性眼部病症或疾病包括年龄相 关性黄斑变性、碱性糜烂性角膜结膜炎、变应性结膜炎、过敏性角膜炎、 前葡萄膜炎、白塞病、睑炎、血-水屏障破裂、脉络膜炎、慢性葡萄膜炎、 结膜炎、隐形眼镜诱发的角膜结膜炎、角膜磨损、角膜创伤、角膜溃疡、 结晶性视网膜病、囊样黄斑水肿、泪囊炎、糖尿病性角膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病、干眼病、干性年龄相关性黄斑变性、嗜酸 性肉芽肿、巩膜外层炎、渗出性黄斑水肿、福克斯(Fuchs)营养障碍、巨 细胞动脉炎、巨乳头状结膜炎、青光眼、青光眼手术失败、移植排斥、 带状疱疹、白内障术后炎症、虹膜角膜内皮综合征、虹膜炎、干燥性角 膜结膜炎、角结膜炎炎症性疾病、圆锥形角膜、格子状角膜营养障碍、 地图状-点状-指纹状营养障碍、坏死性角膜炎、涉及视网膜、葡萄膜道 或角膜的新生血管性疾病例如新生血管性青光眼、角膜新血管生成、在 玻璃体切除术和晶状体切除术后产生的新血管形成、视神经的新血管形 成，和由于眼穿透或挫伤性眼损伤引起的新血管形成、神经麻痹性角膜 炎、非感染性葡萄膜炎眼疱疹、眼淋巴瘤、眼红斑痤疮、眼部感染、眼 部类天疱疮、视神经炎、全葡萄膜炎、乳头炎、睫状体扁平部炎、持续 性黄斑水肿、晶状体蛋白过敏症、后葡萄膜炎、手术后炎症、增殖性糖 尿病视网膜病变、增殖性镰状细胞视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病 变、视网膜动脉闭塞、视网膜脱离、视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、 早产儿视网膜病变、虹膜炎、巩膜炎、史蒂芬-约翰逊综合征、交感性眼 炎、颞动脉炎、甲状腺相关眼病、葡萄膜炎、春季结膜炎、维生素A不 足引起的角膜软化、玻璃体炎和湿性年龄相关性黄斑变性。
IV.待递送的治疗活性剂
使用本发明可以以体内长期持续的方式递送多种治疗剂。
本发明药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当向患者给药时有效 提供治疗益处例如改善所选病症典型地为眼部病症的症状的量。在某些 方面，所述病症是青光眼、由碳酸酐酶介导的病症、与眼内压(IOP)增加 有关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护 例如再生/修复视神经的病症、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干 性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病视网膜病变。
当治疗活性化合物通过制备其无机或有机的、无毒的酸或碱加成盐 而被修饰时形成“药学上可接受的盐”。盐可以通过常规化学方法由含 有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过使化合物的游离 酸形式与化学计量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸 盐、碳酸氢盐等)或通过使化合物的游离碱形式与化学计量的适当的酸反应形成。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进 行。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈在可行的 情况下是典型的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如 胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。药学上可接受 的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自以下的那些：无机酸如盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由以下制备的盐：有机酸 如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、 苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲 酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、 HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等。其它合适的盐的列表可以在例 如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中找到。
在一个实施方案中，本发明的表面处理的微粒可以包含用于治疗青 光眼的化合物，例如β-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素类似物、肾上腺素 能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、拟副交感神经药、双重抗-VEGF/抗PDGF 治疗剂或双亮氨酸拉链激酶(DLK)抑制剂。在另一个实施方案中，本发 明的表面处理的微粒可以包含用于治疗糖尿病性视网膜病变的化合物。这些化合物可以根据本发明以较低的剂量施用，因为它们可以在眼部疾 病的部位施用。
β-肾上腺素能拮抗剂的实例包括但不限于噻吗心安
Figure BDA0003436850170000341
左 布诺洛尔
Figure BDA0003436850170000342
卡替洛尔
Figure BDA0003436850170000343
和美替洛尔
Figure BDA0003436850170000344
前列腺素类似物的实例包括但不限于拉坦前列素
Figure BDA0003436850170000345
曲伏 前列素
Figure BDA0003436850170000346
比马前列素
Figure BDA0003436850170000347
和他氟前列素(ZioptanTM)。
肾上腺素能激动剂的实例包括但不限于溴莫尼定
Figure BDA0003436850170000348
肾上 腺素、地匹福林
Figure BDA0003436850170000349
和安普乐定
Figure BDA00034368501700003410
碳酸酐酶抑制剂的实例包括但不限于多佐胺
Figure BDA00034368501700003411
布林唑胺
Figure BDA00034368501700003412
乙酰唑胺
Figure BDA00034368501700003413
和醋甲唑胺
Figure BDA00034368501700003414
参见以下结构：
Figure BDA00034368501700003415
拟副交感神经药的实例包括但不限于匹鲁卡品。
DLK抑制剂包括但不限于克唑替尼(Crizotinib)、KW-2449和陶扎 色替(Tozasertib)，参见下面的结构。
Figure BDA0003436850170000351
用于治疗糖尿病视网膜病变的药物包括但不限于雷珠单抗
Figure BDA0003436850170000352
在一个实施方案中，双重抗VEGF/抗PDGF治疗剂是苹果酸舒尼替 尼
Figure BDA0003436850170000353
在一个实施方案中，该化合物用于青光眼的治疗，并且可以有效量 用来治疗需要青光眼治疗的宿主。
在另一个实施方案中，该化合物通过与青光眼相关的机制以外的机 制起作用，以治疗宿主(通常为人)中的本文所述的病症。
在一个实施方案中，治疗剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，布 鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
可用于本发明的PI3K抑制剂是公知的。PI3激酶抑制剂的实例包 括但不限于渥曼青霉素、去甲氧基绿胶霉素、哌立福辛、艾代拉利司 (idelalisib)、Pictilisib、Palomid529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907 和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4- [2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧 氮杂
Figure BDA0003436850170000354
-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、 BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶 基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、 TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]- 嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代 -1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代 -4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸、 TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4- 羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-(9H-嘌呤-6-基氨基]-丙 基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙 氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉酮)、AS 252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基 -苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(Z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8- 氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib (5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941 (2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉 代噻吩并[[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(也称为 RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基))-17-(羟甲 基)-3,6,9,12,15-戊氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4- 鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二 甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基) 苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代 -8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙 腈)(dactolisib)，XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基) 氨磺酰)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)，和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶 基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑啉二酮，PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲 氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异 色满-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、 PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、 HS173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66，YM201636、 CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)， AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、 PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、 3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)和WO2014/071109中描述的具有下式的结构：
Figure BDA0003436850170000371
用于本发明的BTK抑制剂是公知的。BTK抑制剂的实例包括依鲁 替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯 基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)，基于二苯胺基嘧啶 的抑制剂，如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙 氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(美 国专利公开第2011/0117073号，其整体并入本文)，达沙替尼([N-(2-氯-6- 甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5- 甲酰胺]，LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴苯基)丙烯酰胺)， GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲 基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2- 甲酰胺]，CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基) 苯基)苯甲酰胺，CGI-1746(4-叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4- 羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774 (4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基 吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基))-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2- 基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺、GDS-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代 -4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、 HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]二氮杂萘-2(1H)-酮)，和RN486(6-环丙基-8- 氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧 代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)，和其它能够抑制BTK 活性的分子，例如在Akinleye等,Journal ofHematology&Oncology,2013, 6:59中公开的BTK抑制剂，其全部内容引入本文作为参考。
