CN105663141A - 二氟泼尼酯眼用乳剂 - Google Patents

二氟泼尼酯眼用乳剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105663141A
CN105663141A CN201610171998.0A CN201610171998A CN105663141A CN 105663141 A CN105663141 A CN 105663141A CN 201610171998 A CN201610171998 A CN 201610171998A CN 105663141 A CN105663141 A CN 105663141A
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluprednate
emulsion
ophthalmic emulsion
tween
emulsifying agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610171998.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105663141B (zh
Inventor
姚永波
杨红伟
郭青苇
武春雨
王超
赵东升
刁勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Mingze Zhonghe Medicament Research Co Ltd
Original Assignee
Beijing Mingze Zhonghe Medicament Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Mingze Zhonghe Medicament Research Co Ltd filed Critical Beijing Mingze Zhonghe Medicament Research Co Ltd
Priority to CN201610171998.0A priority Critical patent/CN105663141B/zh
Publication of CN105663141A publication Critical patent/CN105663141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105663141B publication Critical patent/CN105663141B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：二氟泼尼酯0.01％～0.1％，蓖麻油5％～10％，中链脂肪酸甘油酯5～10％，结冷胶0.15～0.2％，壳聚糖0.1～0.2％，乳化剂3％～8％，将乳剂的渗透压调节至350Osm/kg～550Osm/kg的氯化钠，以及余量的以pH调节剂调pH至5～6.5的水，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸中的至少一种。

