JP7224095B2 - 眼科用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの混合物を含む眼科用組成物、および眼疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
角膜は、虹彩、瞳孔、および前房を覆っている眼の透明な前部である。ヒトの角膜は数層を有する。最外層は、増殖が速く、容易に再生される細胞の極めて薄い多細胞上皮組織層（非角化重層扁平上皮）である角膜上皮であり、涙で保湿されている。角膜上皮の凹凸または浮腫は、眼の総屈折力の最も重要な成分である空気／涙液層界面の平滑性を乱し、それにより、視力を低下させる。角膜上皮は結膜上皮と連続し、いくつかの細胞層から構成され、細胞は露出した層では絶えず遊離し、基底層での増幅により再生される。
結膜は眼瞼の内側に沿って並び、強膜を覆っている。結膜は杯細胞を伴う、角化されていない重層円柱状上皮およびまた重層円柱状上皮から構成される。結膜は、涙腺よりも涙液容量は少ないが粘液および涙液を生産することにより眼の潤滑を助ける。結膜はまた。免疫監視にも寄与し、眼に微生物が侵入するのを防ぐ助けをする。
眼を覆う涙液層は、前角膜層として知られ、最外面とは異なる３つの層、すなわち、脂質層、水層および粘液層を有する。粘液層は角膜を覆い、親水層を提供し、涙液層の一様な分布を可能とする。涙液層に存在するムチンは、眼の表面の水和を維持し、瞬きの際に眼の表面の細胞と結膜の間の潤滑と接着防止特性を与え、また、病原体が眼の表面に結合するのを防ぐための上皮バリアに寄与する働きをする。
結膜および角膜の障害は、眼の表面は種々の外的影響に曝され、特に、外傷、感染、化学的刺激作用、アレルギー性反応および乾燥の影響を受けやすいので、眼の病訴の一般的な源である。結膜および／もしくは角膜の再上皮化ならびに／またはムチン、特に、ＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣの生産の増加は、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎などのいくつかの眼疾患の管理のための戦略である。
ドライアイは、涙液層および眼の表面の変化を刺激する一般的な障害である。ドライアイは、眼が涙液を適切に生産しない場合、または涙液が適切な稠度でなく、蒸発が速すぎる場合に起こる。ドライアイが処置されないと、眼の感染、角膜潰瘍および失明を引き起こす場合がある[Colligris et al., Exper Opin Pharmacother. 2014, 15, 1371-1390]。用語ドライアイは、本発明では、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を包含して使用される。ドライアイの処置のための治療アプローチは、傷害を受けた角膜上皮の修復である[Versura et al., Cornea. 2013, 32, 412‐418]。さらに、眼のムチン、特に、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ４およびＭＵＣ５ＡＣの発現レベルは、ドライアイ症候群を有する患者では有意に低いことが報告されている[Corrales et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011, 52, 8363‐8369; Uchino et al., JAMA Ophthalmol. 2014, 132, 985‐992]。よって、ムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣの生産の促進もまた、ドライアイを管理するための有望な治療アプローチである。この治療経路の例が、Toda et al., Amer. J. Ophthalmology. 2014, 157, 616‐622 and Arakaki et al., PLOS One, 2014, 9(5), e98390(1‐7)に記載されている。さらに、眼の表面の潤滑および眼の表面に涙液が残る助けは、ドライアイの症状を改善する。よって、ヒマシ油または中鎖トリグリセリドのいずれかを含む脂質に基づく人工涙液処方物などの人工涙液処方物は、ドライアイ疾患の治療に関して開示されている[Simmons et al., Clinical Therapeutics. 2015, 37, 858-868; Hasegawa et al., J Vet Med Sci., 2014, 76, 1219‐1224; Kaercher et al., Clinical Ophthalmology. 2014, 8, 1147‐1155; Zhang et al., Nanothecnology. 2014, 25, 125101; Maissa et al., Contact Lens Anterior Eye. 2010, 33, 76‐82; Khanal et al., Cornea. 2007, 26, 175‐181; Mohan et al., Int J Pharm Bio Sci. 2012, 3, 1‐13; WO 2014/153733 A1; WO 2013/086449 A1; WO 2013/086438 A1; WO 2010/141648 A2]。
結膜炎は、結膜の発赤および炎症を引き起こす一般的な病態である。結膜炎という用語は、本発明では、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を包含して使用される。アレルギー性結膜炎（粉またはチリダニなどの物質に対するアレルギー性反応により引き起こされる）および春季カタル（特に少年を侵すアレルギー性眼疾患）は、角膜病変をもたらし得る[Mimura et al., Curr Eye Res. 2012, 37, 864‐870; Miyoshi et al., Cornea. 2001, 20, 743‐747]。アトピー性角結膜炎（アトピー性皮膚炎の病歴を有する患者に最もよく見られる慢性アレルギー性眼疾患である）は、ムチン、特に、ＭＵＣ１６およびＭＵＣ５ＡＣの発現の変化を特徴とする。Mantelli et al., Curr Opin Allergy Clin Immuniol. 2008, 8(5), 477-483は、春季カタルを有する患者において、抗アレルギーおよび抗炎症薬による治療の成功は、その疾患に罹患している患者で低下していたＭＵＣ５ＡＣ発現の上昇と関連していたことを報告している。Kardon et.al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328‐1335は、相同組換えによるＭＵＣ１機能性タンパク質の欠損がマウスにおける結膜炎および眼瞼炎の頻度および重篤度の上昇をもたらすことを報告している。よって、再上皮化およびムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣの発現の増進は、これらの疾患の治療における重要な因子である。目下のところ、結膜炎の一般的な治療は、抗生物質、抗ヒスタミン薬またはステロイドを含む眼用組成物を含む。
点眼剤に最もよく使用される保存剤である塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は、実験室での研究、実験的研究および臨床試験でその有毒効果が実証されている。それは角膜上皮バリアの破壊を引き起こすことが示されている[Baudouin et al., Prog Retin Eye Res. 2010, 29m 312‐334; Barabino et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55, 6499‐6504; Liu et al., Chin Med J., 2015, 128, 2444‐2449]。Dorennavar et al., Indian J. Clin. and Exper.Ophthalmology, 2015;1(4):191‐196は、ＭＵＣ１およびＭＵＣ４遺伝子発現により媒介されるムチンの生産を増強する薬物であるレバパミドが、ドライアイ症候群（中でも塩化ベンザルコニウム、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウムのような代用涙液中に存在する保存剤により引き起こされる）、眼表面障害およびアレルギー性結膜炎の治療に有用であることを開示している。さらに、ＭＵＣ５ＡＣを生産する杯細胞はＢＡＫによる処置により減少する[Barabino et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55, 6499‐6504]。ＭＵＣ５ＡＣは、ゲルを形成する分泌ムチンである。分泌は一般に、眼の表面の異物などの刺激に応答して起こる。よって、再上皮化およびムチン生産の増進は、保存剤により誘発される傷害を管理するための有望な戦略である。
ＰＲＫ(photorefractive keratectomy）およびレーシック(laser in situ keratomileusis)などの眼の手術は、角膜バリア機能、涙液層安定性および角膜感覚を損なうので、角膜上皮損傷をもたらす[Nejima et al., Am J Ophthalmol. 2005, 139, 64‐71; Chen et al. J Refract Surg. 2007, 23, 916‐923]。白内障手術もまた、眼の表面を傷害し、杯細胞密度を低下させる[Oh et al., Jpn J Ophthalmol. 2012, 56, 113‐118; Ke et al., Yonsei Med J. 20014, 55, 197‐202]。Lee et al. J. Ophthalmol. 2016, 2016, ID 8150757は、ジクアホソル(Diquafosol)を用いたムチン分泌の刺激が、白内障手術後のドライアイを治療するのに好結果が得られる戦略であること示している。同様に、Mori et al. Cornea, 2014, 33(7), 659‐662は、ジクアホソル処置がムチン生産を増大させ、ＬＡＳＩＫ後の持続的ドライアイの自覚症状および他覚症状を改善することを記載している。よって、角膜の上皮化およびムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣの生産の増進は、眼の手術により誘発される上皮または前房の損傷の管理を可能とする。
輪部細胞欠損は、角膜上皮の再増殖に不可欠な角膜縁における細胞の喪失または欠乏および角膜縁のバリア機能を特徴とする。これらの細胞が失われると、角膜上皮はそれ自体修復および再生不能である。これは上皮の崩壊および持続的上皮欠損、角膜の結膜化(conjunctivalization)および新血管新生、角膜瘢痕、および慢性炎症をもたらす。これらは総て、角膜の透明度の低下、潜在的視力低下、慢性疼痛、羞明、および角膜移植の失敗の一因となる。眼の表面の健康の最適化は、輪部細胞欠損の管理の第１段階である。多くの場合、ドライアイ、眼の表面の炎症、ソフトコンタクトレンズ、および何回も点眼することによる薬物毒性などの複数の同時的な外的障害による角膜上皮への継続的傷害が存在する。眼表面の健康の改善は、残存する輪部細胞の生存により良い環境を与える。よって、角膜の再上皮化の増進は、輪部細胞欠損の管理に有用である[Wan et al., Invest Ophtalmol Vis Sci. 2011, 52, 724‐730; Tsai et al., N Engl J Med. 2000, 343, 86‐93; Sehic et al., J Funct Biomater. 2015, 6, 863‐888]。目下のところ、これは保存剤不含人工涙液の投与、涙点閉鎖、局所的シクロスポリン、保存剤不含局所的副腎皮質ステロイドまたは手術により達成される。
