CN113350268B - 一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法，属于药物及药物制备领域。所述制备方法以左氧氟沙星和波尼松龙为主要药物成分，通过纳米粒子和聚合物纳米胶束保护稳定药物分子，利用复合药物缓释体系的温度敏感性实现结膜下的溶液注射，液态和半固体的转变，以及药物的持久缓慢释放，在体外低温时复合药物缓释体系为液体，当注射进入眼结膜下时因接触体温而逐渐转变为半固态，有效地延长了药性的缓释能力，从而能够实现稳定、长效给药。将所述药物缓释凝胶进行给药时，既能实现快速、方便的给药，又能快速、及时、卫生、可靠、有效地在结膜下形成扁平凝胶，从而使抗菌药物和抗炎药物很好地稳定发挥其抗菌和抗炎作用。

Description

一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物及药物制备领域，具体涉及一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
背景技术
防治术后眼部细菌感染或炎症的眼用药物通常有滴眼液、眼膏和眼用凝胶。其中，眼用凝胶的药物滞留时间介于滴眼液和眼膏之间，通常制成滴眼制剂使用。滴眼制剂的眼用凝胶虽然使用简单方便，但是滞留时间相对较短、给药次数较多，仍会造成较低的患者依从性。
现有技术中，还有一种常用的眼部用药方式是结膜下药物注射。虽然眼科手术后的结膜下药物注射相对简单方便，但是结膜中丰富的血管会引导大量药物(>60％)进入体循环，并迅速代谢消除。结膜下反复注射给药会造成新的组织创伤，不利于术后抗菌抗炎治疗。大剂量药物持续进入体循环又会造成不必要的组织毒性。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法，通过具有温度敏感性的复合凝胶载体结构性调节左氧氟沙星(含盐酸左氧氟沙星，下同)和波尼松龙(含醋酸波尼松龙，下同)的按需输送，防止眼科手术后创伤区感染和发炎，所述药物缓释凝胶使用快速、简单，药效持久而稳定，复合缓释凝胶载体材料代谢吸收方便，可以作为眼科手术后中长期伤口维护制剂。
为了实现上述目的，本发明实施例采用如下技术方案：
第一方面，本发明实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，所述药物缓释凝胶包括可注射性复合凝胶载体、抗炎药物和/或抗菌药物；所述抗炎药物和/或抗菌药物均匀分散于所述可注射性复合凝胶载体中；所述可注射性复合凝胶载体为温敏材料，在体温下可逐渐形成原位凝胶，用于结构性调节抗炎药物和/或抗菌药物的按需释放和输送。
本发明实施例通过在眼用药物缓释凝胶中引入可注射性温敏凝胶，该凝胶在较低温度下实现注射器注射给药，可操作性强；注射完成后，遇到体温，逐渐形成原位凝胶，紧贴眼球，形态自然，眼部无异物感，患者依从性好，是一种能够实现液态向固态转变、给药快速、有利于抗菌或抗炎治疗、性能稳定、方便卫生的眼用药物缓释凝胶。
所述药物缓释凝胶还可以包括性能调节剂，所述性能调节剂均匀分散于所述可注射性复合凝胶载体中。所述性能调节剂指在药物缓释凝胶制备过程中所添加的其他成份。
作为本发明的一个优选实施例，所述药物缓释凝胶各成分质量比为：抗炎药物和/或抗菌药物0-20％，可注射性复合凝胶载体80-100％。优选地，所述抗炎药物为波尼松龙、和/或醋酸波尼松龙、和/或其他眼用抗炎制剂、抗菌药物为左氧氟沙星、和/或盐酸左氧氟沙星、和或其他眼用抗菌药物。其中，以其中一种为例，各成分质量比为：左氧氟沙星0-10％，波尼松龙0-10％，可注射性复合凝胶载体80-100％；优选的，物质质量比为：左氧氟沙星0-5％，波尼松龙0-5％，可注射性凝胶载体90-100％。
作为本发明的一个优选实施例，所述可注射性复合凝胶载体包括构象可调的嵌段聚合物；其中，所述构象可调的嵌段聚合物通过嵌段聚合物溶于水分子自组装而形成，所述嵌段聚合物在水中可以自组装形成纳米胶束，可根据药物物理化学特征和药物缓释需要选择合适的三嵌段共聚物分子结构和纳米胶束浓度。
作为本发明的一个优选实施例，上述方案中所述构象可调的嵌段聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物，该聚合物在水中可以自组装形成纳米胶束。
作为本发明的一个优选实施例，所述可注射性复合凝胶载体还包括可负载药物的纳米粒子。进一步地，所述可负载药物的纳米粒子选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子、多孔二氧化硅纳米粒子、金属氢氧化物纳米粒子等生物可降解性纳米材料中的一种或多种。可负载药物的纳米粒子占复合凝胶载体的质量比为0-5％，优选为0-3％。其中，构建纳米粒子的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为5000-100000之间，乳酸LA/羟基乙酸GA质量百分比为50/50或75/25，粒径介于10-100纳米；多孔二氧化硅纳米粒子粒径介于10-100纳米，表面积介于100-2000m2/g，孔隙率介于0.5-10cm3/g。
作为本发明的一个优选实施例，可注射性复合凝胶载体中构象可调的嵌段聚合物和可负载药物的纳米粒子具有相互作用，所述相互作用包括相似增容作用、疏水相互作用、静电相互作用或降解促进作用。其中，相似増溶作用主要存在于三嵌段共聚物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子之间；疏水相互作用，主要是三嵌段共聚物和多孔二氧化硅纳米粒子之间；静电相互作用和降解促进作用可以存在于嵌段共聚物和多孔二氧化硅纳米粒子及金属氢氧化物纳米粒子之间。