用于本发明的Syk抑制剂是公知的，并且包括例如Cerdulatinib (4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰 胺)，entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-胺)，fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基} 氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基 磷酸二氢酯)，fostamatinib二钠盐(钠(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基) 氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪 -4(3H)-基)甲基磷酸酯)，BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)，RO9021(6-[(1R，2S)-2-氨基环己基 氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)，伊马替尼 (Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}苯基)苯甲酰胺)，星形孢菌素，GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四 氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，PP2(1-(叔丁 基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)，PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)， PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环 己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮 烷二基))联苯酚)，R348(3-乙基-4-甲基吡啶)，R406(6-((5-氟-2-((3,4,5- 三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 噁嗪-3(4H)-酮)，白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)，YM193306(Singh等， Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J. Med.Chem.2012,55,3614-3643)，7-氮杂吲哚，白皮杉醇，ER-27319(Singh 等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK) Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)，化 合物D(Singh等，Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643,其全部内容并入本 文),PRT060318(Singh等，Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)，木犀草素(Singh等，Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全 部内容并入本文)，芹菜素(Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55, 3614-3643，其全部内容并入本文)，槲皮素(Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem. 2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)，非瑟酮(Singh等人，Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem. 2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)，杨梅酮(Singh等，发现和开 发脾补体酪氨酸激酶(SYK)抑制剂，J.Med.Chem。2012,55,3614-3643，其 整体引入本文)，桑色素(Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全 部内容并入本文)。
在一个实施方案中，治疗剂是MEK抑制剂。用于本发明的MEK抑 制剂是公知的，并且包括例如曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基 -5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-1(2H-基)苯基)乙酰胺)，司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7- 氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，pimasertib/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4- 碘苯基)氨基)异烟酰胺)，XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)，美法莫非 /BAY869766/RDEA1 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯 基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟 基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)，TAK733 ((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨 基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)，R05126766 (3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基 色满-2-酮，WX-554，R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯 基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰 胺)，或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基))氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲 基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)，U0126-EtOH，PD184352(CI-1040)，GDC-0623，BI-847325，cobimetinib，PD98059，BIX 02189，BIX 02188， binimetinib，SL-327，TAK-733，PD318088和另外的MEK抑制剂，如下 所述。
在一个实施方案中，治疗剂是Raf抑制剂。用于本发明的Raf抑制 剂是公知的，并且包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)，甲苯磺酸索拉非尼 (4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺；4-甲基苯磺酸酯)，AZ628(3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲 基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)，NVP-BHG712(4- 甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺)，RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑 -2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基))苯基]苯并咪唑-2-胺)， 2-Bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂
Figure BDA0003436850170000401
-4,8-二酮)， Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)， 索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-2-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基] 苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)，PLX-4720，达拉菲尼(GSK2118436)，GDC-0879，RAF265，AZ 628，SB590885，ZM336372， GW5074，TAK-632，CEP-32496，LY3009120和GX818(Encorafenib)。
在一个实施方案中，治疗剂是程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程 序性死亡蛋白配体1(PDL1)抑制剂或程序性死亡蛋白配体2(PDL2)抑制 剂。PD-1、PDL1和PDL2抑制剂是本领域已知的，并包括例如纳武单抗 (BMS)、派姆单抗(pembrolizumab)(Merck)、pidilizumab(CureTech/Teva)、 AMP-244(Amplimmune/GSK)、BMS-936559(BMS)和MEDI4736(Roche/Genentech)和MPDL3280A(Genentech)。
在一个实施方案中，治疗剂可以以持续方式施用。
在一个实施方案中，治疗剂是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破 坏癌细胞的免疫应答。与B细胞自然产生的抗体类似，这些MAb“涂布” 癌细胞表面，引起免疫系统对其的破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮 生长因子(VEGF)，由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其它细胞分泌的蛋白 质，其促进肿瘤血管的发展。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细 胞受体相互作用，阻止导致新血管生长的信号传导。同样，西妥昔单抗 和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长 因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止靶向受 体发送其正常的生长促进信号。它们也可能引发细胞凋亡并激活免疫系 统来破坏肿瘤细胞。
其他药剂可以包括但不限于以下中的至少一种：他莫昔芬、咪达唑 仑、来曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制剂、如上所 述的PI3激酶抑制剂、双重mTOR-PI3K抑制剂、MEK抑制剂、RAS抑 制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如HSP70和HSP90抑制剂或其组合)、 如上所述的BCL-2抑制剂、诱导凋亡的化合物、AKT抑制剂(包括但不 限于MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲 西瑞宾、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新，如上所述的 PD-1抑制剂，包括但不限于纳武单抗、CT-011、MK-3475、BMS936558 和AMP-514，或FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多韦替尼、奎扎 替尼(AC220)，Amuvatinib(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076 和KW-2449，或其组合。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及 其类似物，依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司和 deforolimus(雷帕霉素)。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼 /GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基 -2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基)苯基)乙酰胺)、 selumetinob(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪 唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙 基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟 -2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-基)氮杂环丁烷-3-醇 (cobimetinib)、美法莫替尼/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-二氟-2-(2-氟 -4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基]环丙烷-1-磺酰胺)， PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]-苯甲酰胺)；TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基 氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162 (5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 -6-甲酰胺)，R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4- 甲基-7-嘧啶-2-基氧基色满-2-酮)，WX-554，R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷 -2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙 氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。RAS抑制剂的实例包 括但不限于溶血素和siG12D LODER。ALK抑制剂的实例包括但不限于 克唑替尼、塞立替尼(Zykadia)、AP26113和LDK378。HSP抑制剂包括 但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素 (17AAG)和根赤壳菌素。
在某些方面，治疗剂是抗炎剂、化学治疗剂、放射治疗剂、另外的 治疗剂或免疫抑制剂。
在一个实施方案中，化疗剂选自但不限于：甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0003436850170000431
达沙替尼
Figure BDA0003436850170000432
尼罗替尼
Figure BDA0003436850170000433
博舒替尼
Figure BDA0003436850170000434
曲妥珠单抗
Figure BDA0003436850170000435
曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗 (PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure BDA0003436850170000436
吉非替尼
Figure BDA0003436850170000437
埃罗替尼
Figure BDA0003436850170000438
西妥昔单抗
Figure BDA0003436850170000439
帕尼单抗
Figure BDA00034368501700004310
凡德他尼
Figure BDA00034368501700004311
维莫非尼
Figure BDA00034368501700004312
伏立诺他
Figure BDA00034368501700004313
罗米地辛
Figure BDA00034368501700004314
贝沙罗汀
Figure BDA00034368501700004315
阿利维A酸
Figure BDA00034368501700004316
维A酸
Figure BDA00034368501700004317
卡非佐米(KyprolisTM)、普拉曲沙
Figure BDA00034368501700004318
贝伐单抗
Figure BDA00034368501700004319
ziv-阿柏西普
Figure BDA00034368501700004320
索拉非尼
Figure BDA00034368501700004321
舒尼替尼
Figure BDA00034368501700004322
帕唑帕尼
Figure BDA00034368501700004323
瑞格拉非尼
Figure BDA00034368501700004324
和卡博替尼(CometriqTM)。
另外的化学治疗剂包括但不限于：放射性分子，也被称为细胞毒素 或细胞毒素剂的毒素，其包括对细胞活力有害的任何试剂，以及含有化 学治疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药剂包括：长春新碱
Figure BDA00034368501700004325
或脂质体长春新碱
Figure BDA00034368501700004326
柔红霉素(道诺霉素或
Figure BDA00034368501700004327
)或多柔比星(阿霉素
Figure BDA00034368501700004328
)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯 糖苷、ara-C或
Figure BDA00034368501700004329
)、L-天冬酰胺酶
Figure BDA00034368501700004330
或PEG-L-天冬酰胺酶 (培门冬酶或
Figure BDA00034368501700004331
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure BDA00034368501700004332
