CN111939120A - 一种含二氟泼尼酯的原位凝胶眼用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了水性原位凝胶眼用制剂，任一种都包含水，二氟泼尼酯和生物相容性多糖，其在生理温度下形成原位凝胶，将所述制剂滴入眼中时粘度立即增加。在所述制剂中，可能包含有纳米载体。纳米载体可以是表面活性剂或增溶剂与二氟泼尼酯一起形成，或由表面活性剂或增溶剂并将二氟泼尼酯包封其中，纳米载体的平均粒径为10至500nm或10至150nm。

Description

一种含二氟泼尼酯的原位凝胶眼用制剂
技术领域
本发明属于药品技术领域。
背景技术
二氟泼尼酯是一种局部皮质类固醇激素，可用于治疗与眼部手术有关的炎症和疼痛。它是6α-9α-二氟泼尼松龙的丁酸酯，结构如下:
Figure BDA0002683880150000011
二氟泼尼酯几乎不溶于水。
Figure BDA0002683880150000012
是目前市场上销售的二氟泼尼酯眼用制剂，呈乳液剂型，0.05％w/v二氟泼尼酯包含在蓖麻油相和水相乳化后的乳剂中。每天给药四次，已被用于治疗与眼部手术和内源性前葡萄膜炎有关的炎症和疼痛。
但是，
Figure BDA0002683880150000013
乳剂配方一个很大的缺点是不能提供缓释作用。它需要一天四次给药，导致患者的依从率不高而错过剂量。另外，根据已有的报告及批准的
Figure BDA0002683880150000014
标签中的说明，使用
Figure BDA0002683880150000015
的患者(受试者)最常见的不良反应(患者不良反应率为5-10％)包括视力模糊，眼睛刺激，眼痛，头痛，眼内压(IOP)升高，虹膜炎，角膜缘和结膜充血以及点状角膜炎。因此，需要具有更低或没有这些副作用的新型二氟泼尼酯制剂。
另外，美国专利No.US10,092,514 B2公开了一种用于治疗黄斑水肿的二氟泼尼酯水包油乳剂，US2012/0135947也公开了一种用于局部给药的包含二氟泼尼酯和妥布霉素的水包油乳剂。如同
Figure BDA0002683880150000021
一样，这些专利中公开的配方也需要蓖麻油作为疏水成分来制备乳液。尽管蓖麻油已用于诸如
Figure BDA0002683880150000022
和
Figure BDA0002683880150000023
的眼用制剂中，但它可能会引起副作用，如发痒，发红，发炎和其他不适的眼部问题，这些不良也在使用
Figure BDA0002683880150000024
时指出。另外，蓖麻油还可能对某些患者引起过敏反应。
除了水包油乳剂制剂外，US2018/0311159公开了在水性溶液中含有浓度为0.02％至0.04％的二氟泼尼酯作为单一活性成分的眼用制剂，该眼用制剂不含油性成分，并且此眼用制剂采用一天两次的给药方式。该眼用制剂需要添加晶体生长抑制剂以防止二氟泼尼酯从水溶液中沉淀或结晶出来。其晶体生长抑制剂是聚乙烯醇或其衍生物。聚乙烯醇已经有用在眼用制剂中作为润滑剂，用于防止刺激或缓解眼睛干燥。但是，使用聚乙烯醇可能会导致暂时的视力模糊，轻微的灼痛/刺痛/刺激感，甚至出现少数的严重过敏反应。
在现有技术公开的二氟泼尼酯制剂中，都要么使用乳剂(使用蓖麻油)要么添加晶体生长抑制剂(聚乙烯醇或其衍生物)来克服二氟泼尼酯的低溶解度，但是这些添加剂带来了很大的不良副作用。
本发明提供了上述现有的二氟泼尼酯制剂的缺陷的解决方案。
发明内容
总的来说，本发明提供了基于原位凝胶技术的二氟泼尼酯新型制剂。本发明的新型制剂增加了药物在眼中的滞留时间，并增加了二氟泼尼酯(活性成分)在眼中的生物利用度。本发明提供的任一种原位凝胶制剂均是水性制剂，并且不含油性成分，其副作用较小。本发明的原位凝胶制剂可以在不使用任何晶体生长抑制剂的情况下防止二氟泼尼酯沉淀。同时，原位凝胶缓释技术还可以减少药品的不良反应，例如眼睛刺激，眼痛和异物感。另外，原位凝胶技术还可以进一步与合适的增溶剂/表面活性剂结合以增加溶解度和/或形成纳米载体以形成较小的颗粒，这增加了药物在眼部的渗透性和药物功效。