作为本发明的一个优选实施例，所述左氧氟沙星负载于纳米粒子和/或嵌段聚合物纳米胶束中，所述波尼松龙负载于纳米粒子和/或嵌段聚合物纳米胶束中。所述左氧氟沙星和波尼松龙的负载环境，根据具体的用药需要进行具体配制。具体地，根据手术类型和创伤程度，确定多种负载模式或给药模式，或抗炎优先、或抗菌优先、或两者快速释放、或两者缓慢释放、或一种药物更快速释放；在抗炎优先模式下优先释放波尼松龙，在抗菌优先模式下优先释放左氧氟沙星。优先释放哪种药物可以通过调节药物负载载体结构来实现。具体包括以下几种情况：左氧氟沙星负载于纳米粒子中，波尼松龙负载于嵌段聚合物纳米胶束中；波尼松龙负载于纳米粒子中，左氧氟沙星负载于嵌段聚合物纳米胶束中；左氧氟沙星和波尼松龙都负载于纳米粒子中；左氧氟沙星和波尼松龙都负载于嵌段聚合物纳米胶束中。
在本发明实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，由于纳米粒子和温度敏感性纳米胶束的调节作用，抗炎或抗菌药物如左氧氟沙星和波尼松龙呈现一定的缓慢释放性能；或者先主要释放左氧氟沙星、后主要释放波尼松龙，或者先主要释放波尼松龙、后主要释放左氧氟沙星；该眼用药物缓释凝胶结构性调节两种药物缓慢释放，从而显著延长药物的滞留及有效作用时间，综合提高药物治疗效果。
第二方面，本发明实施例提供了一种上述用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将第一和/或第二药物分散于纳米粒子溶液中，通过溶剂挥发法、静电吸附法或毛细孔吸附法将第一和/或第二药物负载于纳米粒子中，得到载药纳米粒子；
将载药纳米粒子、或载药纳米粒子和第二药物、或载药纳米粒子和第一药物，分散负载于三嵌段聚合物纳米胶束溶液中，形成温度敏感凝胶溶液，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装于注射器中-20℃冷冻条件储存，得到用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶。
作为本发明的一个优选实施例，所述第一药物左氧氟沙星，第二药物为波尼松龙；所述三嵌物聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸。通过溶剂挥发法将左氧氟沙星和/或波尼松龙负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子中，通过静电吸附作法将左氧氟沙星和/或波尼松龙负载于金属氢氧化物纳米粒子中，通过毛细孔吸附法将左氧氟沙星和/或波尼松龙负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，再将载药纳米粒子、或载药纳米粒子和左氧氟沙星、或载药纳米粒子和波尼松龙，分散负载于聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。当纳米粒子中负载的为两种药物时，则直接将负载有两种药物的纳米粒子再分散于纳米胶束中；当左氧氟沙星负载于纳米粒子中，再将负载有左氧氟沙星的纳米粒子和波尼松龙同时分散于纳米胶束中；将波尼松龙负载于纳米粒子中，再将负载有波尼松龙的纳米粒子和左氧氟沙星同时分散于纳米胶束中。
通过上述制备方法所制备的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，用于眼科创伤性手术后的伤口抗炎和抗菌维护，包含但不限于各种角膜损伤修复手术、角膜移植手术、白内障手术、青光眼小梁切除手术、青光眼引流装置植入术、玻璃体切除手术、视网膜脱落修复手术以及各种眼底修复手术等。
在进行用药时，该眼用药物缓释凝胶植入术常作为眼部创伤性手术操作的附加步骤加以实施，可以在眼部手术前、术中和术后任何时间植入该眼用药物缓释凝胶；通常放在眼部手术后完成。
具体用药时，将眼用药物缓释凝胶以-20℃冷冻条件储存和运输；使用前，提前4-8小时从冷冻条件转换到冷藏条件(4℃)，使用时，用镊子轻轻提起结膜组织，卸掉注射器针帽，轻轻插入结膜下，在0-2分钟内注射0.1-0.2mL药物缓释凝胶溶液，保持镊子提起状态0-3分钟，囊泡状结膜下缓释给药体系成功植入。
本发明实施例所提供的药物缓释凝胶，用于负载药物的纳米粒子和温度敏感聚合物纳米胶束具有良好的生物相容性和生物可降解性，眼结膜下植入后，藏过3-5周，可自行降解、生物吸收，无需后续清除步骤，简单、方便。
本发明具有如下有益效果：
本发明实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法，以左氧氟沙星和波尼松龙为主要药物成分，通过纳米粒子和聚合物纳米胶束保护稳定药物分子，利用复合药物缓释体系的温度敏感性实现结膜下的溶液注射，液态和半固体的转变，以及药物的持久缓慢释放，在体外低温时复合药物缓释体系为液体，当注射进入眼结膜下时因接触体温而逐渐转变为半固态，有效地延长了药性的缓释能力，从而能够实现稳定、长效给药。将所述药物缓释凝胶进行给药时，既能实现快速、方便的给药，又能快速、及时、卫生、可靠、有效地在结膜下形成扁平凝胶，从而使抗菌药物和抗炎药物很好地稳定发挥其抗菌和抗炎作用，可专门用于眼部创伤性手术后的伤口维护。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中药物缓释凝胶在结膜下缓释输送药物示意图；
图2为本发明实施例2中金属氢氧化物纳米粒子结构及载药示意图；
图3为本发明实施例3中多孔二氧化硅纳米粒子结构及载药示意图；
图4为本发明实施例3多孔二氧化硅纳米粒子材料表征；
图5为本发明实施例3中红外吸收光谱仪测试多孔二氧化硅纳米粒子药物负载结果；
图6为本发明实施例4中复合缓释制剂流变学检测结果；
图7为本发明实施例4中泼尼松龙和左氧氟沙星体外释放曲线；
图8为本发明实施例结果检测中多孔二氧化硅和三嵌段共聚物对人角膜上皮细胞和人结膜囊成纤维细胞的细胞相容性；
图9为本发明实施例结果检测中兔眼炎症模型术后观察及炎症评分；