6-巯 基嘌呤(6-MP或
Figure BDA00034368501700004333
)、甲氨蝶呤、环磷酰胺
Figure BDA00034368501700004334
强的松、 地塞米松(Decadron)、伊马替尼
Figure BDA00034368501700004335
达沙替尼
Figure BDA00034368501700004336
尼罗 替尼
Figure BDA00034368501700004337
博舒替尼
Figure BDA00034368501700004338
和帕纳替尼(IclusigTM)。其他合适的 化学治疗剂的实例包括但不限于：1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、 6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、 别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(AMC)、抗有丝分 裂剂、顺-二氯二氨合铂(II)(DDP，顺铂)、二氨基二氯合铂、蒽环霉素、 抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、卡介苗活菌(膀胱内)、倍他米松磷酸 钠和醋酸倍他米松、卡比鲁胺、硫酸博莱霉素、白消安、甲酰四氢叶酸 钙、卡里奇霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、 苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、偶联的雌激素、环磷酰胺 (cyclophosphamide)、cyclothosphamide、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛 素B、环磷酰胺(cytoxan)、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D(以前称为 放线菌素)、盐酸柔红霉素、柠檬酸道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、 二溴甘露醇、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracindione)、多西他赛、 多拉司琼甲磺酸盐、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、 依米丁、依泊汀-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌 氮芥磷酸钠、溴乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸钠(etidronate)、依托泊苷 甲酰四氢叶酸因子(etoposide citrororumfactor)、磷酸依托泊苷、非格司 亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐 酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格拉司琼、 羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来 曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、 美登木素(maytansinoid)、盐酸氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、甲基睾丸素、光神霉素、丝 裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、 紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸匹鲁卡品、plimycin、与卡莫司 汀植入物一起的聚苯丙生20、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸甲苄肼、心得 安、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲霉素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷、 tenoposide、睾内酯、地卡因、苯丁酸氮芥、硫鸟嘌呤、噻替哌、盐酸托 泊替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维A酸、戊柔比星、硫酸长春 碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
另外的治疗剂可以包括：贝伐单抗、舒尼替尼(sutinib)、索拉非尼、 2-甲氧基雌二醇或2ME2、finasunate、瓦他拉尼、凡德他尼(vandetanib)、 阿柏西普、伏洛昔单抗(volociximab)、伊瑞西珠(etaracizumab，MEDI-522)、 西仑吉肽、埃罗替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、 多韦替尼(dovitinib)、figitumumab、阿塞西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、 aldesleukine、托西珠单抗(atlizumab)、托珠单抗、西罗莫司脂化物、依维 莫司、lucatumumab、dacetuzumab、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那 他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、marizomib、坦螺旋霉素(tanespimycin)、 甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、贝利司 他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、马帕木单抗(mapatumumab)、来 沙木单抗(lexatumumab)、杜拉乐明(dulanermin)、ABT-737、奥利默森 (oblimersen)、plitidepsin、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、enzastaurin、 替吡法尼、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、萨利多胺、辛 伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、rilotumumab、奥沙利铂(乐沙 定)、PD0332991(帕布昔利布)、ribociclib(LEE011)、amebaciclib (LY2835219)、HDM201、氟维司群(与法洛德)、依西美坦(阿诺新)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、培 美曲塞(爱达宁)和雷莫卢单抗(IMC-1121B)。
在本发明的一个方面中，使用免疫抑制剂，免疫抑制剂优选地选自 以下组成的组中：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如 环孢菌素A
Figure BDA0003436850170000451
FK506(他克莫司)，匹美莫司；mTOR抑制剂， 例如，雷帕霉素或其衍生物，例如，西罗莫司
Figure BDA0003436850170000452
依维莫 司
Figure BDA0003436850170000453
西罗莫司脂化物，佐他莫司，咗他莫司-7(biolimus-7)， 咗他莫司-9；雷帕霉素(rapalog)，例如ridaforolimus，咪唑硫嘌呤，campath 1H；S1P受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体；麦考 酚酸或其盐(例如，钠盐)或其前药，例如，霉酚酸酯
Figure BDA0003436850170000454
OKT3 (ORTHOCLONE
Figure BDA0003436850170000455
)，强的松，
Figure BDA0003436850170000456
布喹那钠，OKT4，T10B9.A-3A，33B3.1，15-脱氧精胍菌素，曲培莫司 (tresperimus)，来氟米特
Figure BDA0003436850170000457
CTLAI-Ig，抗CD25，抗IL2R，巴利 昔单抗
Figure BDA0003436850170000458
达利珠单抗
Figure BDA0003436850170000459
咪唑立宾(mizorbine)， 甲氨蝶呤，地塞米松，ISAtx-247，SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA00034368501700004510
)，CTLA4Ig(阿巴西普)，贝拉西普，LFA3lg，依那西普(由Immunex作为
Figure BDA00034368501700004511
出售)，阿达木单抗
Figure BDA00034368501700004512
英夫利昔单抗
Figure BDA00034368501700004513
抗 LFA-1抗体，那他珠单抗
Figure BDA00034368501700004514
恩莫单抗(Enlimomab)， gavilimomab，抗胸腺细胞免疫球蛋白，siplizumab，阿法赛特依法利珠单 抗，颇得斯安，美沙拉秦(mesalazine)，美沙拉秦(asacol)，磷酸可待因 (codeine phosphate)，贝诺酯，芬布芬，甲氧基甲基萘乙酸(naprosyn)，双 氯芬酸，依托度酸以及吲哚美辛，阿司匹林和布洛芬。
治疗剂的类型的实例可以包括抗炎药、抗微生物剂、抗血管生成剂、 免疫抑制剂、抗体、类固醇、眼部抗高血压药及其组合。治疗剂的实例 包括：阿米卡星、醋酸阿奈可他(anecortane acetate)、蒽二酮、蒽环霉素、 唑类、两性霉素B、贝伐单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、 二葡糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、皮质类固醇、地塞米松、desamethazone、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、氟 康唑、氟胞嘧啶、氟嘧啶、氟喹啉、加替沙星、糖肽、咪唑类、伊曲康 唑、依维菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康 唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基 双胍、氢化泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、硫酸多粘 菌素(polymicin)B、羟乙磺酸丙氧苯脒(propamidine isethionate)、嘧啶核 苷、兰尼单抗(ranibizumab)、乳酸角鲨胺、磺胺类、曲安西龙 (triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯三唑类、万古霉素、 抗血管内皮生长因子(VEGF)药剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春 花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列 素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、匹鲁卡品、环丙沙星、阿奇霉素、 庆大霉素、妥布霉素、头孢唑林、伏立康唑、丙氧鸟苷(gancyclovir)、西 多福韦、膦甲酸(foscarnet)、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮洛酸、布洛芬、吲 哚美辛、氟米龙、利美索龙、阿奈可他、环孢菌素、甲氨蝶呤、他克莫 司及它们的组合。
免疫抑制剂的实例是钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉 素，例如环孢菌素A
Figure BDA0003436850170000461
FK506(他克莫司)，匹美莫司；mTOR 抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司
Figure BDA0003436850170000462
依 维莫司
Figure BDA0003436850170000463
西罗莫司脂化物，佐他莫司，咗他莫司-7(biolimus-7)， 咗他莫司-9；雷帕霉素(rapalog)，例如ridaforolimus，咪唑硫嘌呤，campath 1H；S1P受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体；麦考 酚酸或其盐(例如，钠盐)或其前药，例如，霉酚酸酯
Figure BDA0003436850170000464
OKT3 (ORTHOCLONE
Figure BDA0003436850170000465
)、强的松、
Figure BDA0003436850170000466
布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、 来氟米特
Figure BDA0003436850170000471
CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗
Figure BDA0003436850170000472
达利珠单抗
Figure BDA0003436850170000473
咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞 米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司、
Figure BDA0003436850170000474
)、CTLA4Ig(阿巴西 普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex作为
Figure BDA0003436850170000475
出售)、阿 达木单抗
Figure BDA0003436850170000476
英夫利昔单抗
Figure BDA0003436850170000477
抗LFA-1抗体、那他 珠单抗
Figure BDA0003436850170000478
恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、 siplizumab、阿法赛特依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉秦(mesalazine)、 美沙拉秦(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、甲氧基甲基萘乙酸、 双氯芬酸、依托度酸以及吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
本发明的一个方面是用于治疗病症的方法，该方法包括向需要其的 宿主施用包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述 含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒注射到体内并在体内聚集以形 成至少一个至少500μm的丸粒，其提供持续药物递送至少一个月。
V.药学上可接受的载体
根据本发明，可以使用任何合适的药学上可接受的载体，例如眼科 上可接受的粘性载体。载体以向药物递送系统提供所需粘度的有效量存 在。有利地，粘性载体以范围为药物递送颗粒的约0.5重量％至约95重 量％的量存在。使用的粘性载体的具体量取决于许多因素，包括，例如 但不限于，所用的特定粘性载体、所用粘性载体的分子量、所产生和/或使用的当前药物递送系统所需的粘度等因素。有用的粘性载体的实例 包括但不限于：透明质酸、透明质酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、纤维素衍 生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、多糖、聚丙烯酰胺、 聚乙烯醇(可以是部分水解的聚醋酸乙烯酯)、聚醋酸乙烯酯，其衍生物 及它们的混合物。
载体也可以是水性载体。水性载体的实例包括但不限于：水溶液或 悬浮液，如盐水、血浆、骨髓穿刺液，缓冲液，如Hank缓冲盐溶液(HBSS)、 HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、Ringers缓冲液、
Figure BDA0003436850170000479
稀释 的
Figure BDA00034368501700004710
用PBS稀释的
Figure BDA00034368501700004711
Krebs缓冲液、杜尔贝科氏PBS、 标准PBS；透明质酸钠溶液(HA，PBS中5mg/mL)，模拟体液，血浆血小板浓缩物和组织培养基，或包含有机溶剂的水溶液或悬浮液。
在一个实施方案中，载体是PBS。
在一个实施方案中，载体是在PBS中5mg/mL的HA。
在一个实施方案中，载体是用水稀释的
Figure BDA0003436850170000481
在一个实施方案中，载体是在PBS中稀释的
Figure BDA0003436850170000482
在一个实施方案中，载体用水稀释5倍的
Figure BDA0003436850170000483
在一个实施方案中，载体在PBS中稀释5倍的
Figure BDA0003436850170000484
在一个实施方案中，载体用水稀释10倍的