本发明的原位凝胶递送系统延长了药物在角膜前的滞留时间，这有助于改善药物在眼中的生物利用度。理想的原位凝胶系统在储存过程中是一种低粘度，自由流动的液体，这可让滴眼剂可多次地方便地滴到眼表。在结膜囊上给药后，它形成粘附在眼表的半固体凝胶。粘度应足以承受眼睛内剪切力，从而延长药物(二氟泼尼酯)在眼前的滞留时间。延长药物释放可以帮助提高生物利用度，减少全身吸收，减少用药频率，从而改善患者依从性。
因此，一方面，本发明提供了一种水性原位凝胶眼用制剂，其包含水，二氟泼尼酯和生物相容性多糖，该制剂滴入眼中后，该制剂在生理温度下，粘度立即增加并形成原位凝胶。
合适的生物相容性多糖的实例包括脱乙酰基结冷胶(DGG)，藻酸钠，角叉菜胶，透明质酸及其任何组合。在一些实施方案中，多糖是DGG。
二氟泼尼酯或多糖可以以最大的治疗效果和最小的副作用的浓度存在于制剂中，例如0.01-10.0重量％，0.01-5.0重量％，0.01-2.5重量％或1％或1.5重量％。
本发明的水性原位凝胶制剂可进一步包含渗透压调节剂，pH调节剂，表面活性剂或增溶剂，增粘剂或抗感染剂。这些任选添加物中的每一种可以具有0.01-10.0重量％，0.01-5.0重量％，0.01-2.5重量％或1重量％或1.5重量％的浓度。
合适的渗透压调节剂的实例包括氯化钠，甘露醇，甘油，聚乙二醇400(PEG400)，硼酸及其任何组合。合适的pH调节剂的实例包括氢氧化钠，氨丁三醇(Tris)，盐酸，磷酸，硼酸及其任意组合。合适的表面活性剂或增溶剂的实例包括聚氧乙烯表面活性剂，聚氧丙烯表面活性剂，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(40)蓖麻油，乙氧基化氢化蓖麻油，聚羟基40硬脂酸酯，Soluplus及其任何组合。合适的增粘剂的实例包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠及其任意组合。
在本发明制剂的一些实施方案中，表面活性剂或增溶剂是Soluplus(聚乙烯基己内酰胺-乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PCL-PVAc-PEG))，具有下式:
Figure BDA0002683880150000041
在本发明的一些实施方案中，抗感染剂是抗生素或防腐剂。合适的抗感染剂的实例包括聚维酮碘(或其他含碘的化合物)，奈替米星，妥布霉素，多西环素盐酸盐和环丙沙星。
在本发明的一些实施方案中，所述制剂包含增溶剂或表面活性剂与二氟泼尼酯形成或包封二氟泼尼酯的纳米载体。所述纳米载体的平均粒径为10至500nm(或10至250nm，10至200nm，10至150nm，10至100nm，或10至50nm)。此类纳米载体可以是由二氟泼尼酯与增溶剂或表面活性剂混合而形成的胶束，该增溶剂或表面活性剂也增加了二氟泼尼酯的溶解度。当纳米载体是由增溶剂或表面活性剂包括与二氟泼尼酯同共形成时，二氟泼尼酯与增溶剂或表面活性剂共同形成胶束界面；当纳米载体是由增溶剂或表面活性剂包封二氟泼尼酯形成时，二氟泼尼酯分布在表面活性剂形成的胶束界面里面。
原位凝胶系统(基于特定的生物相容性多糖)与纳米载体/胶束递送系统的结合，不仅可以改善二氟泼尼酯通过纳米载体的膜运输能力，还可以提高二氟泼尼酯对生物膜的渗透性，提高二氟泼尼酯的稳定性，药物溶解度，并持续提供有针对性的投放。
本发明的另一方面提供了一种用于在需要这种治疗或缓解的患者(受试者)中治疗或缓解眼部疾病的症状的方法。该方法包括向患者或受试者使用治疗有效量的如上所述的水性原位凝胶眼用制剂。该制剂在滴入眼中时形成原位凝胶，并以持续释放的方式将二氟泼尼酯释放到眼中。
这种眼部疾病的例子包括眼睛的炎性疾病或疼痛，特别是与眼科手术有关的炎症或疼痛(在手术过程中或之后)。
附图说明
图1显示处方1的粘度数据。
图2显示处方2的粘度数据。
图3显示处方3的粘度数据。
图4显示处方4的粘度数据。
图5显示处方5的粘度数据。
图6显示了处方3(原位凝胶胶束溶液)和处方6(乳剂溶液)随时间的累积释放百分比。
图7是胶束的示意图。
具体实施方式