物理的因子、コンタクトレンズまたは化学薬剤により誘発されるものなどの外傷性角膜潰瘍は、角膜の再上皮化により治癒する[Scardovi et al., Ophthalmologica. 1993, 206, 119‐124; Salman et al., Cutan Ocul Toxicol. 2010, 29, 116‐121; Wipperman et al., Am Fam Physician. 2013, 87, 114‐120]。また、ＭＵＣ５ＡＣ発現は角膜潰瘍を有する眼では有意に低いことも開示されている[Dogru et al., Curr Eye Res. 2005, 30, 897‐908]。さらに、ＭＵＣ５ＡＣを生産する杯細胞は、アルカリ火傷で喪失する。よって、角膜の再上皮化およびムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣ生産は、物理的または化学的因子により誘発されるものなどの角膜潰瘍の治療に有用である。目下のところ、角膜潰瘍の治療は一般に、局所的抗生物質の使用またはさらには手術を含む。
角膜炎は、細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生虫を含む感染により、または例えばコンタクトレンズの装着が長すぎることによりもたらされる微細な傷害により引き起こされ得る角膜の炎症である。角膜炎という用語は、本発明においては、間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を包含して使用される。O'Brien et. al., Arch Ophthalmol.1995; 113, 1257‐1265は、再上皮化は潰瘍性角膜炎の治癒を評価する上で適切なエンドポイントであると記載している。Albietz et.al., Optom Vis Sci. 2003, 80, 420‐430は、糸状角膜炎に罹患している患者は杯細胞密度の低下を示すこと、および糸状角膜炎は水分欠乏ドライアイ（乾性角結膜炎）に関連する病態であることを示している。よって、角膜の再上皮化および／またはムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣの生産の増進は、角膜炎の管理を可能とする。目下のところ、角膜炎は、抗菌、抗真菌、または抗ウイルス療法、ステロイド滴剤またはウェッティングドロップにより処置される。
ブドウ膜炎は、網膜内層と、強膜および角膜から構成される外部繊維層との間にある色素上皮層であるブドウ膜の炎症である。よって、角膜の再上皮化および／またはムチン、特に、ＭＵＣ５ＡＣの生産の増進は、角膜炎の管理を可能とする。ブドウ膜炎は一般に、グルココルチコイドステロイドで処置される。
皮膚炎は、皮膚の炎症である。皮膚炎の例は、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎である。
眼瞼炎は、眼瞼の慢性炎症を特徴とする眼の病態である。眼瞼炎の例は、慢性前部眼瞼炎および慢性後部眼瞼炎である。Kardon et.al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328-1335は、相同組換えによるＭＵＣ１機能性タンパク質の欠損がマウスにおける結膜炎および眼瞼炎の頻度および重篤度の上昇をもたらすことを報告している。よって、ＭＵＣ１の発現の増強は、眼瞼炎の治療の有価な戦略であると思われる。
眼瞼内反症は、眼瞼（通常、下眼瞼）が内側に折り畳まれる医学的状態である。眼瞼内反症は、睫が常に角膜をこすってそれを刺激するので極めて不快である。眼瞼内反症の例は、麻痺性眼瞼内反症および退行性眼瞼内反症である。
眼瞼弛緩症候群は、最も主要な特徴がしばしば、容易に裏返すことができる垂れ下がった上眼瞼、ならびに乳頭結膜炎を含む疾患である。
甲状腺眼症は、グレーブス眼症としても知られ、眼の周囲の眼窩を侵し、上眼瞼退縮、眼瞼遅滞、むくみ（浮腫）、発赤（紅斑）、結膜炎、および出目（眼球突出）を特徴とする、自己免疫性炎症性疾患である。
当技術分野では、再上皮化および／またはムチン、特に、ＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣの生産が関与する、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎などの眼疾患の管理のため、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防における代替処置の必要がある。
驚くことに、本発明者らは、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの混合物が、ムチン、特に、ＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣ発現、ならびに再上皮化を増進することを見出した。さらに驚くことに、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの混合物は、特に角膜の創傷におけるムチンＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣの発現ならびに再上皮化において相乗作用をもたらす。
よって、第１の態様において、本発明は、無菌眼科用組成物であって、ａ）ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む油相、ｂ）１種類以上の界面活性剤、およびｃ）水相を含み、５．０～９．０のｐＨを有する無菌眼科用組成物に関する。
第２の態様において、本発明は、医療に使用するための第１の態様に規定される無菌眼科用組成物に関する。
第３の態様において、本発明は、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防において使用するための、第１の態様に規定される無菌眼科用組成物に関する。
第４の態様において、本発明は、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防のための、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防における薬剤の製造のための、第１の態様に規定される無菌眼科用組成物の使用に関する。
第５の態様において、本発明は、必要とする対象に有効量の第１の態様に規定される無菌眼科用組成物を投与することによる、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の予防および／または治療のための、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防における方法に関する。
図１は、生理食塩水（対照）と比較した場合の、ヒマシ油とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（１：１比）の混合物の２％および１００％濃度の、ｉｎ ｖｉｖｏ創傷治癒促進効果（ＡＵＣとして表される）に関して実施例３で得られた結果を示す。 図２は、種々の比率のヒマシ油：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドで２．５％の油（ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）を含む生成物の、ＭＵＣ１発現に対する効果を示す。 図３は、種々の比率のヒマシ油：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドで２．５％の油（ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）を含む生成物の、ＭＵＣ５ＡＣ発現に対する効果を示す。 図４は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５０：１の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ１発現に対する効果を示す。 図５は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（５０：１の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ５ＡＣ発現に対する効果を示す。 図６は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（１：１の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ１発現に対する効果を示す。 図７は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（１：１の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ５ＡＣ発現に対する効果を示す。 図８は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（１：５０の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ１発現に対する効果を示す。 図９は、各個の油単独の効果と比較した場合の、ヒマシ油およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（１：５０の比率）の混合物を含む生成物の、ＭＵＣ５ＡＣ発現に対する効果を示す。
本発明の組成物
第１の態様において、本発明は、ａ）ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む油相、ｂ）１種類以上の界面活性剤、およびｃ）水相を含み、５．０～９．０のｐＨを有する無菌眼科用組成に関する。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、以下の有効成分：
１．メソプラム（５－（４－メトキシ－３－プロポキシフェニル）－５－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オン）、
２．ソタロール（（ＲＳ）－Ｎ－｛４－［１－ヒドロキシ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］フェニル｝メタン－スルホンアミド）；および
３．シクロスポリンＡ（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）－３０－エチル－３３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチル－４－ヘキセン－１－イル］－６，９，１８，２４－テトライソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデコン）