Figure BDA0003436850170000485
在一个实施方案中，载体在PBS中稀释10倍的
Figure BDA0003436850170000486
在一个实施方案中，载体用水稀释20倍的
Figure BDA0003436850170000487
在一个实施方案中，载体在PBS中稀释20倍的
Figure BDA0003436850170000488
在一个实施方案中，载体是具有中性pH的等渗缓冲溶液中的 1.25mg/mL的HA。
载体可以任选地含有一种或多种悬浮剂。悬浮剂可以选自羧甲基纤 维素(CMC)、甘露糖醇、聚山梨醇酯、聚丙二醇、聚乙二醇、明胶、白 蛋白、藻酸盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、 膨润土、黄蓍胶、糊精、芝麻油、杏仁油，蔗糖，阿拉伯胶和黄原胶以 及它们的组合。
载体可以任选地含有一种或多种增塑剂。因此载体也可以包含增塑 剂。增塑剂可以是例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚(乳酸)或聚(乙醇 酸)或它们的共聚物，聚己酸内酯和这些聚合物的低分子量低聚物，或常 规增塑剂，如，己二酸酯、磷酸酯、邻苯二甲酸酯、sabacates、壬二酸 酯和柠檬酸酯。载体还可以包含其他已知的药物赋形剂以提高药剂的稳 定性。
在一个实施方案中，还可以包含一种或多种另外的赋形剂或递送增 强剂，例如表面活性剂和/或水凝胶，以进一步影响释放速率。
VI.药学活性化合物的持续释放
药学活性化合物的释放速率可以与溶解在表面处理的微粒中的药 学活性化合物的浓度相关。在一些实施方案中，表面处理的微粒的聚合 物组合物包含经选择以提供药学活性化合物的期望溶解度的非治疗剂。 可以进行聚合物组合物的选择以提供药学活性化合物在表面处理的微粒 中的期望溶解度，例如，水凝胶可以促进亲水性材料的溶解度。在一些 实施方案中，可以将官能团添加到聚合物中以增加药学活性化合物在表 面处理的微粒中的期望溶解度。在一些实施方案中，添加剂可以用于控 制药学活性化合物的释放动力学，例如，添加剂可以用于通过增加或降 低药学活性化合物在聚合物中的溶解度来控制药学活性化合物的浓度以 便控制药学活性化合物的释放动力学。可以通过包含增加和/或降低药学 活性化合物在表面处理的微粒中的溶解形式的溶解度的适当的分子和/ 或物质来控制溶解度。药学活性化合物的溶解度可能与表面处理的微粒 和药学活性化合物的疏水性和/或亲水性有关。可以将油和疏水性分子添 加到聚合物中以增加药学活性化合物在表面处理的微粒中的溶解度。
代替或除了基于溶解在表面处理的微粒中的药学活性化合物的浓 度来控制迁移速率，可以控制聚合物组合物的表面积以达到药物从包含 药学活性化合物的表面处理的微粒中迁移出的期望速率。例如，较大的 暴露表面积将会增加药学活性化合物迁移至表面的速率，而较小的暴露 表面积将会降低药学活性化合物迁移至表面的速率。可以以任何方式增 大暴露表面积，例如通过暴露表面的城堡化(castellation)、具有与泪液或 泪液膜连接的暴露通道的多孔表面、暴露表面的压痕或暴露表面的突起 中的任一种。可以通过添加溶解的盐并一旦盐溶解就会留下多孔空腔来 使暴露表面成为多孔的。在本发明中，这些趋势可以用于通过避免这些 途径更快地释放来降低活性物质从聚合物组合物中的释放速率。例如， 表面积可以最小化，或者可以避免通道。
在使用多于一种类型的聚合物的情况下，每个表面处理的微粒可以 具有不同的固化性质或凝结(setting)性质。例如，表面处理的微粒可以由 类似的聚合物制成，但可以具有不同的凝胶pH值或不同的熔化温度或 玻璃化转变点。
为了使表面处理的微粒形成固结聚集体，颗粒周围的温度(例如在施 用有该组合物的人或非人动物中)大约等于或大于聚合物颗粒的玻璃化 转变温度(Tg)。在这样的温度下，聚合物颗粒将会与一种或多种其他聚 合物颗粒交联以形成固结聚集体。交联意味着相邻的聚合物颗粒结合在 一起。例如，颗粒可能由于一个颗粒表面处的聚合物链与另一个颗粒表 面处的聚合物链缠结而交联。相邻的颗粒之间可能存在粘附、凝聚或融 合。
通常，由聚合物或聚合物混合物形成的可注射的表面处理的微粒具 有接近或刚好高于体温的玻璃化转变温度(Tg)(例如约30℃至45℃，例 如约35℃至40℃，例如约37℃至40℃)。因此，在室温下，表面处理 的微粒低于它们的Tg并且表现为离散颗粒，但在体内，表面处理的微粒 软化并相互作用/彼此粘着。通常，在从室温到体温的温度升高的20秒 至15分钟内开始凝聚。
表面处理的微粒可以由具有约35℃至40℃，例如约37℃至40℃的 Tg的聚合物形成，其中聚合物是聚(α-羟基酸)(如，PLA、PGA、PLGA 或PDLLA或其组合)或其与PLGA-PEG的共混物。通常，这些颗粒会在 体温下凝聚。可注射的表面处理的微粒可以仅包含聚(α-羟基酸)颗粒， 或者可以包括其他颗粒类型。微粒可以由具有等于或高于体温的Tg的聚 (D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、PLGA-PEG和PVA的共混物形成。在 一个实施方案中，在体温下，表面处理的微粒将会相互作用以形成固结 的聚集体。可注射的微粒可以仅包含PLGA/PLGA-PEG/PVA表面处理的 微粒，或者可以包括其他颗粒类型。
该组合物可以包含温度敏感性表面处理的微粒和非温度敏感性表 面处理的微粒的混合物。非温度敏感性表面处理的微粒是具有玻璃化转 变温度高于预期使用组合物的温度的颗粒。通常，在包含温度敏感性表 面处理的微粒和非温度敏感性颗粒的混合物的组合物中，温度敏感性表 面处理的微粒与非温度敏感性表面处理的微粒的比例为约3:1或更小， 例如4:3。当组合物的温度升高至或高于这些微粒的玻璃化转变温度时， 温度敏感性表面处理的微粒有利地能够彼此交联。通过控制温度敏感性 表面处理的微粒与非温度敏感性表面处理的微粒的比例，可以操纵所得 到的固结聚集体的孔隙率。表面处理的微粒可以是固体，即具有固体外 表面，或者它们可以是多孔的。颗粒可以是不规则的或基本上球形的。
表面处理的微粒可以具有其长轴(longest dimension)或其直径(如果 它们基本上为球形)为小于约100μm并且大于约1μm的尺寸。表面处理 的微粒可以具有其长轴或其直径小于约100μm的尺寸。表面处理的微粒 可以具有其长轴或其直径为约1μm至约40μm之间，更典型地约20μm 至约40μm之间的尺寸。期望尺寸的聚合物颗粒将会通过孔径约40μm 的筛或过滤器。
一旦施用于人或非人动物，从组合物形成固结聚集体通常需要约20 秒至约24小时，例如，约1分钟至约5小时，约1分钟至约1小时，少 于约30分钟，少于约20分钟。通常，凝固发生在施用后约1分钟至约 20分钟之间。
通常，该组合物包含约20％至约80％的可注射的表面处理的微粒材 料和约20％至约80％的载体；约30％至约70％的可注射的表面处理的微 粒材料和约30％至约70％的载体；例如，该组合物可以包含约40％至约 60％的可注射的表面处理的微粒材料和约40％至约60％的载体；该组合 物可以包含约50％的可注射的表面处理的微粒材料和约50％的载体。上 述百分比均指重量百分比。
表面处理的微粒例如在表面处理的微粒中或作为表面处理的微粒 上的涂层而装载有药学活性化合物。
本发明的系统可以允许药学活性化合物释放持续一段时间，例如， 释放可以持续至少约2小时，至少约4小时，至少约6小时，至少约10 小时，至少约12小时，至少约24小时，至少48小时，至少一周，超过 一周，至少一个月，至少两个月，至少三个月，至少四个月，至少五个 月，至少六个月或至少七个月。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在24小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约1％至约5％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在24小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约10％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在24小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约15％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在24小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约20％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在12小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约1％至约5％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在12小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约10％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在12小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约15％。
在一个实施方案中，在体内产生丸粒的表面改性的固体聚集性微粒 在12小时内释放治疗剂没有突发多于总有效负载的约15％。
在一个实施方案中，以有效具有期望的局部或全身生理或药理学效 应的量释放药学活性化合物。
在一个实施方案中，药学活性化合物的递送意味着药学活性化合物 从固结聚集体释放到固结聚集体周围的环境(例如，玻璃体液)中。
在一个实施方案中，一旦已经形成固结聚集物，包含本发明的药学 活性化合物的表面处理的微粒就允许药学活性化合物从固结聚集体的释 放速率为基本上零阶或一阶。零阶释放速率是药学活性化合物在确定时 间内的恒定释放；使用已知的递送方法难以实现这种释放。
VII.表面处理的微粒的制造
微粒形成
可以使用本领域已知的用于形成聚合物微粒的任何合适的方法来 形成微粒。用于颗粒形成的方法将取决于多种因素，包括药物中存在的 聚合物或聚合物基质的特性，以及期望的粒度和尺寸分布。掺入微粒中 的药物类型也可能是一个因素，因为一些药物在某些溶剂的存在下、在 某些温度范围内和/或在某些pH范围内是不稳定的。
具有平均粒度为1微米至100微米的颗粒用于本文所述的组合物 中。在通常的实施方案中，颗粒具有的平均粒度为1微米至40微米，更 通常为约10微米至约40微米，更通常为约20微米至约40微米。颗粒 可以具有任何形状，但通常为球形。
在期望颗粒的单分散群的情况下，可以使用产生微粒的单分散群的 方法来形成颗粒。或者，可以使用产生多分散微粒分布的方法，并且可 以在颗粒形成之后使用本领域已知的方法(例如，筛分)来分离颗粒以提 供具有期望的平均粒度和粒度分布的颗粒群。
用于制备微粒的普通技术包括但不限于：溶剂蒸发、热熔颗粒形成、 溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。下面简要地描述颗粒 制剂的合适方法。药学上可接受的赋形剂(包括pH调节剂、崩解剂、防 腐剂和抗氧化剂)可以任选地在颗粒形成期间掺入到颗粒中。
在一个实施方案中，使用连续化学制造工艺制备表面处理的微粒。 在一个实施方案中，使用分步制造工艺来制备表面处理的微粒。
在一个实施方案中，可以如PCT/US2015/065894中所述来制备含有 治疗剂的微粒。在一个实施方案中，微粒通过以下来制备：
(i)将治疗剂或其盐溶解或分散在任选地具有碱性试剂的有机溶剂 中；
(ii)将步骤(i)的溶液/分散体与具有至少约300cPs(或可能至少约 350、400、500、600、700或800或更大cPs)的粘度的聚合物 溶液混合；
(iii)将步骤(ii)的治疗剂聚合物溶液/分散体与任选地具有表面活 性剂或乳化剂的含水非酸性或碱性溶液(例如pH至少约7、8 或9，通常不高于约10)混合，以形成装载溶剂的治疗剂包封 微粒，
(iv)分离微粒。
在一个实施方案中，治疗剂是舒尼替尼。
已经发现，有机溶剂中包含碱性试剂可能是有用的。然而，如 PCT/US2015/065894中所述，已经发现向有机溶剂中加入酸可以提高微 粒的载药量。实例证明，诸如PLGA、PEG-PLGA(PLA)和 PEG-PLGA/PLGA混合微粒的聚酯显示治疗剂或其药学上可接受的盐的 持续释放。使用单乳液溶剂蒸发方法制备由PLGA和共价缀合至PLGA (Mw 45kDa)的PEG(PLGA45k-PEG5k)组成的负载有治疗剂的聚合物微 粒。通过增加治疗剂在溶液中的碱度来实现负载提高，与不添加碱的仅 1％相比，使用PEG-PLGA提高至16.1％，通过添加DMF可以进一步提 高负载。通过增大水溶液以及聚合物溶液的pH来进一步增大治疗剂负 载量。通过增大聚合物的浓度或粘度来实现微粒中治疗剂负载量的进一 步显著增加。在一个实施方案中，治疗剂是舒尼替尼。
溶剂蒸发
在该方法中，药物(或聚合物基质和药物)溶解于挥发性有机溶剂中， 如二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、苯、氯仿、环己 烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基 叔丁基醚、戊烷、石油醚、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或其混合物。然 后将含药物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚乙烯醇的水溶液中。 搅拌所得乳液直至大部分有机溶剂蒸发，留下固体微粒。所得微粒用水 洗涤并在冻干机中干燥过夜。通过该方法可以获得具有不同尺寸和形态 的微粒。
含有不稳定聚合物(如某些聚酸酐)的微粒可能因水的存在而在制造 过程中降解。对于这些聚合物，可以使用以下在完全无水的有机溶剂中 进行的两种方法。
油包油乳液技术
溶剂去除也可以用于从水解不稳定的药物制备颗粒。在该方法中， 将药物(或聚合物基质和药物)分散或溶解在挥发性有机溶剂中，如二氯 甲烷、丙酮、乙腈、苯、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、氯仿、环己烷、1,2- 二氯乙烷、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚、 戊烷、石油醚、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或其混合物。然后通过在有 机油(如硅油、蓖麻油、石蜡油或矿物油)中搅拌来使该混合物悬浮以形 成乳液。从乳液中形成固体颗粒，其随后可以从与清液分离。用该技术 生产的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。
水包油乳液技术
在该方法中，将药物(或聚合物基质和药物)分散或溶解在挥发性有 机溶剂中，如二氯甲烷、丙酮、乙腈、苯、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、 氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、 甲醇、甲基叔丁基醚、戊烷、石油醚、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或其 混合物。然后通过在表面活性剂如聚乙烯醇的水溶液中搅拌来使该混合 物悬浮以形成乳液。从乳液中形成固体颗粒，其随后可以与上清液分离。 用该技术生产的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。
如PCT/US2015/065894中所述，可以使用水包油乳液法制备具有治 疗剂的微粒。在一个实施例中，通过将100mg PEG-PLGA(5K,45)溶解在 1mL二氯甲烷中并且将20mg苹果酸舒尼替尼溶解在0.5mL DMSO和三 乙胺中来制备舒尼替尼微粒。然后将溶液混合在一起，在5000rpm下均 化1分钟至含有1％聚乙烯醇(PVA)的水溶液中并搅拌2小时。收集颗粒， 用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。在另一个实施例中，根据 PCT/US2015/065894，还通过将200mgPLGA(2A，Alkermers)溶解于3mL 二氯甲烷并将40mg苹果酸舒尼替尼溶解在0.5mL DMSO和三乙胺中来 制备舒尼替尼微粒。然后将溶液混合在一起并在1％PVA中以5000rpm 匀化1分钟并搅拌2小时。收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
喷雾干燥
在该方法中，将药物(或聚合物基质和药物)溶解在有机溶剂中，如 二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、苯、氯仿、环己烷、 1,2-二氯乙烷、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁 基醚、戊烷、石油醚、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或其混合物。将溶液 泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴，并将所得气雾剂悬浮在加热 的空气旋风中，使溶剂从微滴蒸发，形成颗粒。使用该方法可以获得 0.1-10微米范围内的颗粒。
相转化
可以使用相转化方法由药物形成颗粒。在该方法中，将药物(或聚合 物基质和药物)溶解在溶剂中，并且将溶液倒入强的非溶剂中以使药物在 有利的条件下自发地产生微粒或纳米颗粒。该方法可以用于生产宽尺寸 范围的纳米颗粒，包括例如约100纳米至约10微米，通常具有窄的粒度 分布。
凝聚
使用凝聚形成颗粒的技术在本领域(例如在GB-B-929 406； GB-B-929 40 1；以及和美国专利第3,266,987号、第4,794,000号和第 4,460,563号)中是已知的。凝聚包括药物(或聚合物基质和药物)溶液分离 成两个不混溶的液相。一个相是致密的凝聚相，其含有高浓度的药物， 而第二个相含有低浓度的药物。在致密的凝聚相中，药物形成纳米级或 微米级的液滴，液滴硬化成颗粒。可以通过温度变化，添加非溶剂或添 加微盐(简单凝聚)，或通过添加另一种聚合物从而形成互聚物复合物(复 合凝聚)来诱导凝聚。
