CN102370617B

CN102370617B - 石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102370617B
Application number: CN2010102533498A
Authority: CN
Inventors: 甘勇; 章海燕; 何伟; 唐希灿; 甘莉; 危军; 张馨欣
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shenyang He's Eye Industry Group Co., Ltd.; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2030-08-13
Also published as: WO2012019439A1; CN102370617A

Abstract

本发明涉及一种石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法。该石杉碱甲眼用微乳制剂由石杉碱甲、油、乳化剂、渗透压调节剂、离子对试剂、增稠剂、抗氧化剂、金属螯合剂、抑菌剂、pH调节剂、纯化水制备而成。本发明提供的制剂的特点在于采用了离子对试剂，并用微乳作为药物载体，在上述双重作用下提高了药物的眼部生物利用度；采用微乳包裹药物，使药物缓慢释放，有效避免了急剧缩瞳引起的副作用；增稠剂的使用减缓了药物清除，延长作用时间，从而减少给药次数，提高患者顺应性。本发明采用安全、舒适度高的油和乳化剂制备眼用微乳制剂，适合应用到眼部敏感部位。

Description

石杉碱甲眼用微乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种石杉碱甲新型制剂，具体涉及用于青光眼治疗的石杉碱甲眼用微乳新型制剂，本制剂中的微乳载体、离子对试剂和增粘剂能够提高药物眼部生物利用度、降低副作用和延长药物的作用时间。另外本发明还涉及石杉碱甲眼用微乳制剂的组成及其制备方法。

背景技术

石杉碱甲是提取自中药千层塔的一种新型石杉生物碱。现代药理学研究表明石杉碱甲能与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合为复合物而显著抑制AChE，此外还表现出广泛的神经保护以及对抗氧化应激、改善脑缺血损伤和修复记忆损害等作用。目前，石杉碱甲主要用于阿尔兹海默病的治疗，是一种高效、高选择性和可逆的AChE抑制剂，其抗AChE的强度和持久性优于他可林、加兰他敏、多奈哌齐和卡巴拉汀等。

自石杉碱甲原料药获得批准上市以来，其片剂、胶囊和注射液也相继上市。目前，关于石杉碱甲的新型制剂专利，主要涉及口崩片、缓释片、滴丸、缓释微丸、缓释纳米粒、渗透泵片、脂质体、胶囊、注射微球、植入剂和注射液等的研究及制备方法，目前国内外还未见有石杉碱甲用于青光眼治疗以及相关制剂的研究报道。

青光眼是一种多元性的视神经病变，临床症状包括眼压升高、进行性的视神经乳头变化以及视野损害等，随着时间的延长可能会出现视力缺损甚至失明。最常见的青光眼属原发性青光眼，一般可分为两类：开角型青光眼和闭角型青光眼。其中，闭角型青光眼与眼球的结构有关，虹膜堵塞了部分小梁网状结构从而增加了房水外排的阻力。目前治疗闭角型青光眼的药物较少，主要是以毛果芸香碱为代表。毛果芸香碱为拟胆碱能类药物，可直接刺激毒蕈碱受体而引起虹膜括约肌和睫状肌的收缩，打开前房角，促进房水经小梁网状结构外排，而产生降压作用。然而，此类药物副作用较大，容易产生因急性缩瞳引起的一系列副反应如头痛、头晕、眼眶痛、调节性近视等；此外其单次给药药效维持时间短，约3～4h，需要频繁给药。上述缺陷使其临床应用越来越少。

本发明提出的石杉碱甲眼用微乳主要用于闭角型青光眼的治疗。石杉碱甲是通过与AChE结合来抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，眼组织中富集的乙酰胆碱直接刺激虹膜和睫状体中毒蕈碱受体而导致虹膜和睫状肌的收缩，打开前房角，促进房水经小梁网状结构外排，而产生降眼压作用。本制剂具有副作用小，药效维持时间长，给药次数少，患者顺应性良好等优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于青光眼治疗的石杉碱甲新型眼用制剂，本发明的另一目的是提供所述眼用制剂的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供了一种石杉碱甲眼用微乳制剂，基于1000mL眼用微乳制剂，所述制剂包含以下组分：

石杉碱甲 50～500mg

油 5～100g

乳化剂 1～50g

离子对试剂 1～10g

抗氧化剂 5～20g

金属螯合剂 0.1～1.2g

抑菌剂 0.05～0.5g

渗透压调节剂适量

增稠剂 1～15g

pH调节剂适量

纯化水加至1000mL

在上述制剂中，所述油优选为蓖麻油、大豆油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一种或多种；所述乳化剂选择适合应用于眼部的安全无刺激性的表面活性剂，优选为卵磷脂(如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)、聚山梨酯(如Tween60、Tween80等)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；所述离子对试剂优选为山梨酸和/或山梨酸钾；所述抗氧化剂优选为维生素E、维生素A、维生素C和胡萝卜素中的一种或多种；所述金属螯合剂优选为EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种；所述抑菌剂优选为苯扎氯胺、苯扎溴胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种；所述pH调节剂优选为NaOH、HCl、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸钠、醋酸和醋酸钠中的一种或多种。

在上述制剂中，所述增稠剂为具有pH值或离子敏感特性的高分子材料，其选自卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一种或多种；并优选为卡波姆、结冷胶和海藻酸钠中的一种或多种。