のいずれのものも含まない。
用語「無菌」は、本発明の組成物を特徴付ける場合、前記組成物が微生物を含んでいないことを意味する。無菌組成物は、０．２２μｍフィルターを通した濾過により得ることができる。
用語「眼科用」は、本発明の組成物を特徴付ける場合、前記組成物が眼へのそれらの適用に好適であることを意味する。一般に、眼への適用に好適な組成物は、４．０～９．０、好ましくは６．８～７．８のｐＨを有する。特に、本発明の眼用組成物は、眼毒性剤を実質的に含まない。好ましくは、本発明の眼科用組成物は、１５０～５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。
用語「眼毒性剤」は、眼に適用した際に、とりわけ視覚障害、眼刺激、羞明、視神経症、黄色視症（黄視症）、白内障、角膜変性、角膜沈着、網膜損傷、結膜炎、眼内圧の上昇、黄斑浮腫、アレルギー性反応などの有害な応答を生じる化合物を意味する。眼毒性剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、メチルパラベン、過ホウ酸ナトリウム、チメロサールならびにステアリルアミン、オレイルアミンおよび塩化Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＡＰ）などの浸透促進剤がある。
「実質的に含まない」という表現は、本明細書で使用する場合、組成物の総重量に対して５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満、なおより好ましくは０．０５重量％未満、いっそうより好ましくは０．０１重量％未満の成分を含むと解釈されるべきであり、最も好ましくは０重量％であり、すなわち、その化合物は本発明の組成物中に存在しない。
用語「水性」は、本発明の組成物を特徴付ける場合、前記組成物が水、組成物の総重量に対して好ましくは少なくとも１重量％の水、より好ましくは少なくとも１０重量％の水、より好ましくは少なくとも２０重量％の水、より好ましくは少なくとも３０重量％の水、より好ましくは少なくとも４０重量％の水、より好ましくは少なくとも５０重量％の水、より好ましくは少なくとも６０重量％の水、より好ましくは少なくとも７０重量％の水、より好ましくは少なくとも８０重量％の水、より好ましくは少なくとも８５重量％の水、より好ましくは少なくとも９０重量％の水を含むことを意味する。特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して少なくとも８０重量％の水を含む。
用語「ヒマシ油」は、ヒマシ油植物（Ricinus communis）の種子を圧搾することによって得られる植物油を意味する。ヒマシ油は、およそ９０％の脂肪酸鎖がリシノール酸塩であり、オレイン酸塩とリノレン酸塩が他の主要な成分であるトリグリセリドである。ヒマシ油中の脂肪酸の平均組成は次の通りである：
・８５％～９５％のリシノール酸、
・２％～６％のオレイン酸、
・１％～７％のリノール酸、
・０％～１％のリノレン酸、
・０％～２．５％のステアリン酸、
・０．１％～２％のパルミチン酸、
・０．２％～１．０％の他の脂肪酸。
用語「中鎖トリグリセリド」または「ＭＣＴ」は、グリセロールとＣ６－Ｃ１２脂肪酸のトリエステルを意味し、前記脂肪酸の例は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）およびラウリン酸（Ｃ１２）である。ＭＣＴの３個の脂肪酸残基は同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、２個の異なる脂肪酸残基がある。好ましい中鎖トリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｓｔｅｌｌｉｅｓｔｅｒｓ（登録商標）ＭＣＴ ６５／３５、Ｅｓｔａｓａｎ（登録商標）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２または８１０、およびＮｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５）である。
好ましい実施形態では、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドは、５０：１～１：５０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは５：１～１：５、より好ましくは２：１～１：２、なおより好ましくは１．５：１～１：１．５、いっそうより好ましくは１．１：１～１：１．１の重量比、最も好ましくは１：１比である。
別の好ましい実施形態では、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの総量は、組成物の総重量に対して０．０５～１００重量％、より好ましくは０．０５～７０重量％、好ましくは０．０５～１０％、より好ましくは２～５重量％、より好ましくは０．５～３重量％、なおより好ましくは２～３重量％、最も好ましくは２．５重量％である。
特定の実施形態では、前記組成物のモル浸透圧濃度は、１５０～５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
モル浸透圧濃度は、溶媒１キログラム当たりの溶液の浸透圧（またはオスモル）に寄与する溶質のモルの量である。モル浸透圧濃度は、オスモメーターを用いて決定することができる。
本組成物の油相は、上記で定義されたヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、水相は水を含む。
用語「界面活性剤」は、本明細書で使用する場合、２つの液体間または液体と固体間の表面張力または界面張力を低下させる化合物を意味する。界面活性剤は、洗剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤および分散剤として作用し得る。界面活性剤は、疎水部と親水部を有する。親水部の性質に応じて、界面活性剤は、非イオン性（非荷電であるが極性のある親水部を有する界面活性剤）、陰イオン性（親水部が負電荷基を含む場合）、陽イオン性（親水部が正電荷基を含む場合）または両性（親水部が陽イオン基と陰イオン基の両方を含む場合）として分類される。好ましくは、１種類以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
好ましい実施形態では、前記１種類以上の界面活性剤、好ましくは、１種類以上の非イオン性界面活性剤の結果としての親水親油バランス（ＨＬＢ）値は、１０～１６、好ましくは１１～１４である。よって、本組成物中に１種類のみの界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が存在する場合、前記界面活性剤は、１０～１６、好ましくは１１～１４のＨＬＢ値を有するものから選択される。しかしながら、２種類以上の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が存在する場合には、前記界面活性剤はそれぞれ、結果として得られる界面活性剤混合物のＨＬＢ値が１０～１６、好ましくは１１～１４の範囲にある限り、１１～１４の範囲外または前記範囲内のＨＬＢ値を有してよい。
用語「ＨＬＢ」は、親水親油バランスに関し、界面活性剤が親水性または親油性である程度の尺度である。界面活性剤のＨＬＢ値は、文献で広く報告されている[例としては、Griffin, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1, 311-326を参照]。本発明の組成物中に２種類以上の界面活性剤が存在する場合、前記２種類以上の界面活性剤の混合物の総ＨＬＢｔ値は、それら２種類以上の界面活性剤のＨＬＢ値の重量平均として計算される（下式（１）参照）。
ＨＬＢｔ＝（ΣＷｉ・ＨＬＢｉ）／（ΣＷｉ） 式（１）
式中、ＷｉおよびＨＬＢｉは、ｉ番目の界面活性剤のそれぞれ重量およびＨＬＢ値を示す。
好ましくは、１種類以上の界面活性剤、好ましくは、非イオン性界面活性剤は、３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、特に、ポリオキシル３５ヒマシ油（ポリエチレングリコール３５ヒマシ油としても知られる；Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、クレモフォール（登録商標）ＥＬとしても知られている）、４０～６０オキシエチレン単位を有するポリオキシル水素化ヒマシ油、特に、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油としても知られ、クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０として販売されている）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート８０としても知られ、かつＴｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されている）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート６０としても知られ、かつＴｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されている）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されている）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５として販売されている）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート２０としても知られる）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ポリソルベート４０としても知られる）、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０として販売されている）、ステアリン酸グリセリル（Ｃｉｔｈｒｏｌ（登録商標）ＧＭＳ４０として販売されている）、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、２オキシエチレン単位を有するポリオキシルステアリルエーテル(polyoxyl steraryl ether)、２～２０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、１種類以上の界面活性剤、好ましくは、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ステアリン酸グリセリル、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される。なおより好ましくは、１種類以上の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。なおより好ましくは、１種類以上の界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いっそうより好ましくは、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油である。