本发明中的制剂是一种含水组合物，其包含二氟泼尼酯和水溶性生物相容性多糖，当将该制剂滴入眼睛时，该水溶性生物相容性多糖形成原位凝胶。本发明的制剂可用于治疗眼睛的炎症，例如与眼外科手术有关的炎症和疼痛。
其特征在于，本发明的制剂是包含二氟泼尼酯作为活性成分和生物相容性多糖作为原位凝胶材料或基质的水性组合物。
本专利中的术语“原位凝胶”是指以溶液或悬浮液形式应用并且能够在滴注时经历由外部刺激(例如温度，pH等)触发的快速的溶胶-凝胶转化的系统。
本发明制剂中所含的多糖可以包括脱乙酰基结冷胶(DGG)，角叉菜胶和藻酸钠，或这些物质的混合物。脱乙酰结冷胶可以是优选的，其浓度范围为0.05％至1％(w/w)。
本发明中的制剂可以另外包含渗透压调节剂，pH调节剂，表面活性剂，增粘剂和其他可用的制剂成分。
本发明的制剂中包含的合适的渗透压调节剂可以包括氯化钠，甘露醇，甘油，聚乙二醇400(PEG400)或硼酸。渗透压调节剂的浓度范围为0.1至5.0％(w/w)。
用于本发明的制剂中包含的合适的pH调节剂包括氢氧化钠，氨丁三醇(Tris)，盐酸(HCl)，磷酸或硼酸。制剂的最终pH可以在3.5-8.0的范围内，优选在4.0-6.0的范围内。
本发明的制剂中包含的合适的表面活性剂包括聚氧乙烯表面活性剂，聚氧丙烯表面活性剂，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(40)蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚羟基40硬脂酸酯，Soluplus或它们的任何组合。制剂成分中的表面活性剂的浓度范围为0.01％至5％。
本专利中的术语“纳米载体”可与“胶束”、“纳米胶束”替换使用，指分散在液体胶体中表面活性剂分子团聚体(或超分子组装)。
胶束是接近球形形状，其它形状如椭球形，圆柱形，双层形等也是有可能的。胶束的形状和大小受由表面活性剂分子形状及溶液的条件的影响，比如表面活动性剂浓度，温度，pH值和离子强度。胶束形成的过程被称为胶束化。根据它们的多态性，形成了很多脂质的部分相特性。
本发明的制剂中包含的合适的增粘剂包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠或它们的任何组合。增粘剂的浓度范围为0.01％至2％(w/w)。
用于本发明的制剂可以另外包含抗感染剂作为第二活性成分。本发明中的抗感染剂可以是抗生素，含碘化合物或用于眼用制剂的其他合适的抗感染剂。抗生素可以是奈替米星，妥布霉素，盐酸多西环素，环丙沙星或其他合适的抗生素。含碘的化合物可以是碘伏，一种包括增溶剂的碘复合物，比如聚维酮碘。
本发明中的制剂可以选择性地包含抗微生物防腐剂。可以添加合适的抗菌防腐剂以防止多剂量包装污染，尽管可选的抗生素剂也可以用作自防腐剂。防腐剂选择可以包括苯扎氯铵，硫柳汞，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，EDTA，山梨酸，泊利氯铵，本领域技术人员已知的其他试剂或其组合。通常，此类防腐剂的用量为0.001％至1.0％(w/w)。
通过具体实施例进一步阐明本发明。应当理解，这些实施例仅用于描述本发明，而无意限制本发明的范围。以下实施例中没有特定条件的实验方法通常是在文献中的常规条件下或根据赋形剂制造商建议的条件制备的。除非特别说明，本发明中的所有百分比，比率，比例或分数均以重量计。除非在本发明中特别定义，否则本文所使用的所有专业和科学术语具有与训练有素的人员可能熟悉的含义相同的含义。另外，与本发明中记录的方法或材料相似或等同的任何方法和材料都可以应用于本发明。本文描述的优选实施例和材料仅用于示例性目的。
实施例1:二氟泼尼酯原位凝胶混悬液处方
为了找出最佳的眼用原位凝胶基质,对脱乙酰基结冷胶(DGG)，黄原胶，角叉菜胶，海藻酸钠和透明质酸钠在内的不同的多糖进行了筛选，以选择最佳的眼用原位凝胶基质。用黄原胶或透明质酸钠制成的制剂未显示出原位胶凝能力。黄原胶或透明质酸钠混合的制剂与人工泪液混合后的粘度没有增加。尽管含有角叉菜胶或海藻酸钠的制剂在与人工泪液混合后显示出粘度增加，显示出一些原位凝胶性能，但与人工泪液混合后的粘度过低(<50cp)，因此对于配方不是最佳的。如果使用角叉菜胶或海藻酸钠作为凝胶基质，则需要其他成分(例如合适的增粘剂)来优化配方。具有DGG的制剂在DGG浓度优化后通常在生理条件下表现出原位凝胶能力。因此，选择DGG作为制剂中的原位凝胶基质。