Description

二氟泼尼酯眼用乳剂
技术领域
本发明涉及一种甾体皮质激素乳剂，尤其是涉及一种二氟泼尼酯乳剂。
背景技术
二氟泼尼酯(CAS：23674-86-4，difluprednate)分子式如下：
二氟泼尼酯是甾体皮质激素的一种，由于在分子中引入了17-丁酸酯和21-醋酸酯，使得二氟泼尼酯的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，因此被用于制备眼用乳剂，中国专利申请CN981097723公开了一种二氟泼尼酯乳剂，采用将二氟泼尼酯溶于蓖麻油后再加入溶解了乳化剂等辅料的水中进行乳化而成，中国专利申请CN201110392102.9同样公开了一种二氟泼尼酯乳剂，采用先将油与水混合后加入二氟泼尼酯溶解，再加入水中制备而成乳化剂。对于眼用的二氟泼尼酯乳剂来说，制剂的关键在于两点，一是制成乳剂的稳定性，而是制成乳剂的眼内输布性能，在实验中我们发现，虽然现有二氟泼尼酯乳剂的眼内输布性能高于同样活性成分的混悬剂，但一方面其乳剂的稳定性较差，另一方面，由于二氟泼尼酯具有17-丁酸酯和21-醋酸酯两个酯基，因此稳定性较差，虽然将其溶于油脂在制备并成为乳化剂后稳定性有所改善，但同类似的皮质激素乳剂相比，其稳定性尚存在着差距，并且我们发现，二氟泼尼酯乳剂的乳剂稳定性与活性成分稳定性存在着正相关，说明二氟泼尼酯在存储中产生的有关物质能够破坏其乳剂的稳定性，因此提供一种乳剂稳定性与活性成分稳定性更好，且能够改善眼内输布性能的二氟泼尼酯乳剂成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供改进的二氟泼尼酯乳剂，在研究中我们发现按一定比例加入微量的结冷胶与壳聚糖，可以显著的提高制得乳剂的活性成分稳定性和乳剂的稳定性，同时还能够一定程度上提高其眼内输布性能。
本发明提供了一种二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：
二氟泼尼酯0.01％～0.1％，蓖麻油5％～10％，中链脂肪酸甘油酯5～10％，结冷胶0.15～0.2％，壳聚糖0.1～0.2％，乳化剂3％～8％，将乳剂的渗透压调节至350Osm/kg～550Osm/kg的氯化钠，以及余量的以pH调节剂调pH至5～6.5的水。所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸中的至少一种。
所述二氟泼尼酯含量优选为0.05％。
所述中链脂肪酸甘油酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一种。优选辛酸甘油三酯。
所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯选自聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯(吐温-40)和聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温-60)的中的一种或几种，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油
所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征以下方法制备
1)将蓖麻油与中链脂肪酸甘油酯混合后加热至50～70℃，加入二氟泼尼酯后溶解得到油相；
2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50～70℃，在用均混器搅拌水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到二氟泼尼酯眼用乳剂。
本发明提供的二氟泼尼酯眼用乳剂，改进了配方，加入了微量的结冷胶和壳聚糖，虽然结冷胶的加入量低于明显现有现有技术中制作眼用凝胶时的常规用量，但经过试验我们惊奇的发现按一定比例加入的壳聚糖与结冷胶后，可以在显著改善二氟泼尼酯的乳剂稳定性与有关物质稳定性同时，提高其眼内输布性能，并且我们发现只有在本发明优选的结冷胶与壳聚糖加入比例下得到的二氟泼尼酯乳剂才具有较高的稳定性和眼内输布性能，更高或更低的壳聚糖与结冷胶加入量都会产生负面影响。同时在进一步优选方案中我们还发现，其他辅料的选择也会对上述性能产生比较明显的影响，在乳化剂选择中，选用聚氧乙烯氢化蓖麻油与其他类似乳化剂相比可以明显改善乳剂稳定性，而中链脂肪酸甘油酯的选择中，辛酸甘油三酯与其他类似中链脂肪酸甘油酯相比，对有关物质稳定性也有明显的改善作用。
具体实施方式
本发明实施例中的二氟泼尼酯眼用乳剂按照以下方法制备
1)将蓖麻油与中链脂肪酸甘油酯混合后加热至50～70℃，加入二氟泼尼酯后溶解得到油相；
2)将其他组分溶于水得到水相，将水相加热至50～70℃，在用均混器搅拌水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳经高压乳匀机，再经过滤除菌得到二氟泼尼酯眼用乳剂。
所有实施例中，最终制得的乳剂均用氯化钠调节渗透压至450Osm/kg，pH调节剂均选用磷酸盐缓冲剂调节pH至6.0～6.5
所有实施例与对比例的配方见下表，其中乳化剂A为聚氧乙烯氢化蓖麻油，乳化剂B为吐温-20，乳化剂C为吐温-60，乳化剂D为吐温-80；MCTE为辛酸甘油三酯、MCTF为癸酸甘油三酯、MCTG为辛酸/癸酸甘油三酯
稳定性对比实施例
在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下，将所有实施例与对比例的乳剂以1ml/支的规格分装，每组取30支，在30d，60d、90d各取10支检测有关物质及乳滴平均直径见下表：(n＝10)
上述实验表明，采用本发明技术方案的实施例1～15的乳剂，其在40℃加速试验的存储条件下，经过90d存储后的有关物质含量显著低于对比例1～4的乳剂，且乳滴平均直径也显著小于对比例，说明本发明技术方案提供的乳剂在存储时不论是有效成分的稳定性还是乳剂的稳定性都要优于现有的二氟泼尼酯乳剂。而在各个实施例中，采用了优选方案的实施例1～5的稳定性显著高于其他实施例，说明优选的乳化剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油)与MCT(辛酸甘油三酯)可以进一步提高乳剂的稳定性。
眼内输布实施例
实验动物，使用重约2kg，眼无疾病的雄性日本白化病兔，雌雄不限，每组5只。
实验方法，在实验动物双眼中滴入乳剂(50μL)，一小时后，用戊巴比妥将兔子杀死。杀死后立即用生理盐水冲洗前眼部分，取出眼房水。由于二氟泼尼酯在眼房水中21位醋酸酯被脱酯化代谢为DFB(6α，9α-二氟泼尼松龙-17-丁酸酯)，用HPLC法测定DFB，计作前房的二氟泼尼酯浓度指数。
分组与给药情况见下表
色谱条件：色谱柱，TSKgelODS-80Ts；流动相，10mMNaH2PO4(pH7)乙腈＝55/44(体积比)流速1.3ml/min；进样量，50μL；柱温，40℃；检测波长，UV240nm。
单独滴入实验组合物一小时后兔子眼前房的DFB浓度如下表所示。(n＝10)
眼内输布实验表明，实验组1～3的乳剂的眼内输布性能明显优于采用对比例乳剂的实验组4～5，说明本发明技术方案可以显著提高乳剂的眼内输布性能，同时我们还发现，当采用优选的乳化剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油)与MCT(辛酸甘油三酯)时，得到乳剂的眼内输布性能可以进一步提高。

Claims (6)

1.一种二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述的眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：
二氟泼尼酯0.01％～0.1％，蓖麻油5％～10％，中链脂肪酸甘油酯5～10％，结冷胶0.15～0.2％，壳聚糖0.1～0.2％，乳化剂3％～8％，将乳剂的渗透压调节至350Osm/kg～550Osm/kg的氯化钠，以及余量的以pH调节剂调pH至5～6.5的水，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸中的至少一种。
2.如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述二氟泼尼酯含量为0.05％。
3.如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一种。
4.如权利要求3所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述中链脂肪酸甘油酯优选辛酸甘油三酯。
5.如权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征是所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温-80、吐温-20、吐温-40和吐温-60的中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的眼用乳剂，其特征是所述乳化剂优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。
CN201610171998.0A 2016-03-24 2016-03-24 二氟泼尼酯眼用乳剂 Expired - Fee Related CN105663141B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610171998.0A CN105663141B (zh) 2016-03-24 2016-03-24 二氟泼尼酯眼用乳剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610171998.0A CN105663141B (zh) 2016-03-24 2016-03-24 二氟泼尼酯眼用乳剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105663141A true CN105663141A (zh) 2016-06-15
CN105663141B CN105663141B (zh) 2018-06-15