好ましい実施形態では、界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の総量は、組成物の総重量に対して０．１～４０重量％、好ましくは３～４０重量％、好ましくは３～２０重量％、より好ましくは３～１０重量％、より好ましくは４～６重量％、最も好ましくは約５重量％である。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、２－ペンタノール、イソペンタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、１－デカノールなどのアルコール；プロピレングリコール、１，２－オクタンジオール、テトラグリコール、１，２－ヘキサンジオール、ポリエチレングリコールなどのグリコール；ラウリン酸ナトリウムなどの短鎖脂肪酸；ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのアミンまたはエーテル－アルコールからなる群から選択される補助界面活性剤をさらに含み得る。
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の１種類以上の油をさらに含む。好ましくは、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の前記１種類以上の油は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、特に、アルガン油、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の前記１種類以上の油は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、アルガン油、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
用語「植物油」は、植物から抽出されたトリグリセリドを意味する。植物油の例は、アルガン油、トウモロコシ油、パーム油、ココナッツ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ナタネ油、ヒマワリ油、ゴマ油、大豆油、ベニバナ油などである。
用語「Ｃ１２－１５アルキル」は、１２～１５個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和一価炭化水素鎖、例えば、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどを意味する。
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１種類以上の張度調整剤をさらに含む。前記張度調整剤は、本発明の組成物のモル浸透圧濃度を好ましくは、１５０～５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度に調整するために使用される。好ましくは、前記１種類以上の張度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウムとしても知られる）、炭酸カルシウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリン、デキストロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デキストラン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、前記１種類以上の張度調整剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。なおより好ましくは、前記１種類以上の張度調整剤はグリセリンである。特定の実施形態では、張度調整剤は、組成物の総重量に対して０．０５～１５重量％の量で存在する。
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１種類以上のｐＨ調整剤をさらに含む。前記ｐＨ調整剤は、本発明の組成物のｐＨを好ましくは、５．０～９．０のｐＨ、より好ましくは６．８～７．８のｐＨに調整するために使用される。好ましくは、１種類以上のｐＨ調整剤は、乳酸およびその塩（例えば、乳酸ナトリウム、乳酸カリウムおよび乳酸カルシウム）、クエン酸およびその塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウムおよびクエン酸リチウム）、酒石酸およびその塩（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウムおよび酒石酸リチウム）、酢酸およびその塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムおよび酢酸カルシウム）、塩酸、ホウ酸およびその塩（ホウ酸ナトリウム）、硫酸およびその塩（例えば、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウム）、硝酸、塩酸、リン酸およびその塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウムおよびリン酸カルシウム）、炭酸およびその塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、マレイン酸およびその塩（マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウムおよびマレイン酸カルシウム）、コハク酸およびその塩（コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウムおよびコハク酸カルシウム）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、１種類以上のｐＨ調整剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、組成物の総重量に対して０．０１～２．５重量％の量で存在する。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、酢酸レチニル（ビタミンＡ）、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、アロエベラ抽出物、亜麻仁油、マキベリー抽出物、レスベラトロール、カフェイン、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種類以上の有効成分をさらに含む。好ましくは、本発明の組成物に含まれる１種類以上の有効成分は、クランベリー抽出物、マキベリー抽出物、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、有効薬剤は、組成物の総重量に対して０～５重量％の量で存在する。
用語「抽出物」は、対応する漿果または植物体からの抽出により調製された生成物を意味する。抽出物は、溶媒中の溶液の形態であってもよいし、または抽出物は溶媒を含まない、もしくは実質的に含まない濃縮物または精油であってもよい。抽出物という用語は、特定の抽出工程もしくは一連の抽出工程から得られた単一の抽出物であってもよいし、または、抽出物はまた別個の抽出工程から得られた抽出物の組合せであってもよい。例えば、クランベリー、ブルーベリー、ビルベリー、マキベリーまたはアロエベラ抽出物は、クランベリー果実、マキベリー、ブルーベリー、ビルベリー果実またはアロエベラの葉をそれぞれ、水中のアルコール（例えば、エタノール）で抽出することにより得ることができるが、別のクランベリー、ブルーベリー、ビルベリー、マキベリーまたはアロエベラ抽出物は、それぞれクランベリー果実、ブルーベリー、ビルベリー、マキベリー果実またはアロエベラの葉の超臨界二酸化炭素抽出のより得ることができる。場合により、これらの抽出物を次に組み合わせて別のクランベリー、ブルーベリー、ビルベリー、マキベリーまたはアロエベラ抽出物を形成してもよい。このような組合せクランベリー、ブルーベリー、ビルベリー、マキベリーまたはアロエベラ抽出物もまた包含される。
好ましくは、用語「クランベリー抽出物」は、バクシニウム・マクロカーポンＬ．(Vaccinium macrocarpon L.)漿果からの抽出物を意味する。
好ましくは、用語「マキベリー抽出物」は、アリストテリア・チレンシス(Aristotelia Chilensis)漿果からの抽出物を意味する。
好ましくは、用語「ブルーベリー抽出物」は、バクシニウム・コリンポサム(Vaccinium corymbosum)漿果からの抽出物を意味する。
好ましくは、用語「ビルベリー抽出物」は、バクシニウム・ミリティラスＬ．(Vaccinium myrtillus L.)、バクシニウム・ウリギノサムＬ．(Vaccinium uliginosum L.)、バクシニウム・ケスピトサム(Vaccinium caespitosum)、バクシニウム・デリシオサム(Vaccinium deliciosum)、バクシニウム・メンブラナセウム(Vaccinium membranaceum)および／またはバクシニウム・オバリフォリウム(Vaccinium ovalifolium)漿果からの抽出物を意味する。
好ましくは、用語「アロエベラ抽出物」は、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)葉抽出物および葉汁を意味する。
本発明の組成物はまた、増粘剤、保存剤、キレート剤および／または浸透促進剤を含み得る。
用語「増粘剤」は、本発明の組成物の粘度を増し得る物質を意味する。増粘剤の例は、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０およびポビドンＫ９０Ｆなどのポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；キサンタンガム；グアーガム；ウェランガム；ゲランガム；トラガカントガム；セラトニアガム；寒天；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；ポリエチレングリコール；グリセリン；カラギーナン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸プロピレングリコール；ヒアルロン酸；ヒアルロン酸ナトリウム；カルボマーおよびポリカルボールなどのポリ（アクリル酸）誘導体；ポロキサマー；キトサンおよびキトサン誘導体；マルトデキストリン；ならびにそれらの混合物である。
用語「ポリビニルピロリドン」、「ＰＶＰ」または「ポビドン」は、モノマーＮ－ビニルピロリドンから形成される水溶性ポリマーを意味する。ポリビニルピロリドンの分子量は、広範囲で可変であるが、特定の実施形態では、本発明の組成物で使用されるポリビニルピロリドンの分子量は、２．５～１０００ｋＤａの間、一般には１０～１０００ｋＤａの間に含まれる。
用語「ゲランガム」は、細菌スフィンゴモナス・エロデア(Sphingomonas elodea)により生産される水溶性陰イオン性多糖を意味する。このポリマーの反復単位は、２残基のＤ－グルコース、１残基のＬ－ラムノースおよび１残基のＤ－グルクロン酸からなる四糖である。ゲランガムの分子量は広範囲で可変であるが、特定の実施形態では、本発明の組成物で使用されるゲランガムの分子量は、０．２ １０６～２ １０６Ｄａの間、一般には０．２ １０６～０．３ １０６Ｄａの間に含まれる。