图10为本发明实施例结果检测中兔眼炎症模型术后炎症因子含量比较结果。
具体实施方式
下面通过参考示范性实施例，对本发明技术问题、技术方案和优点进行详细阐明。以下所述示范性实施例仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非在这里进行定义，否则不会用理想化或过于正式的含义来解释。
实施例1
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
所述药物缓释凝胶，包括左氧氟沙星、波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。其中，所述可注射性复合凝胶载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束；所述左氧氟沙星和波尼松龙均匀分散于所述纳米胶束中。将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，波尼松龙占比为0.25％(w/w)，左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，三嵌段共聚物浓度为25％(w/w)。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将左氧氟沙星(1.5mg)和波尼松龙(2.5mg)分散于1g浓度为25％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用时，以-20℃冷冻条件储存和运输；使用前，提前4-8小时从冷冻条件转换到冷藏条件(4℃)，使用时，将缓释凝胶注射在眼部结膜下，如图1所示，用镊子轻轻提起结膜组织，卸掉注射器针帽，轻轻插入结膜下，在0-2分钟内注射0.1-0.2mL药物缓释凝胶溶液，保持镊子提起状态0-3分钟，囊泡状结膜下缓释给药体系成功植入。该眼用药物缓释凝胶用于负载药物的纳米粒子和温度敏感聚合物胶束具有良好的生物相容性和生物可降解性，眼结膜下植入后，经过3-5周，可自行降解、生物吸收，无需后续清除步骤，简单、方便。
实施例2
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
所述药物缓释凝胶，包括左氧氟沙星、波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。其中，所述可注射性复合凝胶载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束和金属氢氧化物纳米粒子，所述左氧氟沙星和波尼松龙均匀分散于所述纳米粒子中。将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，波尼松龙占比为0.15％(w/w)，左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，用于负载波尼松龙和左氧氟沙星的金属氢氧化物纳米粒子浓度为2.0％(w/w)，共聚物浓度为22％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为97.7％。金属氢氧化物纳米粒子粒径为100nm。
本实施例着重同时快速输送抗炎和抗菌药物，因此选择将抗炎药物波尼松龙和抗菌药物左氧氟沙星同时负载于金属氢氧化物纳米粒子中，再将载药纳米粒子分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。金属氢氧化物纳米粒子及载药示意图如图2所示。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束通过疏水相互作用实现对金属氢氧化物纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
通过水热法将波尼松龙(1.5mg)和左氧氟沙星(1.5mg)负载于金属氢氧化物纳米粒子(20mg)，冷冻干燥，称取23mg载药纳米粒子分散于22％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液中，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
所述药物缓释凝胶，包括左氧氟沙星、波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。本实施例着重同时缓慢输送抗炎和抗菌药物，因此选择将抗炎药物波尼松龙和抗菌药物左氧氟沙星同时负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，再将载药纳米粒子分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。多孔二氧化硅纳米粒子如图3所示。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，左氧氟沙星占比为0.1％(w/w)，波尼松龙占比为0.15％(w/w)，用于负载波尼松龙和左氧氟沙星的多孔二氧化硅纳米粒子浓度为2.0％(w/w)，共聚物浓度为22％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为97.75％。所述多孔二氧化硅表征结果如图4所示，纳米粒子粒径为～37nm，表面具有均一介孔孔径约为2.8nm，巨大的比表面积(569m2/g)和比孔容(1.57cm3/g)。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束通过疏水相互作用实现对多孔二氧化硅纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将波尼松龙(2mg)和左氧氟沙星(3mg)分散于多孔二氧化硅纳米粒子(20mg)的甲醇溶液中，通过溶剂挥发法制备载药纳米粒子，称取25mg载药纳米粒子分散于22％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液中，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。采用红外吸收光谱确认所述载药纳米粒子对波尼松龙的负载情况，如图5所示，负载有醋酸泼尼松龙的多孔二氧化硅纳米粒子(PA@MSN)出现了醋酸泼尼松龙(PA)的特征峰3404cm-1,这说明药物成功负载到多孔二氧化硅纳米粒子内。