低温铸造
Gombotz等人的美国专利第5,019,400号描述了用于控制释放微球 的极低温铸造的方法。在该方法中，将药物(或聚合物基质和舒尼替尼) 溶解在溶剂中。然后在低于药物溶液凝固点的温度(该温度冻结药物液滴) 下将混合物雾化到含有液体非溶剂的容器中。当加热药物的液滴和非溶 剂时，液滴中的溶剂融解并被提取到非溶剂中，硬化微球。
扩大规模
实施例中描述的生产微粒的方法可以通过本领域已知的方法扩大 规模。这种方法的实施例包括美国专利4,822,534、美国专利5,271,961、 美国专利5,945,126、美国专利6,270,802、美国专利6,361,798、美国专 利8,708,159和美国公开2010/0143479。美国专利4,822,534描述了一种 涉及使用分散体的制造方法以提供固体微球。这些分散体可以在工业上 生产并允许扩大规模。美国专利5,271,961公开了涉及使用低温(通常低 于45℃)的蛋白质微球的生产。美国专利5,945,126描述了制造方法，以 在全生产规模上生产微粒，同时保持在实验室规模中观察到的尺寸均匀 性。美国专利6,270,802和美国专利6,361,798描述了在保持无菌区域的 同时制造聚合物微粒的大规模方法。美国专利8,708,159描述了使用水力 旋流器设备规模化的微粒的进程。美国公开2010/0143479描述了专门针 对缓释微粒的大规模制造微粒的方法。
XSpray已经公开了一种装置和使用超临界流体来生产尺寸低于 10μM的颗粒(美国专利8,167,279)。XSpray的其他专利包括美国专利 8,585,942和美国专利8,585,943。Sun Pharmaceuticals已经公开了一种制 造微球或微胶囊的方法，WO 2006/123359，通过引入并入本文。作为实 例，方法A涉及五个步骤，包括：1)制备包含治疗活性成分、生物可降解聚合物和有机溶剂的第一分散相，2)将第一分散相与水相混合以形 成乳液，3)将乳液喷入装备来去除有机溶剂的容器中，和4)使得到的 微球或微胶囊通过第一筛网和第二筛网，从而收集分级尺寸的微球或微 胶囊，以及5)干燥微球或微胶囊。
Xu，Q.等人已经公开了使用微流体流动聚焦装置制备单分散的生物 可降解聚合物微粒(Xu,Q.,et al“Preparation of Monodispersed Biodegradable PolymerMicroparticles Using a Microfluidic Flow-Focusing Device for Controlled DrugDelivery”,Small,Vol 5(13):1575-1581,2009)。
Duncanson，W.J.等人已经公开了使用微流体装置产生微球 (Duncanson,W.J.etal.“Microfluidic Synthesis of Monodisperse Porous Microspheres with Size-tunable Pores”,Soft Matter,Vol 8,10636-10640, 2012)。
Evonik的美国专利第8,916,196号描述了用于生产可用于本发明的 乳液基微粒的装置和方法。
VIII.表面处理的微粒的制备方法
缩略语
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
DL 载药量
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
HA 透明质酸钠
hr,h 小时
min 分钟
NaOH 氢氧化钠
NSTMP 非表面处理的微粒
PBS 杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水
PCL 聚己内酯
PEG 聚乙二醇
PLA 聚(乳酸)
PLGA 聚(乳酸-共-乙醇酸)
PVA 聚乙烯醇
Rpm 每分钟转速
RT,r.t. 室温
SD 标准偏差
STMP 表面处理的微粒
UV 紫外
一般方法
所有的非水反应均在干燥氩气或氮气的气氛下使用无水溶剂进行。 起始材料、中间体和最终产物的结构通过标准分析技术确认，包括NMR 光谱和质谱。
材料
氢氧化钠(NaOH，目录#：S318-1，Fisher化学公司)、乙醇(EtOH， 目录#：A405-20，Fisher化学公司)、Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS， 目录#：SH3085003，GE医疗HyCloneTM)、透明质酸钠(HA，目录#： AC251770010，Acros Organics公司)和吐温20(目录#：BP337-100，Fisher BioReagents公司)购自Fisher Scientific公司。聚乙烯醇(PVA)(88％水解， MW约25kD)(目录号#：02975)购自Polysciences,Inc.。苹果酸舒尼替尼 (目录号#：S-8803)购自LC实验室。
Figure BDA0003436850170000591
(10mg/mL，0.85mL，目 录#:21989，爱尔康)购自贝斯医疗。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)聚合物、 聚(乳酸)(PLA)聚合物和PLGA和聚乙二醇的二嵌段共聚物(PLGA-PEG) 购自赢创公司(RESOMER选择5050DLG购买mPEG5000(10wt％PEG))。 FreeZone 4.5升台式冷冻干燥系统用于冻干。
Figure BDA0003436850170000592
OVD(Ophthalmic Viscosurgical Device)是一种溶于生理氯 化钠磷酸盐缓冲液中的透明质酸钠的无菌、无热原、高分子量、非炎性 高度纯化级分。它被FDA批准并被指定用作眼科手术助剂。透明质酸钠 是临床使用的玻尿酸衍生物。玻尿酸，也称为透明质酸，其是在整个身 体包括眼睛的房水和玻璃体液中发现的天然存在的葡糖胺聚糖。
实施例1.包含PLGA的可生物降解的非表面处理的微粒 (NSTMP)的制备
使用单乳液溶剂蒸发方法制备包含PLGA与PLGA和PEG的二嵌 段共聚物、具有或不具有苹果酸舒尼替尼的聚合物微粒。简言之，将 PLGA(560mg)和PLGA-PEG(5.6mg)共溶解在二氯甲烷(DCM)(4mL)中。苹 果酸舒尼替尼(90mg)溶解在二甲亚砜(DMSO)(2mL)中。将聚合物溶液和 药物溶液混合以形成均匀的溶液(有机相)。对于空NSTMP，使用无药物 的DMSO(2mL)。对于载药NSTMP，将有机相加入到PBS(200mL)中的 1％PVA水溶液中，并使用L5M-A实验室混合机(SilversonMachines Inc., East Longmeadow,MA)以5,000rpm均化1分钟获得乳液。对于空NSTMP， 使用1％的PVA水溶液(200mL)。
然后通过在室温下搅拌2小时以上，以允许DCM蒸发来硬化乳液 (负载溶剂的微粒)。通过沉淀和离心收集微粒，用水洗涤三次，并过滤 通过一个40微米的过滤无菌
Figure BDA0003436850170000593
细胞过滤器(Corning Inc.,Corning, NY)。非表面处理的微粒(NSTMP)或者直接用在表面处理过程或冷冻干 燥并在-20摄氏度作为干粉储存，直到使用。
实施例2.使用NaOH(aq)/EtOH对非表面处理的微粒(NSTMP)进 行表面处理
在冰浴中搅拌，在约4℃下，将含有预定比率的0.25M NaOH(水溶 液)和乙醇的预冷溶液加入到玻璃小瓶中的微粒，以形成100mg/mL的悬 浮液。然后将悬浮液在冰上搅拌预定的时间(例如，3、6或10分钟)，并 倒入预冷过滤装置，以除去NaOH(水溶液)/乙醇溶液。将微粒用预冷的 水进一步冲洗，并转移到50mL离心管中。然后将颗粒悬浮在预冷的水 中，并保持在冰箱中30分钟，以允许颗粒沉降。在除去上清液后，将颗 粒再悬浮并过滤通过40微米的细胞过滤器以除去大的聚集体。随后，在 室温下用水洗涤颗粒两次，并冻干过夜。表1中列出了NaOH(aq)/EtOH 表面处理实验的详细制剂信息和条件。
表1.关于NaOH(aq)/EtOH表面处理的微粒的详细批次信息
Figure BDA0003436850170000601
Figure BDA0003436850170000611
DL＝载药量。
实施例3.颗粒聚集性的体外评估
经表面处理的微粒(STMP)以200mg/ml的浓度悬浮在磷酸盐缓冲盐 水(PBS)。使用具有永磁27号针头(Terumo或EasyTouch品牌)的0.5mL 胰岛素注射器将三十或五十微升的该悬浮液注射到在37℃在2ml微量离 心管中预温的1.5-2.0mL PBS或透明质酸钠溶液(HA，5mg/mL在PBS中)。 该微量离心管然后在水浴中在37℃温育2小时。微粒的聚集性通过倒置和/或轻敲和轻弹包含微粒的试管轻微摇动下目测观察和/或成像来评 估。非表面处理的微粒(NSTMP)用作对照。
成功的表面处理过程预期会导致维持良好悬浮性、可注射性和可注 入性的STMP。最重要的是，注射至PBS或透明质酸钠并在37℃培养2 小时之后，STMP预计形成固结的聚集体，其在温和摇动下不分解成更 小的聚集体或自由浮动的颗粒，这是将STMP与NSTMP和低聚集性的 STMP区分的关键特征。
实施例4.表面处理期间温度对微粒性质的影响
通过比较在室温下处理与在4℃处理的颗粒来研究温度对表面处理 的影响。在室温下的表面处理的步骤与实施例2中描述的方法相同，不 同之处在于它是在室温而不是在4℃下进行。
当表面处理工艺是在0.25M的NaOH和EtOH的混合物(V/V：30/70 或70/30)中在室温下进行时，颗粒在表面处理过程中快速和不可逆地聚 集。相反，在相同体积比的NaOH/EtOH的混合物中在4℃处理过的颗粒 在表面处理过程中没有聚集并在重构后保持良好悬浮性和可注入性。对 于在室温下在0.25M的NaOH中(无EtOH)的表面处理，颗粒在1小 时的表面处理期间不聚集。此外，在37℃温育后，在NaOH中处理的 STMP未能聚集。与此相反，约4℃处理的STMP在表面处理过程中没 有聚集，但在37℃温育后聚集。在颗粒稀释剂中冻干和重构后，STMP 很容易通过27号针头装入注射器，并且注射时不会发生针头堵塞。
实施例5.PEG含量对表面处理的微粒的聚集性的影响
表2.包含不同百分比的PLGA：PLGA-PEG的NSTMP和STMP
Figure BDA0003436850170000621
将含不同重量百分比的PLGA/PLGA-PEG的两批NSTMP(S-1和S-5) 和两批STMP(S-3和S-8)按照下面描述的方法进行表面处理并且评估它 们在PBS和HA凝胶中的聚集性。
如上述表2中列出，制剂S-3含有1％PLGA-PEG，S-8含有10％ PLGA-PEG。样品S-3和S-8在30/70体积比的0.25MNaOH和EtOH的 混合物中在4℃单独处理6分钟。在PBS中注射和在37℃温育2小时后， 倒置微量离心管，通过目测评估颗粒的聚集性。如图1所示，试管倒置之后所述NSTMP S-1和S-5立即开始分散，而STMP、S-3和S-8在管 的底部保持聚集，在整个观察期间(约10分钟)不会分散。
通过注入相同的颗粒悬浮液到HA溶液和在37℃温育样品2小时而 进行一个类似的第二个实验。将试管倒置之后，没有颗粒即刻变得分散， 包括NSTMP；参见图2。这可能是由于HA的较高粘度防止了颗粒在凝 胶溶液中快速扩散。与在整个实验保持聚集的S-1不同，S-5在将试管 倒置2分钟后开始在HA中分散。不希望束缚于任何一种理论，这可能 与S-1中更高的PEG含量有关，其影响颗粒之间以及颗粒表面和HA之 间的相互作用，并且因此S-5在HA中的扩散相比S-1较少受阻。虽然 S-8在注入和PBS中温育后保持聚集，但它在HA溶液中似乎更分散。 与此相反，S-3，它包含比S-8更少的PEG，能够在PBS和HA溶液中 聚集。这些数据表明，STMP的聚集和分散可以受到颗粒组成和其中所 述STMP被注入的介质的性质两者的影响。
在第三个实验中，含S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7和S-8 的样品在PBS中在37℃温育2小时。通过倒置试管评估聚集性之后，通 过在板凳上轻敲试管来施加更强的搅拌，这引起了颗粒聚集体从所述管 的底部分离。然后检查聚集体的完整性并在不同制剂之间进行比较。如 图3所示，从管的底部分离之后S-3(1％的PLGA-PEG)保持为整体的单 个聚集体。相比之下，虽然S-8(10％PLGA-PEG)中的大多数颗粒保持为 一个大的聚集体，但许多分散的小聚集体或颗粒在管中也清晰可见。具 有更强搅拌的测定允许不同颗粒制剂的聚集性的进一步区别。总的来说， 数据表明，具有较低PEG含量的STMP通常形成比具有更高PEG含量 的STMP更强大和更固结的聚集体。
实施例6.用PBS/EtOH进行表面处理对微粒的影响
由于氢氧化钠是可能导致聚合物部分降解并导致颗粒的表面性质 的快速改性的强碱，对作为NaOH的替代的pH 7.4的中性磷酸盐缓冲盐 水(PBS)溶液进行评价，研究使用PBS/EtOH的表面处理对微粒的影响。 表面处理过程与实施例2中所描述的相同，除了将NaOH溶液替换为 PBS(pH 7.4)。在冰浴中在约4℃进行实验。详细制剂组成和表面处理条件列于表3中。按照实施例3中所述的程序测试经表面处理的微粒(STMP) 的聚集性。
表3.用PBS/EtOH进行表面处理的制剂组成和条件
Figure BDA0003436850170000631
Figure BDA0003436850170000641
聚集性试验的结果表明，类似于用NaOH/EtOH的表面处理，所有 的用PBS/EtOH处理的STMP能够在注射到PBS中并在37℃温育2小时 后形成聚集体。所述聚集体看上去稳定并且对轻微搅动具有抗性；参考 图4，S-21的照片。在体外聚集试验(如按实施例3所述步骤进行)中， 颗粒聚集性在这些STMP和通过NaOH/EtOH处理产生的STMP之间没 有明显差异。载药的STMP和空的STMP均能在PBS中聚集，表明表面 处理过程可能与含或不含药物的各种颗粒制剂具有良好的相容性。
实施例7.使用NaOH(aq)/EtOH的表面处理条件的修改
研究各种参数如NaOH浓度、水/乙醇比率、处理时间对表面处理 的影响(表4)，以进一步优化用NaOH(水溶液)/EtOH的表面处理条件。 值得注意的是，在本实施例，NaOH在整个的水/EtOH混合物中的总摩 尔浓度被用作水溶液与EtOH之比的独立变量，而不是像只在实施例2 中使用NaOH在水相中的摩尔浓度，。例如，实施例2中的0.25M NaOH(水溶液)/乙醇(v/v：30/70)相当于在水/乙醇(v/v：30/70)混合物中的 0.075M氢氧化钠。因此水与EtOH的体积比从30/70修改为50/50和 70/30，混合物中的NaOH的总量相同。另外，氢氧化钠的量减少了10 或100倍，而水溶液与EtOH的比例不变。选择不同的处理时间来达到 类似的表面处理效果。对微粒的表面处理步骤与实施例2相同。
表4.改性NaOH(aq)/EtOH STMP的详细批次信息
Figure BDA0003436850170000651
实施例8.使用HCl/EtOH进行表面处理对微粒的影响
使用碱性pH(实施例2和实施例7)或中性pH(实施例6)的水溶液的 表面处理先前已被测试，在实施例8中评价酸性pH水溶液的影响。选 择HCl作为代表性酸。如表5中所示，微粒在分别在0.075M或0.0075M HCl的H2O/EtOH(v/v：30/70)混合物中处理3分钟。盐酸/乙醇表面处理 的步骤与实施例2中相同，不同的是用HCl(aq)代替NaOH(aq)。
表5.HCl/EtOH处理的STMP的详细批次信息
Figure BDA0003436850170000652
实施例9.湿微粒上的表面处理
除了如先前的实施例所示通过首先在水溶液中再悬浮NSTMP干粉 对NSTMP进行表面处理之外，还评估了干燥之前(即，“湿”微粒)对 NSTMP进行表面处理的可行性。相比使用NSTMP的干粉的步骤，预期 更容易将使用“湿”NSTMP的表面处理步骤整合到STMP的整个按比 例扩大的生产过程中。如实施例1所示，在冷冻干燥之前获得“湿” NSTMP之后，将等份悬浮液冻干以确定每体积的颗粒质量。然后将颗粒 悬浮液浓缩或相应地稀释以达到所需浓度并冷却至所需温度。
然后将表面处理所需的其余试剂加入到悬浮液中以达到如表6所 述所需的条件(例如每种化学试剂的浓度)以开始表面处理工艺。表面处 理工艺的其余处理过程与实施例2中对干颗粒所述的相同。详细的批次 信息和实验条件列于表6中。
表6.“湿”微粒上表面处理的详细批次信息和实验条件
Figure BDA0003436850170000661
实施例10.用于评估体外颗粒聚集性的优化方法
为了改进评估体外颗粒聚集性的方法，使用定轨摇床代替实施例3 中使用的手动搅拌。
使用具有永磁27号针头(Terumo或Easy Touch商标)的1mL胰岛素 注射器将以200mg/mL在PBS中的五十微升STMP悬浮液注入在16毫 米圆底玻璃试管中37℃预温热的2mLPBS中。然后将试管在水浴中在37℃温育2小时。在定轨摇床(Thermo ScientificTM多平台摇床：目录号 13-687-700)上以400rpm摇动30秒后，通过目测检查和/或成像评估微粒 的聚集性。然后水平地转动含有颗粒/聚集体的试管，用于目测评估颗粒 聚集性。NSTMP被用作对照。
如图17所示，温育2小时后在实施例7和8中所有的STMP形成 聚集体，在定轨摇床上摇动30秒后聚集体保持大部分完好。与此相反， 相同搅动后S-27中的NSTMP变得完全分散。实施例2中所述的S-12 也包括在本评估中以比较不同条件下处理的微粒的聚集性。结果表明， 实施例7和8中的所有改性的表面处理条件导致STMP与S-12的聚集性 类似。
如图18所示，2小时温育后实施例9中所有的STMP(S-39、S-40、 S-41、S-42、S-43、S-44、S-45)形成聚集体，在定轨摇床上摇动30秒后 聚集体保持大部分完好，而相同搅动后NSTMP(S-38)变得完全分散。 S-42、S-44和S-45似乎比图18中的其他STMP样品聚集得更好并与图 17中对干颗粒的表面处理相同。结果证明湿微粒上表面处理的成功和可 行性。
实施例11.载药量的测定