制剂制备工艺：将氯化钠和甘露醇溶解在注射用水中。然后将结冷胶缓慢添加到溶液中，并加热至60-70℃，使其完全溶解。然后将溶液冷却至室温，作为溶液1。将二氟泼尼酯分散在甘油中作为悬浮液2。将悬浮液2加入溶液1中并充分混合。用氨丁三醇将最终悬浮液的pH调节至pH 5.5。表1中示出了典型的处方(处方1)。悬浮液是稳定的，并且在室温条件下，至少2个月没有固体从悬浮液中沉淀析出。
表1.二氟泼尼酯原位凝胶混悬液处方(处方1)
Figure BDA0002683880150000081
Figure BDA0002683880150000091
在33℃条件下测试了在有和没有与人工泪液(0.678％NaCl，0.218％NaHCO3、0.0084％CaCl2.2H2O和0.138％KCl在水中)混合的情况下样品的粘度。样品和人工泪液的混合比例为3：7。表2和图1显示了在不同剪切速率下的粘度。在两种情况下，粘度均随着剪切速率的增加而降低。发现与人工泪液混合后粘度显着增加，表现出原位凝胶性质。
表2.处方1的粘度检测结果
Figure BDA0002683880150000092
实施例中的原位凝胶悬浮液可以防止二氟泼尼酯的聚集和沉淀。但是，它没有增加药物的溶解度，因此也没有增加药物的渗透性。为了提供更好的溶解度和生物利用度，可能需要对二氟泼尼酯进行微粉化，因为减小粒径可以提高溶解度和渗透性。
实施例2:合适的增溶剂/表面活性剂的筛选
为了提高二氟泼尼酯的溶解度，研究了不同的表面活性剂/增溶剂以发现合适的增溶剂。将不同的表面活性剂/增溶剂，例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，聚山梨酯80，聚氧乙烯(40)蓖麻油，聚氧乙烯(60)蓖麻油，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和Soluplus溶解在不同浓度的水中。将最终浓度的0.05％二氟泼尼酯添加到表面活性剂溶液中。测定了二氟泼尼酯的溶解度。表3显示了二氟泼尼酯在不同表面活性剂/增溶剂中的溶解度。我们发现，普通的增溶剂例如泊洛沙姆188，聚山梨酯80不能有效地增加二氟泼尼酯的溶解度。令人惊讶地发现，Soluplus是二氟泼尼酯的最佳增溶剂，因为仅添加0.6％的Soluplus，二氟泼尼酯在制剂中的溶解度就超过了99％。Soluplus是一种基于聚乙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。它可以在水或其他水溶液中形成纳米胶束，并溶解难溶的二氟泼尼酯。
除Soluplus外，聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂也可以提高二氟泼尼酯的溶解度。二氟泼尼酯在5％聚氧乙烯蓖麻油(EL-40)中的溶解度为99.5％，在5％聚氧乙烯蓖麻油(RL-40)中的溶解度为98％。聚氧乙烯(60)蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油(EL-35)也可将双氟泼尼酯的溶解度提高至>95％，但是发现至少需要4％或5％的聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂才能达到95％以上的溶解度。因此，Soluplus是优选的增溶剂。
表3.二氟泼尼酯与不同表面活性剂/增溶剂的溶解度
Figure BDA0002683880150000101
Figure BDA0002683880150000111
实施例3:以Soluplus为增溶剂配制二氟泼尼酯原位凝胶溶液
以Soluplus作为增溶剂制备了二氟泼尼酯原位凝胶纳米胶束溶液。用与实施例1中描述的相似的方法制备制剂。获得了两种具有Soluplus的溶液，其处方示于表4中。.