用語「キトサン」は、ランダムに分布したβ－（１－４）結合Ｄ－グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミン（アセチル化単位）から構成される直鎖多糖を意味する。従って、キトサンサンプルの脱アセチル化度は、一般には多糖のサブユニット中の遊離アミノ基の含有量を意味し、市販のキトサンの脱アセチル化度は、４０％以上、好ましくは６０％以上である。キトサンの分子量は広範囲で可変であるが、特定の実施形態では、本発明の組成物で使用されるキトサンの分子量は、５～５０００ｋＤａの間、一般には２５～３０００の間、より好ましくは５０～１０００ｋＤａの間に含まれる。
「キトサンの誘導体」は、１以上のヒドロキシル基および／または１以上のアミノ基が修飾されているキトサンとして理解されるべきである。これらの誘導体には、とりわけ、アセチル化（カルボキシメチル化）、アルキル化またはスルホン化キトサン、ならびにチオール化誘導体が含まれる。特に好ましいキトサン誘導体は、キトサン中に存在するアミノ基および／またはヒドロキシル基がカルボキシメチル基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－）の導入により部分的に修飾されたカルボキシメチルキトサンであり、好ましくは、カルボキシメチルキトサンは、Ｎ－カルボキシメチルキトサンである（すなわち、キトサン中に存在するアミノ基がカルボキシメチル基の導入により部分的に修飾されている）。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、好ましくはカルボキシメチルキトサン、ゲランガム、ポリビニルピロリドンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される増粘剤を含む。
特定の実施形態では、増粘剤は、組成物の総重量に対して０．１～１０重量％、好ましくは、組成物の総重量に対して０．２～５重量％の量で存在する。
用語「保存剤」は、本発明の組成物中に、その微生物汚染を防ぐために配合される物質を意味する。保存剤の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－フェニルエタノール、プロピルパラベン、メチルパラベン、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、過ホウ酸ナトリウムおよびチメロサールである。
あるいは、本発明の組成物は保存剤を含まず、好ましくは、本発明の組成物は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、クロルヘキシジンおよび／または過ホウ酸ナトリウムを含まず、より好ましくは、本発明の組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
用語「キレート剤」は、金属イオンと配位結合する物質を意味する。キレート剤の例は、クエン酸、特に、クエン酸一水和物、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）およびその塩、例えば、二カリウムＥＤＴＡ、二ナトリウムＥＤＴＡ、カルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ、ナトリウムＥＤＴＡおよび三ナトリウムＥＤＴＡ、フマル酸、リンゴ酸、およびマルトールである。
用語「浸透促進剤」は、本明細書で使用する場合、眼用薬物の浸透を促進する物質を意味する。浸透促進剤の例は、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン５ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、パルミトイルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸（例えば、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ウロデオキシコール酸、およびタウロウルソデオキシコール酸）、脂肪酸（例えば、カプリン酸、カプリル酸およびオレイン酸）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ジグルコン酸クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、クロルブタノール、２－フェニルエタノール、パラベン、プロピルパラベンおよびメチルパラベン）、ＥＤＴＡ、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン（アゾン）、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、サポニン、シクロデキストリン、ｐｚ－ペプチド、α－アミノ酸、塩化セチルピリジニウム、サイトカラシン、イオノフォアまたはそれらの混合物などの界面活性剤である。
本発明の組成物はまた、ラノリン、白蝋および／またはワセリンなどの成分をさらに含む。
用語「白蝋」は、黄蝋の化学的に漂白した形態を意味する。そのＣＡＳ番号は８０１２－８９－３である。
用語「ワセリン」は、石油から得られ得る、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２を有する半固体飽和炭化水素の精製混合物を意味する。そのＣＡＳ番号は８００９－０３－８である。
本発明において、「１以上の」は、１、２、３、４または５、好ましくは、１、２、３または４、より好ましくは、１、２または３、いっそうより好ましくは、１または２を意味する。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ナノエマルション、好ましくは、Ｏ／Ｗナノエマルションの形態である。
用語「ナノエマルション」は、１０～５００ｎｍ、好ましくは２０～２００ｎｍの平均サイズを有する液滴を含むコロイド分散物を意味する。用語「平均サイズ(“average size” or “mean size”)」、本明細書で使用する場合、液滴の平均径を意味する。これらの系の平均サイズは、動的光散乱などの当業者に公知の標準的方法により測定することができる。液滴のブラウン運動は、光を異なる強さで散乱させる。この強度のゆらぎの分析で、ブラウン運動の速度、ゆえに、ストークス－アインシュタインの関係式を用いて粒径が得られる。光散乱実験では、入射ビームに対して散乱角θのある範囲にわたって散乱強度を測定する[Cotton, J. P. 1991. Introduction to scattering methods. In Neutron, X‐Ray and Light Scattering: Introduction to an Investigative Tool for Colloidal and Polymeric Systems. Lindner, P., and Zemb, T. (編). Elsevier Science Publishing Company, Inc., New York. 3‐18]。好ましい実施形態では、散乱光は１７３°で検出し、後方散乱検出またはＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の手段による非接触後方散乱法(non-Invasive back scatter technology)（ＮＩＢＳ）として知られる。
本発明のナノエマルションは、別の液相（例えば、それぞれ水相または油相）中に分散した液相（油相または水相）と前記液相が不混和性である界面活性剤とを含む。本発明のナノエマルションは、疎水性領域と親水性領域（すなわち、水相および油相）の両方を含むので、疎水性および親水性有効薬剤の投与を可能とする。ナノエマルションの使用に関する１つの利点は、それらが少量の界面活性剤で調製可能であるので、眼に投与した際にそれらの潜在的刺激作用を軽減するということである。さらに、ポリエチレン誘導体などの一部の非イオン性界面活性剤は、眼の表面の上皮細胞に存在する糖タンパク質－Ｐ（ｇｐ－Ｐ）酵素の作用を阻害し得るので、ナノエマルション成分の角膜輸送を改善する。ナノエマルションは、また涙液層中に存在する脂質層と相互作用し、したがって、より長時間、結膜嚢に留まり、有効薬剤の貯蔵庫として働く。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、４０～６０オキシエチレン単位を有するポリオキシル水素化ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．１～４０重量％の界面活性剤；
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、０．１～７０重量％の油混合物；
・エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｎ－ブタノール、２－ペンタノール、イソペンタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、１－デカノールなどのアルコール；プロピレングリコール、１，２オクタノジオール、テトラグリコール、１，２ヘキサンジオール、ポリエチレングリコールなどのグリコール；ラウリン酸ナトリウムなどの短鎖脂肪酸；アミン；またはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル－アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～２０重量％の補助界面活性剤；
・場合により、張度調整剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、保存剤、キレート剤、および／または浸透促進剤；ならびに
・１００重量％までの水
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、４０～６０オキシエチレン単位を得有するポリオキシル水素化ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．１～２５重量％の界面活性剤；
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、０．１～５０重量％の油混合物；
・場合により、張度調整剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、保存剤、キレート剤、および／または浸透促進剤；ならびに
・１００重量％までの水
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、モノオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、２オキシエチレン単位を有するポリオキシルステアリルエーテル(polyoxyl steraryl ether)、２～２０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．１～２５重量％の界面活性剤；