载药量通过UV-Vis分光光度法测定。将含有舒尼替尼的微粒(10mg 总重量)溶解在无水DMSO(1mL)中，并进一步稀释直至药物的浓度在药 物UV吸光度的标准曲线的线性范围内。通过比较UV吸光度与标准曲 线来确定药物浓度。载药量被定义为药物与微粒的重量比。
实施例12.体外药物释放研究
将含有舒尼替尼的微粒(10mg总重量)悬浮于在6-mL玻璃小瓶中含 1％吐温20的PBS(4mL)中并在37℃下以150rpm摇动温育。在预定的时 间点，在颗粒沉降到小瓶底部后取出3mL上清液并替换为3mL新鲜释放 培养基。通过UV-Vis分光光度法或HPLC测定上清液中的药物含量。或 者，如图5所示上述程序可以在50℃下运行以确定加速的体外药物释放 速率。
实施例13.关于表面处理对微粒的影响的研究
除了聚集性外，还研究了表面处理对微粒其他性质的影响，以充分 评估表面处理的可行性。如表7所示，通常，处理较长时间的STMP(在 实施例2中)的产量和载药量稍微低于处理较短时间的那些，表明在 0.25M NaOH/EtOH(v/v：3：7)时，产生具有高收率和负载的STMP的时 间窗窄(分钟的量级)。然而，在实施例7中显示的改性条件下，处理时 间可以进一步延长至数十分钟，而不降低DL和产量(表7)以及聚集性(实 施例10)。实施例8中用HCl(aq)/EtOH处理的STMP保持具有相对高产 量的表面处理之前的DL(S-36和S-37)。此外，实施例9中通过对湿微粒 进行表面处理产生的STMP(S-42、S-44和S-45)也保持具有如在实施例7 和8中通过对干燥颗粒进行表面处理产生的STMP的类似产量的表面处 理之前的DL。
表7.STMP的产量和载药量
Figure BDA0003436850170000681
Figure BDA0003436850170000691
图6示出了NSTMP(S-1)和从相同批次的NSTMP生成的相应的 STMP(S-2和S-3)的代表性体外药物释放曲线。总体而言，释放曲线在 微粒表面处理前和后类似，不同之处在于STMP的初始释放速率比 NSTMP低。这表明在表面处理条件下结合或接近微粒表面的药物分子可 能已经在表面处理过程中被除去。
实施例14.表面处理的微粒的润湿性
代表性批次的STMP和NSTMP的润湿性使用Washburn方法表征。 简言之，具有过滤基底的两个玻璃毛细管分别填充有相同质量的STMP 和NSTMP干粉。然后将毛细管底部插入到有水的烧杯中，由于毛细管 作用将水随时间吸到管中。管质量和管中水高度的增加被确定为时间的 函数。含NSTMP的管中的吸水率相对较快，但对STMP相对较慢。类 似地，在测试结束时，管的质量增加对于NSTMP比对STMP高得多， 这表明表面改性导致微粒润湿性的降低，这可能由于表面活性剂或表面 活性剂和聚合物两者从微粒表面的除去。
实施例15.样品S-10、S-12、S-14、S-16和S-18的制备及其药物 释放曲线的研究
样品S-10至S-16和S-18以1-3.6克的较大规模制备。这些批次的 产量和载药量如上表6所示。值得注意的是，表面处理没有显著改变载 药量。这些STMP样品的平均粒度与表面处理前相应的NSTMP的相似 (数据未显示)。如图7所示，以较大规模制备的STMP(S-14和S-16)的 释放曲线与相应的NSTMP相似，表明表面处理过程对总体药物释放的 影响最小。
实施例16.表面处理的微粒(STMP)的可注射性和剂量一致性
通过将微粒悬浮于含有2mg/mL HA的5倍稀释的
Figure BDA0003436850170000701
溶液中 制备约200mg/mL的STMP(ST-1-5，约10％载药量)的悬浮液。在室温下 温育2小时的时间后，将10μL STMP悬浮液装入带有27号针头的50μL Hamilton注射器中。在短暂涡旋以完全悬浮STMP之后，将注射器在注 入微量离心管之前水平保持2分钟并垂直保持2分钟。使用3个不同的 注射器重复注射，并且每个注射器测试3次。然后将每管中的STMP溶 于DMSO中，并通过UV-Vis分光光度法测定药物的剂量。如表8所示， 观察到使用相同注射器和不同注射器之间的优异的剂量一致性，表明在 稀释的
Figure BDA0003436850170000702
中的STMP悬浮液在室温下保持稳定足够的时间允许相 对小体积注射量(例如10μL)的一致给药。
表8.STMP的可注射性和剂量一致性
Figure BDA0003436850170000703
Figure BDA0003436850170000711
实施例17.微粒浓度和颗粒稀释剂对表面处理的微粒(STMP)的 聚集的影响
为了研究颗粒浓度和稀释剂对STMP聚集的影响，将2种不同微粒 浓度(100mg/mL和200mg/mL)的5倍稀释的
Figure BDA0003436850170000712
中的STMP悬浮液 (50μL)注射到4mL的PBS或HA溶液中并在37℃温育2小时。
如图8C的上图和图8D所示，在37℃下温育2小时后，稀释的
Figure RE-GDA0003593600600000713
中的200mg/mL的STMP能够在PBS和HA中形成固结聚集体。 与悬浮于PBS中的200mg/mL STMP相比，在稀释的
Figure RE-GDA0003593600600000714
中的 200mg/mL STMP的聚集显得较慢，但随着时间的推移聚集体变得更加固 结，表明颗粒稀释剂中的HA分子可能阻碍了STMP之间的接触并减慢 聚集过程。另一方面，由于其粘弹性性质，HA可以帮助保持颗粒局部 化，并且有足够的时间使STMP形成聚集体。在HA中形成的颗粒聚集 体似乎具有比在PBS中形成的更球形的形态，这表明如果使用粘弹性溶 液作为颗粒稀释剂，则需要确定最佳范围的稀释剂浓度以改善STMP的 整体聚集性能。
温育2小时后，通过在定轨摇床上以250rpm摇动试管测试聚集体 的强度。如图8C和图8D的底部图所示，聚集体能够承受通过振动产生 的剪切应力，而没有或有有限的微粒分散。
相比之下，尽管100mg/mL的STMP似乎在PBS中形成聚集体(顶 部图，图8A)，但聚集体似乎不如PBS中的200mg/mL STMP密集(顶部 图，图8C)并倾向于在搅拌下分解成单个微粒(底部图，图8A)。此外， 在2小时培养期结束时，100mg/mL的STMP不能在HA中形成固结聚集 体(顶部图，图8B)，并且在250rpm摇动下许多STMP分散在HA中(底 部图，图8B)。与颗粒稀释剂中的HA分子类似，测试介质中的HA分 子可以进一步减少颗粒-颗粒接触并减少形成固结聚集体的机会。结果表 明，STMP的聚集性在较低微粒浓度下降低，这可能是由于平均颗粒-颗 粒距离增加以及颗粒之间直接接触的机会减少。在测试介质中，聚集还 可能被其他分子如HA进一步阻碍。
总之，STMP的聚集可能受到颗粒浓度、颗粒稀释剂和颗粒递送的 环境的影响。总体而言，数据表明，在适当的条件下，STMP在不同的 颗粒稀释剂和测试介质中具有良好的聚集性。
实施例18.体外牛眼中表面处理的微粒(STMP)的聚集
为了评估离体玻璃体内注射后STMP的聚集性，使用去核的牛眼 (J.W.Turuth&Sons，Catonsville，MD)。使用前将眼睛放在冰上。简言之， 使用具有27号针头的0.5mL胰岛素注射器(Terumo)将悬浮于5倍稀释的
Figure BDA0003436850170000721
中的30μL200mg/mLSTMP S-10注射到牛眼的中央玻璃体中， 并在每只牛眼的不同位置中进行三次注射。在37℃温育2小时后，切开眼睛，并使用解剖显微镜检查STMP聚集体。如图9所示，注入的STMP 在牛玻璃体中形成固结聚集体并且没有观察到明显的颗粒分散。
实施例19.体内兔眼中表面处理的微粒(STMP)的聚集
为了研究体内兔眼中表面处理的微粒的聚集，使用带有27号针头 的0.5mL胰岛素注射器(Terumo)将50μL悬浮于PBS(图10A)或5倍稀释 的
Figure BDA0003436850170000722
(图10B)中的200mg/mLSTMP，S-10注射到荷兰带兔眼的中 央玻璃体。给药四天后，将兔子处死并使眼睛成核并立即冷冻。将冷冻 的眼睛切成两半，并将眼睛的后半部分在室温下解冻3分钟，以允许从 眼杯中分离出玻璃体，如图10A和图10B的左图所示。将冷冻的含颗粒 的玻璃体置于盒中以使玻璃体彻底融化。玻璃体中的STMP聚集体可以 很容易地用镊子从玻璃体中分离，证明在兔眼中形成了固结的STMP聚 集体。
实施例20.玻璃体内(IVT)注射兔子后，舒尼替尼包封的表面处理 的微粒(STMP)的分布、耐受性和药代动力学
在玻璃体内注射微粒之后，在着色新西兰兔(F1)中研究STMP和NSTMP的分布和耐受性。将
Figure BDA0003436850170000732
在PBS中稀释5倍并用作稀释剂 以制备用于注射的约200mg/mL的颗粒悬浮液。表9列出了详细的研究 组和条件。
使用裂隙灯生物显微镜和间接检眼镜，在给药后7个月内进行完整 的眼部检查，以评估眼表面形态、眼前部和后部炎症、白内障形成和视 网膜变化。使用视网膜晶状体来检查玻璃体中微球体的位置、形态和分 布。对去核和固定的眼睛也进行组织学分析长达7个月。在预定时间点 长达7个月时，还分析了各种眼组织(例如玻璃体、视网膜和RPE/脉络膜)和血浆中舒尼替尼(ng/g)的药物水平。图11A示出了用表面处理的微 粒(STMP)注射后代表性的1个月的组织学图像，图11B示出了用非表面 处理的微粒(NSTMP)注射后代表性的1个月的组织学图像。
Figure BDA0003436850170000731
表9.关于兔子研究组和给药条件的详细信息
*SM＝苹果酸舒尼替尼剂量
在给药后立即将微球局部保持在玻璃体注射部位作为所有注射的 贮库。在1个月和2个月时，使用视网膜晶状体进行眼底检查表明，在 注射STMP的眼睛中，大多数颗粒注射剂在玻璃体中保持固结而没有分 散，并且没有观察到视力损伤或干扰。相反，注射NSTMP的眼睛中更 常见颗粒分散。
长达7个月的组织学分析表明，总体而言，注射剂具有良好的耐受 性，并具有最少的眼部炎症或毒性证据。任何治疗均未观察到视网膜毒 性(变薄和变性等)的证据。对于STMP，观察到炎症的唯一眼睛是那些与 注射相关的晶状体损伤/白内障和相关的继发性晶状体诱发的葡萄膜炎， 这被认为与注射过程有关而不是与STMP有关；没有观察到用表面处理 过的微球给药的眼睛的其他炎症迹象(图11，左图)。在一些用NSTMP 给药的眼睛中，观察到非常轻微但存在的与NSTMP相关的玻璃体炎症 (图11，右图)。结果表明，表面处理不仅减少了可引起视觉障碍或干扰 的玻璃体内颗粒分散的机会，而且还可减少与微球相关的潜在眼内炎症 并提高治疗的总体安全性。
如图14、15和16所示，接受含有1mg或0.2mg苹果酸舒尼替尼的 STMP的兔的视网膜或RPE/脉络膜中的舒尼替尼水平分别高于舒尼替 尼抗VEGFR和PDGFR在1、2和4个月时的Ki。仅在1个月和2个月 时在血浆中检测到低水平的舒尼替尼。
实施例21.测定药物纯度和颗粒中的杂质
将样品S-12(10.5mg)量入琥珀色小瓶。加入N,N-二甲基乙酰胺 (0.3mL)和乙腈(0.6mL)以溶解颗粒。加入水(2.1mL)并将混合物充分混合。 N,N-二甲基乙酰胺/乙腈/水(v/v 1：2：7)混合物中颗粒的最终浓度为 3.5mg/mL。通过HPLC测定STMP S-12中活性化合物的纯度并记录在表 10中。结果表明表面处理不影响包封药物的纯度。
表10.STMP中药物纯度的HPLC分析
峰数 保留时间 面积(％)
1 0.24 0.157
2 0.78 0.283
3 0.82 0.044
4 1.00 99.39
5 1.12 0.046
6 1.41 0.084
实施例22.表面处理微粒(STMP)的平均尺寸和尺寸分布的测量
几毫克的S-12悬浮在水中。使用Coulter Multisizer IV(Beckman Coulter，Inc.，Brea，CA)测定平均粒度和分布。图12所示的分布具有以 下统计数据：D10为20.98μm，D50为32.32μm，D90为41.50μm，平均 值为31.84μm，标准偏差为8.07μm。
实施例23.测定颗粒悬浮液中的内毒素水平
将微粒(5-10mg，S-12)加入生物安全柜中的无菌小瓶中。将颗粒悬 浮于无内毒素的PBS中。使用ToxinSensorTM显色LAL内毒素测定试剂 盒(GenScriptUSA Inc.，Piscataway，NJ)和制造商提供的说明，测量样品 的内毒素总水平。S-12具有低于10μEU/mg的低内毒素水平。
实施例24.毒性研究
进行急性非GLP IVT研究以评估单次IVT注射后长达7天的苹果酸 舒尼替尼(游离药物)的眼睛耐受性和毒性。苹果酸舒尼替尼配制在磷酸 盐缓冲盐水中，并以0.125mg/眼或1.25mg/眼双侧注射(0.1mL)。在1.25mg /眼剂量下，与舒尼替尼有关的组织学上显著的发现包括残留测试制品、 透镜状液泡/变性，玻璃体中轻微至最小的炎性细胞浸润，视网膜变性， 脱离和坏死。在0.125mg/眼剂量下没有观察到毒理学显著的发现，这被 认为是未观察到的不良反应水平(NOAEL)剂量。
图13A、图13B和图13C分别示出了来自着色兔的视网膜、玻璃 体和血浆中苹果酸舒尼替尼的选择PK曲线。
实施例25.舒尼替尼微粒(未经表面处理)的制备
将PLGA(555mg)和PLGA-PEG5K(5.6mg)溶于DCM(4mL)中。苹果 酸舒尼替尼(90mg)溶于DMSO(2mL)中。然后将聚合物和药物溶液混合。 所得反应混合物通过0.22μmPTFE注射式过滤器过滤。将得到的反应混 合物用在PBS(200mL)中的1％PVA在250mL烧杯中稀释，然后在 5,000rpm下均化1分钟。(使用均化条件将聚合物/药物溶液倒入水相并 在5,000rpm下均化1分钟)。接着在生物安全柜中以800rpm在室温下搅 拌反应3小时。使颗粒在烧杯中沉降30分钟，倾析约150mL的上清液。 微粒悬浮液以56×g离心4.5分钟，除去溶剂，然后用水洗涤微粒三次。 在冻干之前使用Coulter Multisizer IV测定微粒大小和尺寸分布。使用 FreeZone 4.5升台式冻干机将微粒冻干。在整个过程中避免曝光。
实施例26.制备表面处理的舒尼替尼微粒的一般程序
称重微粒干粉并置于小烧杯中并加入搅拌棒。将烧杯置于冰浴中并 冷却至约4℃。通过将NaOH在水(0.25M)中与EtOH以3:7(v/v)混合并冷 却至约4℃来制备NaOH/EtOH溶液。在搅拌下将冷的NaOH/EtOH溶液 加入到含有微粒的烧杯中，得到100mg/mL的颗粒悬浮液。将悬浮液在 约4℃下搅拌3分钟，并倒入过滤装置中以快速除去NaOH/EtOH溶液。 (过滤装置需要在使用前在-20℃冰箱中预冷。)过滤后，用冰冷去离子水 在过滤装置中冲洗微粒并将其转移到50mL离心管中。每个50mL离心管 中装满冷水以提供浓度为5-10mg/mL的40mL颗粒悬浮液。将离心管置 于再生器中，使颗粒沉降30分钟。然后倾析上清液。将颗粒重悬于冷水 中并通过40μm细胞过滤器过滤以除去任何大的聚集体。离心收集颗粒 (56×g，4.5分钟)并用水洗涤两次。使用FreeZone 4.5升台式冻干机冻干 产物。表面处理过程在约4℃进行，并且在整个过程中避免曝光。
实施例27.测定在50℃加速体外药物释放的方法
将微粒(10mg)加入到玻璃闪烁瓶中。将四毫升释放介质(在1×PBS 中的pH 7.4的1％吐温20)加入小瓶中，并将混合物涡旋。在50℃的Fisher 通用培养箱中将小瓶在定轨摇床上以150rpm摇动。在预定的时间点， 将适当的小瓶冷却并使颗粒沉降10分钟。然后小心地从小瓶顶部取出释 放介质(3mL)并用新鲜释放介质(3mL)代替。然后将小瓶放回定轨摇床并 通过紫外光谱法测量释放介质中的药物量。通过与药物的标准曲线比较 确定药物的浓度。
实施例28.包含PLA的生物可降解表面处理微粒(STMP)的制备
首先如实施例1所述类似地制备NSTMP。简言之，将PLA和 PLGA-PEG共溶于二氯甲烷(DCM)中，并将苹果酸舒尼替尼溶于二甲亚 砜(DMSO)中。聚合物溶液和药物溶液混合形成均匀溶液(有机相)。对于 空微粒，使用不含药物的DMSO。将有机相加入1％PVA水溶液中，并 使用L5M-A实验室混合器(SilversonMachines Inc.，EastLongmeadow， MA)以5000rpm均化1分钟以获得乳液。然后通过在室温下搅拌2小时 以上使乳液(负载溶剂的微粒)硬化以使DCM蒸发。通过沉降和离心收集 微粒，在水中洗涤三次，并通过40μm无菌
Figure BDA0003436850170000772
细胞过滤器(Corning Inc.，Corning，NY)过滤。未经表面处理的微粒(NSTMP)直接用于表面处理过程中或者通过冻干干燥并且在-20℃下以干粉形式储存直至使用。
将含有NaOH和乙醇的预冷却的溶液在约4℃的冰浴中搅拌下加入 玻璃瓶中的微粒中以形成悬浮液。然后将悬浮液在冰上搅拌预定时间并 倒入预冷却的过滤装置中以除去NaOH(aq)/EtOH溶液。用预冷却的水进 一步冲洗微粒并转移到50mL离心管中。然后将STMP悬浮在预先冷却 的水中并保持在冰箱中30分钟以使颗粒沉降。除去上清液后，将颗粒重 新悬浮并通过40μm细胞过滤器过滤以除去大的聚集体。随后，将颗粒 在室温下用水洗涤两次并冷冻干燥过夜。
表11.包含PLA的STMP的详细制剂信息
Figure BDA0003436850170000771
STMP的体外聚集性以类似于实施例3中描述的方式表征。简言之， 将STMP以200mg/mL悬浮于PBS中，并将30-50μL悬浮液注射至在37 ℃预热的1.5-2.0mL PBS中。在37℃温育2小时后，通过在温和的机械 搅拌后目测观察和/或成像评估微粒的聚集性。总体而言，表11中描述 的所有STMP均能够在37℃温育2小时后聚集。
实施例29.玻璃体内(IVT)注射兔子后，包含PLA的舒尼替尼包 封的STMP的分布、耐受性和药代动力学
将包含PLA的舒尼替尼包封的STMP悬浮于在PBS中稀释5倍的
Figure BDA0003436850170000781
中，以获得50uL颗粒悬浮液中1mg目标剂量的苹果酸舒尼替 尼。在玻璃体内注射STMP悬浮液后，在着色新西兰兔(F1)中研究耐受 性和药代动力学。在给药后的预定时间点，进行完整的眼部检查，还分 析了各种眼组织(例如玻璃体、视网膜和RPE/脉络膜)中舒尼替尼(ng/g) 的药物水平(图19)。
长达6个月的眼部检查表明，STMP在兔眼中良好耐受，并且在玻 璃体中保持固结而没有分散，并且没有观察到视力障碍或干扰。如图19 所示，接受含有1mg苹果酸舒尼替尼的STMP的兔的视网膜或RPE/脉 络膜中的舒尼替尼水平在10天和3个月时高于舒尼替尼抗VEGFR和 PDGFR的Ki。