应用方法与实施例1相同。
实施例4
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括左氧氟沙星，波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。本实施例选择抗菌优先，在抗菌优先模式下优先释放左氧氟沙星，因此选择将抗炎药物波尼松龙负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，再将载药的多孔二氧化硅纳米粒子和抗菌药物左氧氟沙星直接负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，左氧氟沙星占比为0.1％(w/w)，波尼松龙占比为0.15％(w/w)。其中构建纳米粒子的粒径为～37nm。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束和多孔二氧化硅纳米粒子纳米粒子通过相似增溶实现对纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将波尼松龙(16mg)分散于多孔二氧化硅纳米粒子(16mg)的甲醇溶液中，通过溶剂挥发法制备载药纳米粒子，称取32mg载药纳米粒子和8mg左氧氟沙星分散于22％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液中，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。对所述复合缓释制剂进行流变学检测，结果如图6所示，复合制剂呈现出典型的温敏特性，在35℃左右时由液态相转变为固态相。左氧氟沙星和泼尼松龙的体外缓释曲线如图7所示。结果表明，本发明的载药纳米粒子具有极其明显的缓释效果，并且实现左氧氟沙星优先释放。
应用方法与实施例1相同。
实施例5
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括左氧氟沙星，波尼松龙、可注射性复合凝胶载体及性能调节剂。本实施例选择抗菌优先，在抗菌优先模式下优先释放左氧氟沙星，因此选择将抗炎药物波尼松龙负载于药物释放较慢的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子中，将抗菌药物左氧氟沙星直接负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，左氧氟沙星占比为0.25％(w/w)，波尼松龙占比为0.15％(w/w)，共聚物浓度为25％(w/w)，用于负载波尼松龙的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子浓度为1.5％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为98.1％。其中构建纳米粒子的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为20000，LA/GA比例为75/25，纳米粒子粒径为60纳米。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束和聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子通过相似增溶实现对纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将波尼松龙(1.5mg)溶解于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(15mg)的二氯甲烷溶液中，通过乳液溶剂挥发法制备纳米粒子，冷冻干燥，称取16.5mg载药纳米粒子分散于25％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液，再分散2.5mg左氧氟沙星到上述体系中，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过0.22μm无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
实施例6