表4.二氟泼尼酯原位凝胶溶液的处方(处方2和3)
Figure BDA0002683880150000121
粒径测定显示，处方2的平均粒径为74.5nm，处方3的平均粒径为67.0nm。粒径结果表明制剂在添加Soluplus后形成了纳米胶束。两种制剂的粘度进行了测试。表5，图2和图3显示了在有和没有人工泪液的情况下测试的以上两种处方的粘度。对于处方2，原位凝胶非常弱，与处方1相比粘度低得多。因此，发现在原位胶凝制剂中添加Soluplus作为增溶剂实际上削弱了结冷胶的凝胶性能，导致较低的粘度。而将氯化钠浓度从0.20％增加到0.25％的处方3，在与人工泪液混合后形成明显的原位凝胶。因此，我们可以优化配方的离子强度，以获得更好的原位凝胶纳米胶束配方。
表4.处方2和3的粘度检测结果
Figure BDA0002683880150000122
Figure BDA0002683880150000131
实施例4:以RH-40为增溶剂的二氟泼尼酯原位凝胶制剂
用聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)作为增溶剂，采用实施例1中所述的方法制备了二氟泼尼酯原位凝胶制剂。表6是两种制备的制剂处方。两种处方中RH-40的浓度分别为1％和0.8％。因为在FDA辅料指南中，RH-40的安全要求不超过1％，因此在这些处方中使用的RH-40没有超过1％。
表5.二氟泼尼特原位凝胶溶液的处方(处方4和5)
Figure BDA0002683880150000132
测量处方4和5的粒径后，发现这两种处方均没有形成胶束。在室温下储存期间可观察到少量的白色悬浮粒，但没有固体从制剂中沉淀出来。令人惊讶地发现，将RH-40的用量添加至5％后，其也不会与二氟泼尼酯形成胶束。储存3天或更长时间后可能会观察到少量的悬浮粒，因此溶液的稳定性不如原位凝胶胶束溶液。
表7，图4和图5的数据显示了两种处方样品与人工泪液混合之前和之后的粘度。发现处方4在混合人工泪液之前就能够成胶。与其使用相同浓度的DGG和氯化钠的处方1和2相比，RH-40作为增溶剂的使用可以促进形成凝胶，因此在与人工泪液混合之前就形成了凝胶。降低结冷胶，氯化钠和RH-40(处方5)的浓度可以防止最初的凝胶形成，并且仅在与人工泪液混合后才形成原位凝胶。还发现5％RH-40和0.2％结冷胶制剂可以不包含氯化钠就能形成合适的原位凝胶制剂，在6RPM下该处方的粘度为100cp，而在与人工泪液混合后粘度增加至160cp。.
Table6.处方4和5的粘度检测结果
Figure BDA0002683880150000141
实施例5:体外溶出度研究
为了评估原位凝胶胶束制剂的体外释放，选择实施例3的处方3用于溶出研究，因为基于粘度测试结果表明，它可以形成合适的原位凝胶，并且其溶液的稳定性由于胶束的形成是最佳的。
如表8所示的处方，使用了与市售相同的处方制备了二氟泼尼酯乳剂(处方6)作为对照。简而言之，将二氟泼尼酯溶解在蓖麻油中作为油相。将甘油，聚山梨酯80，硼酸，醋酸钠，EDTA钠和山梨酸溶解在注射用水中。将水溶液的pH调节至pH 5.5作为水相。将油相加入水相中，并用均质机均化混合物。测量所得溶液的粒径，平均粒径为123.7nm，表明成功形成了乳液。处方6用作对照，以研究原位凝胶溶液(处方3)的缓释能力。.