实施例30.以更大规模(100g和更高)生产表面处理的微粒(STMP)
NSTMP采用连续流动水包油乳化法生产。试验批次的规模为 100-200克。首先制备分散相(DP)和连续相(CP)。对于安慰剂微粒，通过 将PLGA和PLGA-PEG聚合物共溶于DCM中来制备DP。CP是在水中 的0.25％PVA溶液。对于载药微粒，通过将苹果酸舒尼替尼溶解在DMSO 中并与聚合物溶液在DCM中混合来制备DP。CP是在PBS中的 0.25％PVA溶液(pH约7)。详细的制剂参数列于表12中。通过使用高剪 切流线混合器混合DP和CP来生产乳液。DP中的溶剂被CP稀释，导 致乳液液滴凝固并变成聚合物微粒。然后使用体积交换原理通过添加新鲜水用水洗涤微粒并用中空纤维过滤器除去含溶剂的水。随后将洗涤后 的微粒悬浮在含有NaOH和乙醇的溶液中以进行NSTMP的表面改性。 该步骤在带夹套的容器中进行，悬浮液的温度保持在8℃左右。已经测 试了几种表面处理条件，如表12所示。在水中另外洗涤并分析处理中样 品的微粒和药物浓度后，在填充玻璃小瓶之前将STMP悬浮液调整至目 标浓度。在一些批次中，甘露糖醇被添加到最终的悬浮液中。然后将小 瓶冻干并密封。制造过程可以无菌完成，小瓶中的最终产物也可以通过 电子束或γ辐射进行最终灭菌。
表12.较大规模生产的STMP的制剂和工艺参数
Figure BDA0003436850170000791
STMP的体外聚集性以类似于实施例3中描述的方式表征。简言之， 将STMP以200mg/mL悬浮于PBS中，并将30-50μL悬浮液注射至在37 ℃预热的1.5-2.0mL PBS中。在37℃温育2小时后，通过在温和的机械 搅拌后目测观察和/或成像评估微粒的聚集性。通常，用含有0.75mM NaOH和40％或更高EtOH的溶液处理的所有STMP都能够在37℃温育 时聚集。悬浮在透明质酸盐溶液中并注射到PBS中后，用更高浓度的 EtOH处理的STMP表现出在PBS中漂浮的更高趋势，表明由于表面处 理导致润湿性降低和表面疏水性增加。
已经参照本发明的实施方案描述了该说明书。然而，本领域普通技 术人员会理解，在不脱离本文所阐述的本发明的范围的情况下，可以进 行各种修改和变化。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的， 并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (179)

1.表面改性的固体聚集性微粒，其包含至少一种生物可降解聚合物，所述表面改性的固体聚集性微粒：
(i)具有固体芯；
(ii)包含治疗剂；
(iii)具有改性表面，其已在温和条件下在低于约18℃的温度下进行处理以除去表面的表面活性剂或表面的表面活性剂和表面的聚合物两者；
(iv)足够小以进行体内注射；
(v)体内聚集以在体内形成至少一个至少500μm的丸粒，其提供至少一个月的体内持续药物递送。
2.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其适用于注射。
3.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其适用于选自玻璃体内、基质内、前房内、眼筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上腔、结膜、结膜下、巩膜上、后巩膜旁、角膜周和泪腺注射的递送途径。
4.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其适用于非眼部递送。
5.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够持续药物递送至少两个月。
6.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够持续药物递送至少三个月。
7.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够持续药物递送至少四个月。
8.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够持续药物递送至少五个月。
9.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够持续药物递送至少六个月。
10.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所得的聚集丸粒提供至少七个月的持续药物递送。
11.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约14至约12的pH下进行。
12.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约12至约10的pH下进行。
13.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约10至约8的pH下进行。
14.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约6至约8的pH下进行。
15.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约6.5至约7.5的pH下进行。
16.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在约1至约6的pH下进行。
17.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在低于16℃的温度下进行。
18.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在低于10℃的温度下进行。
19.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在低于8℃的温度下进行。
20.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在低于5℃的温度下进行。
21.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含由孔隙空间与总体积的比例表示的孔隙率小于10％的生物可降解聚合物。
22.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于8％的生物可降解聚合物。
23.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于7％的生物可降解聚合物。
24.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于6％的生物可降解聚合物。
25.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于5％的生物可降解聚合物。
26.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于4％的生物可降解聚合物。
27.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于3％的生物可降解聚合物。
28.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述固体芯包含孔隙率小于2％的生物可降解聚合物。
29.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述治疗剂是化学药物。
30.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述治疗剂是生物药物。
31.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述治疗剂是舒尼替尼或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。
33.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有20至30μm的平均直径。
34.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有20至50μm的平均直径。
35.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有25至35μm的平均直径。
36.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有20至40μm的平均直径。
37.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有25至40μm的平均直径。
38.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少600μm的直径。
39.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少700μm的直径。
40.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少1mm的直径。
41.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少1.5mm的直径。
42.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少2mm的直径。
43.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少3mm的直径。
44.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒具有至少4mm的直径。
45.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒在体内施用时具有至少5mm的直径。
46.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够在24小时期间内以不超过总有效负载的约10％在体内释放所述治疗剂。
47.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够在24小时期间内以不超过总有效负载的约15％在体内释放所述治疗剂。
48.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够在12小时期间内以不超过总有效负载的约10％在体内释放所述治疗剂。
49.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中至少一个丸粒能够在12小时期间内以不超过总有效负载的约15％在体内释放所述治疗剂。
50.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有1-40重量％的载药量。
51.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有5-25重量％的载药量。
52.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有5-15重量％的载药量。
53.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒具有0.1-5重量％的载药量。
54.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
55.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含与聚乙二醇共价连接的聚(丙交酯-共-乙交酯)。
56.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含多于一种生物可降解聚合物。
57.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚(丙交酯-共-乙交酯)和与聚乙二醇共价连接的聚(丙交酯-共-乙交酯)两者。
58.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚(乳酸)。
59.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含与聚乙二醇共价连接的聚(乳酸)。
60.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚(乳酸)和与聚乙二醇共价连接的聚(乳酸)两者。
61.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚(乳酸)和与聚乙二醇共价连接的聚(丙交酯-共-乙交酯)两者。
62.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含聚己内酯。
63.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述微粒包含与聚乙二醇共价连接的聚己内酯。
64.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其包含聚己内酯和与聚乙二醇共价连接的聚己内酯两者。
65.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，还包含表面活性剂。
66.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，还包含聚乙烯醇。
67.一种可注射材料，其在用于体内施用的药学上可接受的载体中包含权利要求1-66中任一项所述的微粒。
68.根据权利要求67所述的可注射材料，其还包含在注射之前抑制微粒聚集的化合物。
69.根据权利要求68所述的可注射材料，其中所述化合物是糖。
70.根据权利要求69所述的可注射材料，其中所述糖是甘露糖醇。
71.根据权利要求67所述的可注射材料，还包含粘度增强剂。
72.根据权利要求71所述的可注射材料，其中所述粘度增强剂包含透明质酸。
73.根据权利要求71所述的可注射材料，其中所述粘度增强剂包含透明质酸钠。
74.根据权利要求67所述的可注射材料，其中所述可注射材料具有约100-600mg/ml的所述表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
75.根据权利要求67所述的可注射材料，其中所述可注射材料具有约500mg/ml或更小的所述表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
76.根据权利要求67所述的可注射材料，其中所述可注射材料具有约300mg/ml或更小的所述表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
77.根据权利要求67所述的可注射材料，其中所述可注射材料具有约200mg/ml或更小的所述表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
78.根据权利要求67所述的可注射材料，其中所述可注射材料具有约150mg/ml或更小的所述表面改性的固体聚集性微粒的浓度范围。
79.一种制备表面改性的固体聚集性微粒的方法，包括以下步骤：
(i)第一步骤:制备包含一种或多种生物可降解聚合物的微粒,通过以下步骤进行：将聚合物和治疗剂溶解或分散在一种或多种溶剂中以形成聚合物和治疗剂溶液或分散体，将所述聚合物和治疗剂溶液或分散体与含有表面活性剂的水相混合以产生负载溶剂的微粒，然后除去所述溶剂以产生含有所述治疗剂和表面活性剂的微粒；和
(ii)第二步骤：在约18℃或低于该温度下对步骤(i)的微粒进行温和表面处理约120分钟或更短的时间，从而以不显著产生内部孔隙的方式除去表面的表面活性剂和表面的聚合物和低聚物；和
(iii)分离经表面处理的微粒。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒包含聚(乳酸)。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒包含聚己内酯。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述表面活性剂具有大于500的分子量。
84.根据权利要求79所述的方法，其中所述表面活性剂是两亲性的。
85.根据权利要求79所述的方法，其中所述表面活性剂是聚乙烯醇。
86.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)在低于17℃的温度下进行。
87.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)在低于15℃的温度下进行。
88.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)在低于10℃的温度下进行。
89.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)在低于5℃的温度下进行。
90.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(iii)在低于25℃的温度下进行。
91.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(iii)在低于15℃的温度下进行。
92.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(iii)在低于10℃的温度下进行。
93.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(iii)在低于5℃的温度下进行。
94.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约8分钟。