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括左氧氟沙星，波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。本实施例着重更快速地输送抗菌药物，因此选择将抗炎药物波尼松龙负载于金属氢氧化物纳米粒子中，将抗菌药物左氧氟沙星直接负载于聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物纳米胶束中，通过金属氢氧化物纳米粒子降解促进聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物纳米胶束快速释放左氧氟沙星。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，波尼松龙占比为0.2％(w/w)，用于负载波尼松龙的金属氢氧化物纳米粒子浓度为2.0％(w/w)，共聚物浓度为23％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为97.65％。金属氢氧化物纳米粒子粒径为100纳米。聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物纳米胶束通过疏水相互作用实现对金属氢氧化物纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将波尼松龙(2.0mg)分散于金属氢氧化物纳米粒子(20mg)的水溶液中，通过静电后吸附法制备载药纳米粒子，称取22mg载药纳米粒子分散于23％(w/w)的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物纳米胶束溶液中，再分散1.5mg左氧氟沙星到上述体系中，4℃下磁力搅拌6小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
实施例7
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括盐酸左氧氟沙星，醋酸波尼松龙、可注射性复合凝胶载体。本实施例选择抗炎优先，在抗炎优先模式下优先释放醋酸波尼松龙，因此选择将抗菌药物盐酸左氧氟沙星负载于药物释放较慢的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子中，将抗炎药物醋酸波尼松龙直接负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，醋酸波尼松龙占比为0.25％(w/w)，盐酸左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，共聚物浓度为20％(w/w)，用于负载盐酸左氧氟沙星的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子浓度为1％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为98.6％。其中构建纳米粒子的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为30000，LA/GA比例为50/50。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束和聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子通过相似增溶实现对纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将盐酸左氧氟沙星(1.5mg)溶解于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(10mg)的二氯甲烷溶液中，通过乳液溶剂挥发法制备纳米粒子，冷冻干燥，称取11.5mg载药纳米粒子分散于20％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液，再分散25mg醋酸波尼松龙到上述体系中，4℃下磁力搅拌48小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
实施例8
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括左氧氟沙星，波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。本实施例着重同时缓慢输送抗炎和抗菌药物，因此选择将抗炎药物波尼松龙和抗菌药物左氧氟沙星同时负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子中，再将载药纳米粒子分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，波尼松龙占比为0.25％(w/w)，左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，用于负载波尼松龙和左氧氟沙星的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子浓度为2.0％(w/w)，共聚物浓度为22％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为97.6％。构建纳米粒子的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为25000，LA/GA比例为75/25，纳米粒子粒径为80纳米。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束通过相似増容作用实现对聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将波尼松龙(2.5mg)和左氧氟沙星(1.5mg)分别溶解于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(10mg)的二氯甲烷溶液中，通过乳液溶剂挥发法制备纳米粒子，冷冻干燥，各称取11.5mg载药纳米粒子分散于20％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液中，4℃下磁力搅拌8小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
实施例9
本实施例提供了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶及其制备方法。