用了溶出方法进行处方的体外释放研究。首先，将1g样品(原位凝胶溶液或乳液溶液)和4g人工泪液放入50ml塑料管中，放置5分钟以形成原位凝胶用做原位凝胶溶液。然后通过管壁缓慢加入35g PBS缓冲液(pH 7.4，含0.05％SDS)，以避免搅动底部溶液。在10分钟，20分钟，30分钟和1小时时从顶部收集1g溶液样品。每次收集溶液样品后，加入1g PBS缓冲液以使溶解介质总量保持在40g。二氟泼尼酯的浓度用高效液相色谱法测量得到。为了测量处方中二氟泼尼酯的总浓度，充分摇匀同样方法准备的溶出溶液，然后取1g样品进行HPLC分析。
表8.二氟泼尼酯眼用乳剂处方(处方6)
Figure BDA0002683880150000151
观察到当与人工泪液混合时，对于处方3原位凝胶胶束溶液形成了凝胶。加入PBS溶液后，凝胶缓慢溶胀，凝胶基质从试管底部逐渐扩展到顶部。进行了60分钟的体外溶出度研究，并且凝胶在研究结束时依然存在，并没有完全溶蚀。对于处方6乳液，发现没有形成凝胶，并且管内的总溶液迅速变得均匀。
图6显示了处方3和处方6的二氟泼尼酯的累积释放百分数。令人惊讶地发现，处方3在1小时后仅释放了40％的二氟泼尼酯，而处方6在10分钟内达到了100％的释放。在处方3中形成的原位凝胶，尽管在溶出实验中有溶胀，但始终都保持了凝胶基质结构。在目前的体外研究中，60％的二氟泼尼酯仍包含在凝胶中，在1小时后并未释放。在目前的体外研究中，凝胶未降解。体内条件不同于当前的体外条件。预计凝胶将在体内缓慢降解并被眼泪冲洗掉，因此预计凝胶中的载药会在眼睛中缓慢释放。体外释放研究表明，所形成的原位凝胶可以释放部分二氟泼尼酯(处方3为40％)，并延长剩余的二氟泼尼酯的释放(60％)。可以预计原位凝胶在体内会缓慢崩解并能够缓慢释放二氟泼尼酯。

Claims (19)

1.一种水性原位凝胶眼用制剂，其包含水，二氟泼尼酯和生物相容性多糖，，当将该制剂滴入眼中时瞬时粘度增加，在生理温度下形成原位凝胶。
2.根据权利要求1所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述制剂中的二氟泼尼酯的浓度为0.01-5.0重量％。
3.根据权利要求1或2所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述生物相容性多糖包括脱乙酰基结冷胶(DGG)，藻酸钠，角叉菜胶，透明质酸，或其组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述生物相容性多糖以0.01-5重量％的浓度包含在所述制剂中。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述生物相容性多糖包括脱乙酰结冷胶(DGG)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的水性原位凝胶眼用制剂，其进一步包含渗透压调节剂，pH调节剂，表面活性剂或增溶剂，增粘剂或抗感染剂。
7.根据权利要求6所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中，所述渗透压调节剂，pH调节剂，表面活性剂或增溶剂，增粘剂或抗感染剂各自以0.01-5重量％的浓度包含在所述制剂中。
8.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述渗透压调节剂包括氯化钠，甘露醇，甘油，聚乙二醇400(PEG400)，硼酸，或其任何组合。
9.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述pH调节剂包括氢氧化钠，氨丁三醇(Tris)，盐酸，磷酸，硼酸或其任何组合。
10.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述表面活性剂或增溶剂包括聚氧乙烯表面活性剂，聚氧丙烯表面活性剂，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(40)蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯40硬脂酸酯，Soluplus，或它们的组合。
11.权利要求6、7或10的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述表面活性剂或增溶剂包括Soluplus。
12.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述增粘剂包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，或其任意组合。
13.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述抗感染剂是抗生素或防腐剂。
14.根据权利要求6或7所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述抗感染剂包括聚维酮碘，奈替米星，妥布霉素，多西环素盐酸盐，或环丙沙星。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中，表面活性剂或增溶剂可以与与二氟泼尼酯一起形成纳米载体，或将二氟泼尼酯包封在形成的纳米载体里面。所述纳米载体的平均粒径为10至500nm。
16.根据权利要求15所述的水性原位凝胶眼用制剂，其中所述纳米载体的平均粒径为10至150nm。
17.一种用于治疗或减轻患者的眼部疾病症状的方法，其包括向所述受试者使用权利要求1-16中任一项的治疗有效量的水性原位凝胶眼用制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病是眼睛的炎性疾病或疼痛。
19.权利要求18的方法，其中所述疾病是与眼外科手术有关的炎症或疼痛。
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