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、０．１～５０重量％の油混合物；
・場合により、張度調整剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、保存剤、キレート剤、および／または浸透促進剤；ならびに
・１００重量％までの水
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、モノオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、２オキシエチレン単位を有するポリオキシルステアリルエーテル(polyoxyl steraryl ether)、２～２０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、４０～６０オキシエチレンを有するポリオキシル水素化ヒマシ油およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の界面活性剤；
・ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、０～２０重量％の増粘剤；
・０～５重量％、好ましくは１～５重量％の水；ならびに
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、１００重量％までの油混合物
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ポリオキシエチレン２０モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、４０～６０オキシエチレン単位を有するポリオキシル水素化ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．１～４０重量％の界面活性剤；
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、０．１～７０重量％の油混合物；
・エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｎ－ブタノール、２－ペンタノール、イソペンタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、１－デカノールなどのアルコール；プロピレングリコール、１，２オクタノジオール、テトラグリコール、１，２ヘキサンジオール、ポリエチレングリコールなどのグリコール；ラウリン酸ナトリウムなどの短鎖脂肪酸；アミン；またはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル－アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～２０重量％の補助界面活性剤；
・ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０およびポビドンＫ９０Ｆなどのポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム、ウェランガム、ゲランガム、トラガカントガム、セラトニアガム、寒天、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、グリセリン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム；カルボマーおよびポリカルボールなどのポリ（アクリル酸）誘導体；ポロキサマー、キトサンおよびキトサン誘導体、マルトデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．２～２０重量％の増粘剤；
・場合により、張度調整剤、ｐＨ調整剤、保存剤、キレート剤、および／または浸透促進剤；ならびに
・１００重量％までの水
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェリル、クランベリー抽出物、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、マキベリー抽出物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～５重量％の有効成分；
・トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、モノオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、２オキシエチレン単位を有するポリオキシルステアリルエーテル(polyoxyl steraryl ether)、２～２０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、３０～４０オキシエチレン単位を有するポリオキシルヒマシ油、ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、４０～６０オキシエチレンを有するポリオキシル水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～２５重量％の界面活性剤；
・ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含み、場合により、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、およびそれらの混合物からなる群から選択される油もまた含む、０．１～７０重量％の油混合物；
・エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｎ－ブタノール、２－ペンタノール、イソペンタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、１－デカノールなどのアルコール；プロピレングリコール、１，２オクタノジオール、テトラグリコール、１，２ヘキサンジオール、ポリエチレングリコールなどのグリコール；ラウリン酸ナトリウムなどの短鎖脂肪酸；アミン；またはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル－アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０～２０重量％の補助界面活性剤；
・場合により、張度調整剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、保存剤、キレート剤、および／または浸透促進剤；
・０～２５重量％のラノリン；
・０～２５重量％の白蝋；
・０～５０重量％、好ましくは１～５０重量％の水；ならびに
・１００までのワセリン
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・中鎖トリグリセリド；
・ヒマシ油；
・ポリオキシル３５ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤；
・場合により、クランベリー抽出物、マキベリー抽出物、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される有効成分；
・場合により、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤；
・グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される張度調整剤；
・場合により、カルボキシメチルキトサン、ゲランガム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー；
・場合により、アルギン酸ナトリウム；ならびに
・水
を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・０．３～２．６重量％の中鎖トリグリセリド；
・０．３～２．６重量％のヒマシ油；
・ポリオキシル３５ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される０．５～１６重量％の界面活性剤；
・場合により、クランベリー抽出物、マキベリー抽出物、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．０１～５重量％の有効成分；
・場合により、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．０５～１．２重量％のｐＨ調整剤；
・グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、０．４～１６重量％の張度調整剤；
・場合により、カルボキシメチルキトサン、ゲランガム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、０．３～６重量％のポリマー；
・場合により、０．２～０．３重量％のアルギン酸ナトリウム；ならびに
・１００重量％までの水
（前記重量％は組成物の総重量に対して表される）を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・０．０５～１．５重量％の中鎖トリグリセリド；
・０．０５～１．５重量％のヒマシ油；
・４～６重量％の界面活性剤；および
・水
を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・１．２５重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
・１．２５重量％のヒマシ油；
・５重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
・水
を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・１．２５重量％の中鎖トリグリセリド；
・１．２５重量％のヒマシ油；
・５重量％の界面活性剤；および
・水
を含む。
別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、
・０．０５～１．５重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
・０．０５～１．５重量％のヒマシ油；
・４～６重量％のポリオキシル３５ヒマシ油；および
・水
を含む。
２つ以上のカテゴリーに属す成分の場合、これらの成分の量は、２つ以上のカテゴリーのそれぞれに独立に記録される。例えば、組成物が組成物の総重量に対して０．５重量％に相当し、かつ浸透促進剤と保存剤の両方である成分を含む場合、それは組成物の総重量に対して０．５重量％の浸透促進剤および０．５重量％の保存剤を占める。
本発明の組成物は、上記の種々の成分を合わせ、特に、ナノエマルションを得るべき場合には高速でのホモジナイゼーションにより混合することによって調製され得る。特に、本発明の組成物がナノエマルションの形態である場合、混合しながら界面活性剤および油相混合物（少なくとも中鎖トリグリセリドとヒマシ油を含む）に水相をゆっくり加える。
本発明の組成物の医学的使用