Family

ID=56215411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610171998.0A Expired - Fee Related CN105663141B (zh) 2016-03-24 2016-03-24 二氟泼尼酯眼用乳剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105663141B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107582605A (zh) * 2016-07-07 2018-01-16 萨尔瓦特实验室股份有限公司 眼用组合物
CN111939120A (zh) * 2020-09-16 2020-11-17 艾威药业公司 一种含二氟泼尼酯的原位凝胶眼用制剂
CN112656760A (zh) * 2019-09-27 2021-04-16 武汉科福新药有限责任公司 一种二氟泼尼酯混悬滴眼液及其制备方法
CN115624528A (zh) * 2022-10-31 2023-01-20 中国药科大学 一种藤黄酸冻干乳液及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070104778A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Hongxia Zeng Controlled-release emulsion compositions
CN103126983A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯晶型i制备的乳剂
CN103126984A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯乳剂
US20140369997A1 (en) * 2011-02-16 2014-12-18 Pase Pharmaceutical composition for a foaming eye drop
CN104721130A (zh) * 2013-02-21 2015-06-24 四川大学 一种布佐林胺包合物眼用制剂及其制备方法
CN105213310A (zh) * 2015-10-16 2016-01-06 广州仁恒医药科技有限公司 一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070104778A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Hongxia Zeng Controlled-release emulsion compositions
US20140369997A1 (en) * 2011-02-16 2014-12-18 Pase Pharmaceutical composition for a foaming eye drop
CN103126983A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯晶型i制备的乳剂
CN103126984A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 天津金耀集团有限公司 二氟泼尼酯乳剂
CN104721130A (zh) * 2013-02-21 2015-06-24 四川大学 一种布佐林胺包合物眼用制剂及其制备方法
CN105213310A (zh) * 2015-10-16 2016-01-06 广州仁恒医药科技有限公司 一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吕慧侠等: "眼部给药系统的研究进展", 《药学进展》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107582605A (zh) * 2016-07-07 2018-01-16 萨尔瓦特实验室股份有限公司 眼用组合物
JP2018039781A (ja) * 2016-07-07 2018-03-15 ラボラトリオス・サルバト・ソシエダッド・アノニマＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓａｌｖａｔ， Ｓ．Ａ． 眼科用組成物
JP7224095B2 (ja) 2016-07-07 2023-02-17 ラボラトリオス・サルバト・ソシエダッド・アノニマ 眼科用組成物
CN112656760A (zh) * 2019-09-27 2021-04-16 武汉科福新药有限责任公司 一种二氟泼尼酯混悬滴眼液及其制备方法
CN112656760B (zh) * 2019-09-27 2022-04-12 武汉科福新药有限责任公司 一种二氟泼尼酯混悬滴眼液及其制备方法
CN111939120A (zh) * 2020-09-16 2020-11-17 艾威药业公司 一种含二氟泼尼酯的原位凝胶眼用制剂
CN115624528A (zh) * 2022-10-31 2023-01-20 中国药科大学 一种藤黄酸冻干乳液及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105663141B (zh) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105663141A (zh) 二氟泼尼酯眼用乳剂
JP2595458B2 (ja) タキサン類の誘導体を基とする新規組成物
Souza et al. The effect of essential oil chemical structures on Pickering emulsion stabilized with cellulose nanofibrils
JP5196760B2 (ja) Ｗ／ｏ／ｗ型エマルジョン組成物
JP2007000707A (ja) 含油固形物およびその製造方法
NO312495B1 (no) Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler
KR101633639B1 (ko) 자기회합 겔 특성을 이용한 세포막 유사 구조의 나노 겔타입의 에멀젼 및 그를 이용한 화장료 조성물
JPS6139924B2 (zh)
Chevalier et al. Role of aqueous phase composition and hydrophilic emulsifier type on the stability of W/O/W emulsions
CN102939076A (zh) 壳聚糖组合物
CN107242999A (zh) 一种固体多重自乳化载体及其制备方法
CN108159414A (zh) 动物疫苗用油包水佐剂及其制备方法和用途
TW201632253A (zh) 油中奈米粒子分散體之製造方法
CN107530358A (zh) 含有甾醇和增溶剂的凝胶胶囊
CN103520104B (zh) 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备方法
Pelegrini et al. Novel green strategy to improve the hydrophobicity of cellulose nanocrystals and the interfacial elasticity of Pickering emulsions
CN104955460A (zh) 乳化组合物
CN107028884A (zh) 一种含有姜黄素的药物制剂及其制备方法
de Oliveira Felipe et al. Formulation and physicochemical stability of oil-in-water nanoemulsion loaded with α-terpineol as flavor oil using Quillaja saponins as natural emulsifier
CN104095812B (zh) 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法
RU2386446C1 (ru) Способ получения наносуспензии бетулина и/или его производных
CN106179144A (zh) 一种可控制备香兰素微胶囊乳液的方法
CN106491533B (zh) 一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法
WO2008138155A2 (de) Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend wurzelharz
JP2017002011A (ja) 高分子ハイドロゲル被覆型ｏ／ｗエマルション、その製造方法、および該ｏ／ｗエマルションを調製するための界面活性剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180615