本发明描述了一种眼用药物缓释凝胶，该眼用凝胶主要包括左氧氟沙星，波尼松龙和可注射性复合凝胶载体。本实施例着重更快速地输送抗炎药物，因此选择将抗菌药物左氧氟沙星负载于多孔二氧化硅纳米粒子(～37nm，表面积569m2/g，孔隙率1.57cm3/g；2.0％)中，将抗炎药物波尼松龙直接负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
将本实施例药物缓释凝胶药物及分散情况列于表1中。如表1所示，按照质量百分比，波尼松龙占比为0.25％(w/w)，左氧氟沙星占比为0.15％(w/w)，用于负载左氧氟沙星的多孔二氧化硅纳米粒子浓度为1.5％(w/w)，共聚物浓度为22％(w/w)，作为载体的复合凝胶占比为98.1％。多孔二氧化硅纳米粒子粒径为～37nm。聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束通过疏水相互作用实现对多孔二氧化硅纳米粒子的包裹和体系稳定。
本实施例所提供的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将左氧氟沙星(1.5mg)分散于多孔二氧化硅纳米粒子(15mg)的乙醇溶液中，通过静电后吸附法制备载药纳米粒子，称取16.5mg载药纳米粒子分散于22％(w/w)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束溶液中，再分散1.5mg波尼松龙到上述体系中，4℃下磁力搅拌8小时，获得均匀分散体系，无菌环境下通过无菌滤膜过滤灭菌，分装低温保存，备用。
应用方法与实施例1相同。
表1
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对所述缓释效果进行检测，将人角膜上皮细胞和结膜囊成纤维细胞，与多孔二氧化硅纳米粒子和三嵌段共聚物共培养24小时后，用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测细胞毒性。细胞毒性结果如图8所示，与空白对照相比，MSNs和三嵌段共聚物组细胞存活率没有差异，证明复合载体材料无细胞毒性。白内障超声乳化炎症模型术后结膜下给药0.1mL复合制剂。术后对前房炎症进行评分以及房水炎症因子检测，比较复合制剂和商用滴眼液(每天3次)组的抗炎效果。兔眼体内实验裂隙灯检查和炎症评分结果如图9所示，与术后没有采用任何治疗措施的空白组和滴眼液组比较，复合制剂组有更显著的抗炎抗菌效果。另外如图10所示，复合制剂组的房水内炎症因子IL-1α和TNF-α的含量也明显低于空白组和滴眼液组。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，本发明并不受限于以上所公开的示范性实施例，说明书的实质仅仅是帮助相关领域技术人员综合理解本发明的具体细节。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，在本发明揭露的技术范围做出的若干改进和润饰、可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，其特征在于，所述药物缓释凝胶包括可注射性复合凝胶载体、抗炎药物和抗菌药物；所述可注射性复合凝胶载体为温敏材料，在体温下可逐渐形成原位凝胶，用于结构性调节抗炎药物和抗菌药物的按需释放和输送；
所述可注射性复合凝胶载体由聚合物纳米胶束组成；其中，所述聚合物纳米胶束通过构象可调的嵌段聚合物溶于水中、并经过聚合物分子自组装而形成；
所述构象可调的嵌段聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物,所述可注射性复合凝胶载体还包括可负载药物的纳米粒子，所述可负载药物的纳米粒子为多孔二氧化硅纳米粒子，所述抗炎药物负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，所述抗菌药物负载于嵌段聚合物纳米胶束中；所述抗炎药物为波尼松龙或醋酸波尼松龙、抗菌药物为左氧氟沙星或盐酸左氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，其特征在于所述多孔二氧化硅纳米粒子粒径介于10-100纳米，表面积介于100-2000 m2/g，孔隙率介于0.5-10 cm3/g。
3.一种如权利要求1-2任一项所述的用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将第二药物分散于多孔二氧化硅纳米粒子溶液中，通过溶剂挥发法、静电吸附法或毛细孔吸附法将第二药物负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，得到载药多孔二氧化硅纳米粒子；
将载药多孔二氧化硅纳米粒子和第一药物，分散负载于三嵌段聚合物纳米胶束溶液中，形成温度敏感凝胶溶液，4℃下磁力搅拌获得均匀分散体系，无菌环境下通过滤膜过滤灭菌，分装于注射器中-20℃冷冻条件储存，得到用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶；
所述第一药物为左氧氟沙星，第二药物为波尼松龙；所述三嵌物聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸；
通过毛细孔吸附法将波尼松龙负载于多孔二氧化硅纳米粒子中，再将载药多孔二氧化硅纳米粒子和左氧氟沙星、分散负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸三嵌段共聚物纳米胶束中。
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