従前に説明したように、また、本出願の実施例に示されるように、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの混合物は、ムチン、特に、ＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣの発現および再上皮化を増進する。さらに、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの混合物は、特に角膜創傷において、ムチンＭＵＣ５ＡＣおよびＭＵＣ１の発現とｉｎ ｖｉｖｏ再上皮化の相乗作用をもたらす。よって、本発明の組成物は、ムチンの発現および再上皮化に関連する眼の障害を治療するのに好適である。本発明の組成物は好ましくは、局所的眼経路により投与される。
上記の点で、第２の態様において、本発明は、医療に使用するための第１の態様に規定される無菌眼科用組成物に関する。
この態様はまた、医療に使用するための、薬剤の製造のための第１の態様に規定される無菌眼科用組成物の使用として、または第１の態様に規定される無菌眼科用組成物を含む医薬組成物としても処方され得る。
第３の多様では、本発明は、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防において使用するための、第１の態様に規定される無菌眼科用組成物に関する。
この態様はまた、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防のための、薬剤の製造のための第１の態様に規定される無菌眼科用組成物に使用として処方され得る。
あるいは、この態様はまた、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防、より詳しくは、ドライアイ、眼瞼炎、糸状角膜炎および潰瘍性角膜炎などの角膜炎、アトピー性角結膜炎を含む結膜炎、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍の治療および／または予防の方法として処方され得る。
用語「予防」は、本明細書で使用する場合、疾患の初期または早期における本発明の組成物の投与を、またはその発症を防ぐことも意味する。
用語「治療」は、臨床徴候が現れる前または現れた後に障害の進行を制御するための本発明の組成物の投与を表して使用される。治療は、限定されるものではないが、障害の進行の制御によって、症状の軽減、障害の長さの短縮、病的状態の安定化（具体的には、さらなる悪化の回避）、障害の進行の遅延、病的状態の改善および寛解（部分的および完全の両方）を含む、有益または望ましい臨床結果を表すことを意味する。本発明の特定の実施形態では、本発明の組成物は、障害の臨床徴候の少なくとも１つが現れた際に、障害の進行を制御するために使用される。
用語「薬剤」は、本明細書で使用する場合、本発明の組成物に関する。薬剤は眼の局所的経路により投与され得る。薬剤は、従来の手段により薬学上許容される賦形剤とともに調製される。
用語「対象」本明細書で使用する場合、上記に開示された疾患の一つを患っているいずれの動物またはヒトも意味する。好ましくは、対象は哺乳動物である。用語「哺乳動物」は、本明細書で使用する場合、いずれの哺乳動物種も意味し、限定されるものではないが、家庭内動物および農用動物（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたは齧歯類）、霊長類、およびヒトが含まれる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
「上皮損傷」を含み得る用語「保存剤」は、本明細書で使用する場合、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、クロルヘキシジン、過ホウ酸ナトリウム、特に、塩化ベンザルコニウムなど、組成物の微生物汚染を防ぐために眼科用組成物中に処方される防腐物質を意味する。
角膜潰瘍を誘発し得る物理的因子の例は、砂、木片、金属、ガラス、石、紙および他の材料などの異物である。
角膜潰瘍を誘発し得る化学的因子の例は、アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＭＧ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、およびＮＨ３など）、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２ＳＯ３、ＨＦ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、およびＨＣｌなど）、ならびに塩化ベンザルコニウム、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの保存剤である。
上皮または前房損傷を誘発し得る眼の手術の例は、レーザー屈折矯正角膜切除術(photorefractive keratectomy)、レーザー角膜切削形成術(laser in situ keratomileusis)は、白内障手術、角膜移植、線維柱帯切除術、屈折矯正手術および網膜硝子体手術などの眼の前極手術である。
本発明を以下に、限定されないが本発明を例示するいくつかの例により説明する。
実施例１ 処方物
処方物１～１１の組成物を下記の表１に示し、各成分の量はその処方物の総重量に対する重量％で表す。
Figure 0007224095000001
Figure 0007224095000002
Figure 0007224095000003
実施例２ ムチン発現に対するヒマシ油、中鎖トリグリセリドおよびそれらの混合物を含む組成物の効果
ＳＩＲＣ（「Ｓｔａｔｅｎｓ Ｓｅｒｕｍ ｉｎｓｔｉｔｕｔウサギ角膜」）細胞は、６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェルの細胞密度で播種し、表２に示されるように、供試生成物で処理した。供試生成物は、表に示された総濃度２．５％の油、５％の非イオン性界面活性剤および水を含む組成物であった。前記生成物は、ヒマシ油（ＣＯ）、カプリル酸／カプリン酸から誘導された中鎖トリグリセリド（Ｓｔｅｌｌｉｅｓｔｅｒｓ（登録商標）ＭＣＴ ６５／３５）（ＭＣＴ）のいずれかまたはその両方を培養培地（すなわち、ＭＥＭ（最小必須培地）＋１０％ＢＦＳ（ウシ胎児血清＋１％Ｐ／Ｓ（ペニシリン／ストレプトマイシン）＋５％ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８）中に種々の比率で含む。総ての供試生成物で、ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの量の合計は２．５％であった。４８時間後、各条件のＲＮＡを、ＳＶ Ｔｏｔａｌ単離システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者の説明に従って用いて単離した。ｑＲＴ－ＰＣＲを、ＭＸ３０００（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）定量的ＰＣＲシステムを用いて行った。相対的ｍＲＮＡレベルは、Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ｑＲＴ－ＰＣＲ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を遺伝子に対する標的特異的プライマーとともに用いて定量した。プライマー列は次の通りである：ＭＵＣ５ＡＣでは、Ｆ ５’－ＣＣＣＡＣＡＧＡＡＣＣＣＡＧＴＡＣＡＡ－３’（５’－配列番号１－３’）およびＲ ５’－ＡＡＴＧＴＧＴＡＧＣＣＣＴＣＧＴＣＴ－３’（５’－配列番号２－３’）、そしてＭＵＣ１では、Ｆ ５’－ＡＧＧＣＴＣＡＧＣＴＴＣＴＡＣＴＣＴＧＧ－３’（５’－配列番号３－３’）およびＲ ５’－ＧＡＣＡＧＡＣＡＧＣＣＡＡＧＧＣＡＡＴＧ－３’（５’－配列番号４－３’）。各値をβ－アクチン（Ｆ ５’－ＧＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＧＴＧ－３’（５’－配列番号５－３’）およびＲ ５’－ＡＧＣＴＣＧＴＡＧＣＴＣＴＴＣＴＣＣＡＧ－３’（５’－配列番号６－３’））に対して正規化した。遺伝子発現の相対的変化は、ΔＣｔ法(Livak et al., 2001)を用いて計算した。簡単に述べれば、データをＣｔ値として取得し、ΔＣｔを次のように求めた：標的遺伝子のＣｔ－のハウスキーピング遺伝子（アクチン）のＣｔ。参照遺伝子に対して正規化した遺伝子発現の量を２ΔＣｔ表す。試験サンプル中でのＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣ ｍＲＮＡの相対的発現を、下式：
相対的発現＝［２ΔＣｔ（生成物）－２ΔＣｔ（対照）］／２ΔＣｔ（対照）
を用いて対照サンプル（非処理細胞）と比較した増加倍率として求めた。
Figure 0007224095000004
ＭＵＣ１の相対的発現の結果を図２に示す（１：５０、１：１０、１：５、１：１、５：１、１０：１および５０：１のＣＯ／ＭＣＴ比）、４（ＣＯ／ＭＣＴ＝５０：１比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）、６（ＣＯ／ＭＣＴ＝１：１比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）および８（ＣＯ／ＭＣＴ＝１：５０比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）。
ＭＵＣ５ＡＣの相対的発現の結果を図３に示す（１：５０、１：１０、１：５、１：１、５：１、１０：１および５０：１比）、５（ＣＯ／ＭＣＴ＝５０：１比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）、７（ＣＯ／ＭＣＴ＝１：１比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）および９（ＣＯ／ＭＣＴ＝１：５０比の生成物と油類のうち１つだけを含む生成物の比較）。
図２および３から分かるように、ヒマシ油と中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｓｔｅｌｌｉｅｓｔｅｒｓ（登録商標）ＭＣＴ ６５／３５）の混合物は、これら２種類の生成物間のほとんどいずれの比でもＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣの発現を増強することができる（結果は、１：５０～５０：１の間に含まれる比の範囲で示す）。
図４～９から分かるように、中鎖トリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｓｔｅｌｌｉｅｓｔｅｒｓ（登録商標）ＭＣＴ ６５／３５）とヒマシ油の組合せは、これら２種類の生成物間のほとんどいずれの比でも、ＭＵＣ１およびＭＵＣ５ＡＣ発現において相乗作用を示す（結果は、１：５０、１：１および５０：１の比に関して示す）。
実施例３ ｉｎ ｖｉｖｏにおける角膜上皮創傷治癒
表３に示された処方物を本実施例で使用した（各成分の量は、処方物の総重量に対する重量％で示す）：
Figure 0007224095000005