95.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约6分钟。
96.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约4分钟。
97.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约3分钟。
98.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含磷酸盐缓冲盐水。
99.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含水。
100.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含NaOH。
101.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含具有碱性pH的缓冲溶液。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述缓冲溶液具有约14至12的pH。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述缓冲溶液具有约12至10的pH。
104.根据权利要求101所述的方法，其中所述缓冲溶液具有约10至8的pH。
105.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包括选自下组的碱：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氨基锂、氨基钠、碳酸钡、氢氧化钡、氢氧化钡水合物、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺、苯胺、甲基苯胺、二甲基苯胺、吡啶、氮杂久洛尼定、苄胺、甲基苄胺、二甲基苄胺、DABCO、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]壬-7-烯、2,6-二甲基吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪、质子海绵、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、曲吡那敏、氢氧化铵、三乙醇胺、乙醇胺和三(羟甲基)氨基甲烷(Trizma)。
106.根据权利要求79所述的方法，其中去除表面的表面活性剂的试剂包括选自下组的酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸和己二酸。
107.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包括选自下组的溶剂：醇、醚、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、THF、二甲基乙酰胺、二硫化碳、氯仿、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、戊烷、乙醇、丙醇、2-丙醇、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酰胺、哌嗪、三亚乙基二胺、二醇和CO2。
108.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含乙醇。
109.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒具有约为大于约50％的治疗剂在所述微粒内的包封率。
110.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒具有大于约75％的所述治疗剂的包封率。
111.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒具有大于约80％的所述治疗剂的包封率。
112.根据权利要求79所述的方法，其中所述微粒具有大于约90％的所述治疗剂的包封率。
113.根据权利要求79所述的方法，其中所述生物可降解聚合物包含丙交酯与乙交酯的比为75:25的PLGA。
114.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在低于约14的pH且高于约11的pH下进行。
115.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在低于约11的pH且高于约9的pH下进行。
116.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在低于约8的pH且高于约6的pH下进行。
117.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在低于约7.6的pH且高于约6.5的pH下进行。
118.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在约中性pH下进行。
119.根据权利要求79所述的方法，其中所述方法在高于约1的pH且低于大约6的pH下进行。
120.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂在反应条件下不是可生物降解聚合物的降解剂。
121.根据权利要求79所述的方法，还包括除去表面活性剂、表面的聚合物或表面的低聚物以降低所述微粒的亲水性。
122.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约少于90分钟的时间。
123.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约少于60分钟的时间。
124.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约少于30分钟的时间。
125.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(ii)进行约少于10分钟的时间。
126.一种治疗眼部病症的方法，包括向有需要的宿主施用包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒，其中含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射入眼中并在体内聚集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其以丸粒基本上停留在视轴之外以不显著损害视力的方式提供至少一个月的持续的药物递送。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述表面改性的固体聚集性微粒如权利要求1-66中任一项中所述。
128.根据权利要求126所述的方法，其中所述表面改性的固体聚集性微粒在包含药学上可接受的载体的可注射材料中被注射。
129.根据权利要求126所述的方法，其中所述可注射材料如权利要求67-78中任一项所述。
130.根据权利要求126所述的方法，其中所述眼部病症是湿性或干性年龄相关性黄斑变性。
131.根据权利要求126所述的方法，其中所述眼部病症是青光眼。
132.根据权利要求126所述的方法，其中所述眼部病症选自巨细胞病毒(CMV)感染、脉络膜新血管生成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、白塞病、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎性视网膜疾病、视网膜脱离、眼外伤、由眼部激光治疗或光动力疗法引起的损伤、光凝固、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病视网膜功能障碍、眼部炎症、眼部感染和色素性视网膜炎。
133.根据权利要求126所述的方法，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约10％或更少。
134.根据权利要求126所述的方法，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约7％或更少。
135.根据权利要求126所述的方法，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约5％或更少。
136.根据权利要求126所述的方法，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约2％或更少。
137.根据权利要求126所述的方法，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起实质炎症。
138.根据权利要求126所述的方法，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起免疫应答。
139.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性在湿微粒上进行。
140.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中与非表面处理的微粒相比，所述表面处理的微粒能够在更长的时间段内释放治疗剂。
141.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性的固体聚集性微粒含有比表面改性前的微粒少的表面活性剂。
142.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性的固体聚集性微粒比表面改性前的微粒更疏水。
143.根据权利要求1所述的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述表面改性的固体聚集性微粒比未经表面处理的微粒炎性小。
144.根据权利要求79所述的方法，其中除去表面的表面活性剂的试剂包含部分溶解或溶胀聚合物的溶剂。
145.一种治疗病症的方法，包括向有需要的宿主施用包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒，其中所述含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射到宿主中并在体内聚集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其提供至少一个月的持续药物递送。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述治疗剂是制药药物或生物制剂。
147.根据权利要求145所述的方法，其中所述表面改性的固体聚集性微粒以口腔、皮下、内皮、腹内、关节内、软骨内、大脑内、冠内、牙齿、间盘、肌内或瘤内注射入宿主。
148.包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒在治疗眼病中的用途，其中含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射入眼中并在体内聚集以形成至少500μm直径的至少一个丸粒，其以丸粒基本上停留在视轴之外从而不显著损害视力的方式提供至少一个月的持续药物递送。
149.根据权利要求148所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒如权利要求1-66中任一项所述。
150.根据权利要求148所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒在包含药学上可接受的载体的可注射材料中被注射。
151.根据权利要求148所述的用途，其中所述可注射材料如权利要求67-78中任一项所述。
152.根据权利要求148所述的用途，其中所述眼部病症是湿性或干性年龄相关性黄斑变性。
153.根据权利要求148所述的用途，其中所述眼部病症是青光眼。
154.根据权利要求148所述的用途，其中所述眼部病症选自巨细胞病毒(CMV)感染、脉络膜新血管生成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、白塞病、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎性视网膜疾病、视网膜脱离、眼外伤、由眼部激光治疗或光动力疗法引起的损伤、光凝固、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病视网膜功能障碍、眼部炎症、眼部感染和色素性视网膜炎。
155.根据权利要求148所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约10％或更少。
156.根据权利要求148所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约7％或更少。
157.根据权利要求148所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约5％或更少。
158.根据权利要求148所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约2％或更少。
159.根据权利要求148所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起实质炎症。
160.根据权利要求148所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起免疫应答。
161.包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒在治疗疾病中的用途，其中含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射入宿主中并在体内聚集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其提供至少一个月的持续药物递送。
162.根据权利要求161所述的用途，其中所述治疗剂是化学药物或生物制剂。
163.根据权利要求161所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒以口腔、皮下、内皮、腹内、关节内、软骨内、大脑内、冠内、牙齿、间盘、肌内或瘤内注射入宿主。
164.包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒在制备用于治疗眼部病症的药物中的用途，其中含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射到眼中并在体内聚集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其以丸粒基本上停留在视轴之外从而不显著损害视力的方式提供至少一个月的持续药物递送。
165.根据权利要求164所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒如权利要求1-66中任一项所述。
166.根据权利要求164所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒在包含药学上可接受的载体的可注射材料中被注射。
167.根据权利要求164所述的用途，其中所述可注射材料如权利要求67-78中任一项所述。
168.根据权利要求164所述的用途，其中所述眼部病症是湿性或干性年龄相关性黄斑变性。
169.根据权利要求164所述的用途，其中所述眼部病症是青光眼。
170.根据权利要求164所述的用途，其中所述眼部病症选自巨细胞病毒(CMV)感染、脉络膜新血管生成、急性黄斑视神经视网膜病、黄斑水肿(如囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿)、白塞病、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、葡萄膜炎性视网膜疾病、视网膜脱离、眼外伤、由眼部激光治疗或光动力疗法引起的损伤、光凝固、放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病视网膜功能障碍、眼部炎症、眼部感染和色素性视网膜炎。
171.根据权利要求164所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约10％或更少。
172.根据权利要求164所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约7％或更少。
173.根据权利要求164所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约5％或更少。
174.根据权利要求164所述的用途，其中，在体内未聚集成大丸粒的表面改性的固体聚集性微粒是所施用的总重量的约2％或更少。
175.根据权利要求164所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起实质炎症。
176.根据权利要求164所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒不会在眼中引起免疫应答。
177.包含有效量的治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒在用于制备治疗病症的药物中的用途，其中含有治疗剂的表面改性的固体聚集性微粒被注射到宿主中并在体内聚集以形成至少500μm的至少一个丸粒，其提供至少一个月的持续药物递送。
178.根据权利要求177所述的用途，其中所述治疗剂是化学药物或生物制剂。
179.根据权利要求177所述的用途，其中所述表面改性的固体聚集性微粒以口腔、皮下、内皮、腹内、关节内、软骨内、大脑内、冠内、牙齿、间盘、肌内或瘤内注射入宿主。
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