ウサギをケタミン／キシラジンのｉｍ注射により麻酔し、ブレファロスタット(blepharostat)で開放維持し、１０μｌの塩酸オキシブプロカインにより表面を麻酔した。次に、ｎ－ヘプタノールに浸した綿花を詰めたピペットチップを３０秒間適用することにより、角膜上皮の中央に直径５ｍｍの円形創傷を施した。その後、角膜を１０ｍｌの無菌生理食塩水ですすいだ。創傷２、４、６および８時間後すぐに、各動物の両目に４０μｌの生理食塩水、２％油を含む処方物および１００％油を含む処方物を施した。創傷１５分、６、２４および４８時間後に、損傷領域を可視化するためにナトリウムフルオレセイン１ｍｇ／ｍｌを眼の表面に適用し、青色フィルターを備えた細隙灯を用いて画像を採取した。ＩｍａｇｅＪを用いた画像のコンピューター解析を採用し、各時点での創傷面積を決定した。創傷面積は、フルオレセイン染色面積と総角膜面積の間の比と定義した。各時点での創傷面積の％を決定し、これらのデータから、各時点での曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。
図１は、各個の供試生成物の適用後の時間に対する創傷面積％の曲線下面積（ＡＵＣ）を表す。値が低いほど、その生成物で達成される治癒が高い。図１は、等重量のヒマシ油と中鎖トリグリセリドからなる油混合物の２％および１００％の両方が、生理食塩水よりも有効に創傷治癒（すなわち、再上皮化）を促進し得ることを示す。
本発明はまた以下に関する。
［１］ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む無菌眼科用組成物。
［２］水を含むことを特徴とする、［１］に記載の組成物。
［３］ａ）ヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む油相、
ｂ）１種類以上の界面活性剤、および
ｃ）水相
を含み、５．０～９．０のｐＨを有する、［２］に記載の組成物。
［４］ヒマシ油および中鎖トリグリセリドが５０：１～１：５０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは１．５：１～１：１．５、より好ましくは１：１の重量比である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の組成物。
［５］ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの総量が組成物の総重量に対して０．０５～７０重量％である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の組成物。
［６］ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの総量が組成物の総重量に対して０．０５～１０重量％である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の組成物。
［７］中鎖トリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである、［１］～［６］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の１種類以上の油をさらに含み、好ましくは、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の１種類以上の油が、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、特に、アルガン油、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ１２－１５アルキル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、［１］～［７］のいずれか一項に記載の組成物。
［９］前記１種類以上の界面活性剤の、結果として得られる親水親油バランス値が１０～１６であり、好ましくは、１種類以上の界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、［３］～［８］のいずれか一項に記載の組成物。
［１０］界面活性剤の総量が組成物の総重量に対して０．１～４０重量％である、［３］～［９］のいずれか一項に記載の組成物。
［１１］界面活性剤の総量が組成物の総重量に対して３～１０重量％である、［３］～［１０］のいずれか一項に記載の組成物。
［１２］１種類以上の張度調整剤をさらに含み、好ましくは、１種類以上の張度調整剤が塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の組成物。
［１３］１種類以上のｐＨ調整剤をさらに含み、好ましくは、１種類以上のｐＨ調整剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の組成物。
［１４］アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゲランガム、キトサンまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される(selected form the group consisting of)、組成物の総重量に対して０．１～１０重量％の１種類以上の増粘剤をさらに含む、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の組成物。
［１５］クランベリー抽出物、マキベリー抽出物、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物．からなる群から選択される１種類以上の有効成分をさらに含む、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の組成物。
［１６］組成物の総重量に対して少なくとも８０重量％の水を含む、［２］～［１５］のいずれか一項に記載の組成物。
［１７］ナノエマルションの形態の、［３］～［１６］のいずれか一項に記載の組成物。
［１８］医療に使用するための、［１］～［１７］のいずれか一項に規定される組成物。
［１９］ムチンの生産の誘導により、または眼の表面の再上皮化の増進(promotion or re-epithelization)により改善を受け得る眼疾患の治療および／または予防において使用するための、［１］～［１７］のいずれか一項に規定される組成物。
［２０］ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、類天疱瘡、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性皮膚壊死症、ウイルス性角結膜炎および大脳辺縁角結膜炎を含む）、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含む）、眼瞼炎（慢性前部眼瞼炎、慢性後部眼瞼炎を含む）、眼瞼内反症（麻痺性眼瞼内反症、退行性眼瞼内反症を含む）、眼瞼弛緩症候群、甲状腺眼症、翼状片、結膜弛緩症、保存剤により誘発される上皮損傷、眼手術により誘発される上皮または前房損傷、輪部細胞欠損、物理的または化学的因子により誘発される角膜潰瘍、角膜炎（間質壊死角膜炎、コーガン症候群、モーレン潰瘍、神経栄養性角膜炎、露出性角膜炎、結晶性感染性角膜炎、タイゲンソン表層点状角膜炎、糸状角膜炎、再発性角膜上皮びらん、上皮変性症およびメースマン変性症を含む）、上強膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防において使用するための、［１９］に規定される組成物。

Claims (12)

  1. 無菌眼科用組成物であって、
    ａ）有効成分としてヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む油相、ｂ）１種類以上の界面活性剤、およびｃ）水相を含み、６．８～７．８のｐＨを有し、ナノエマルションの形態であり、かつ保存剤を含まない、ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）の治療および／または予防のための、無菌眼科用組成物。
  2. 以下の有効成分：メソプラム、ソタロールおよびシクロスポリンＡのいずれのものも含まないことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. ヒマシ油と中鎖トリグリセリドが５０：１～１：５０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは１．５：１～１：１．５、より好ましくは１：１の重量比である、請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物。
  4. ヒマシ油と中鎖トリグリセリドの総量が前記組成物の総重量に対して０．０５～７０重量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 中鎖トリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の１種類以上の油をさらに含み、好ましくは、ヒマシ油および中鎖トリグリセリド以外の１種類以上の油が、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸ミリスチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ペラルゴン酸エチルヘキシル、トリエチルヘキサノイン、イソヘキサデカン、鉱油、植物油、特に、アルガン油、トリイソノナノイン、安息香酸Ｃ １２－１５ アルキル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記１種類以上の界面活性剤の結果としての親水親油バランス値が１０～１６であり、好ましくは、１種類以上の界面活性剤はポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ソルビタンラウレート、およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、界面活性剤はポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 界面活性剤の総量が前記組成物の総重量に対して０．１～４０重量％である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. １種類以上の張度調整剤をさらに含み、好ましくは、１種類以上の張度調整剤が塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. １種類以上のｐＨ調整剤をさらに含み、好ましくは、１種類以上のｐＨ調整剤がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記組成物の総重量に対して少なくとも８０重量％の水を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. ドライアイ（乾性角結膜炎、眼球乾燥症、乾燥症およびシェーグレン症候群を含む）の治療および／または予防における薬剤の製造のための、ａ）有効成分としてヒマシ油と中鎖トリグリセリドを含む油相、ｂ）１種類以上の界面活性剤、およびｃ）水相を含み、６．８～７．８のｐＨを有し、ナノエマルションの形態であり、かつ保存剤を含まない、無菌眼科用組成物の使用。
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