其中，卡波姆的型号为934、971、974、980或981；结冷胶的分子量为10⁵～10⁷，其甲基化程度＜30％；海藻酸钠的分子量为1×10⁶～2.4×10⁶；瓜儿胶的分子量约为220,000；HPMC的分子量为86,000；MC的分子量为20,000～380,000；PVP的分子量为5,000～70,000。

每1000mL石杉碱甲微乳制剂中，所述增稠剂的用量为1～15g。增稠剂用量在该范围内的制剂，其粘度较低(2.0～50.0cp)，流动性好，可以方便地滴入眼内。

在上述制剂中，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。渗透压调节剂在本发明制剂中的含量适量，只要能够使该制剂的渗透压保持在0.280～0.320Osmol/Kg(冰点渗透压法)的范围内即可。

本发明还提供了石杉碱甲眼用微乳的制备方法，该方法包括以下步骤：将溶有石杉碱甲和抗氧化剂的油作为油相；向乳化剂、渗透压调节剂、离子对试剂、金属螯合剂和抑菌剂中加入适量的纯化水，制成水相；将油相加入水相，剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用pH调节剂调节pH值至7.0～8.0左右，进而用高压均质机均质得到乳液。循环水浴冷却乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤后，用增稠剂水溶液调节粘度，用pH调节剂调节pH值至6.5～8，用纯化水补至足量，即得。其中，高压均质机的压力为1000巴以上。

本发明的石杉碱甲眼用微乳为低粘度流体，给药方便，滴入眼内后药物缓慢从微乳体系中释放并与离子对试剂形成离子对复合物，促进药物的跨角膜吸收。

有益效果

1、本发明的石杉碱甲眼用微乳制剂具有舒适度高，无刺激性等特点，石杉碱甲眼用微乳采用安全、舒适度高、铺展性好的蓖麻油、大豆油或三辛酸癸酸甘油酯等为油相；采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚山梨酯、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂；通过乳化技术将药物包裹在油相中制备得到石杉碱甲眼用微乳制剂，使该药物适合应用到眼部敏感部位。

2、本发明的石杉碱甲眼用微乳制剂提高了药物的眼部生物利用度。石杉碱甲为生物碱类药物，而眼表泪液的pH值为7.0～7.5，局部给药后，石杉碱甲会以离子状态存在，难以透过亲脂性的角膜上皮层，大部分药物会因泪液的冲洗、眼球的转动及眨眼等被清除，眼部生物利用度低。本制剂采用了离子对试剂，局部给药后药物与离子对试剂形成离子对复合物，从而改善其脂/水分配系数，使其更容易透过角膜上皮层，进而进入到房水虹膜等组织，从而提高眼部生物利用度。此外，微乳制剂本身由于制剂中表面活性剂及纳米尺度效应的作用，能够提高药物的眼部生物利用度。在上述离子对试剂及微乳载体的双重作用下，实现提高眼部生物利用度的目的。

3、本发明的石杉碱甲眼用微乳制剂能够有效降低副作用。采用的微乳载体将药物包裹在油相中，经给药后，药物从乳滴中缓慢释放，进入角膜组织并形成贮库，逐步释放药物进入虹膜等组织发挥药效。该制剂能够避免由于普通溶液剂浓度过高大量药物到达虹膜等组织发挥急性缩瞳而产生的头痛、头晕、眼眶痛、调节性近视等副作用。上述作用从药效学结果来看，体现为制剂的T_max显著增大。

4、本发明的石杉碱甲眼用微乳制剂能够减缓药物清除，延长作用时间。增稠剂的使用提高了制剂粘度，减缓了制剂给药后经泪液冲刷、眨眼等作用的清除，从而延长了乳滴在眼表的滞留时间，进一步释放药物，持续发挥作用。该作用从药效学结果来看，其维持有效缩瞳率的时间显著延长。

附图说明

图1为实施例1、对比实施例1和对比实施例3的缩瞳率-时间药效曲线图；

图2为对比实施例2和实施例1的缩瞳率-时间药效曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测定，凝胶粘度采用旋转粘度计(Brookfield DV-III)测定，1～100rpm。

实施例1

按照下面表1中给出的实施例1的组成，将50mg石杉碱甲(购自浙江万邦药业有限公司)和5.2g维生素E溶解于50g蓖麻油中，在70℃下研磨至澄清制成油相；向40g吐温80、22g甘油、0.05g苯扎氯胺、1g山梨酸、0.3gEDTA中加入780mL纯化水，在70℃下搅拌均匀，制成水相；将油相加入水相，使用高剪切乳匀机(T25basic IKA)8000rpm剪切乳化20min得到初乳，然后用高压均质机(Panda2000，GEA Niro Soavi，意大利)(1200巴压力下)均质6遍，得到浓缩乳液，冷却后用0.8μm的微孔滤膜过滤。

将1g卡波姆974溶解于100mL纯化水中，搅拌使其完全溶解；将其加入循环水浴冷却后的浓缩乳液中，搅拌均匀，用适量1M氢氧化钠调节pH值至7.5左右，用纯化水补至足量，灌装，即得。

采用与实施例1相同的制备方法，按照表1中给出的组成和工艺参数，制得实施例2～7眼用微乳制剂。

表1实施例1～7石杉碱甲眼用微乳制剂的组成和工艺参数

PI：为粒径多分散系数，采用粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测得。

对比实施例1～2

按照下面表2中给出的组成，将50mg石杉碱甲(购自浙江万邦药业有限公司)和5.2g维生素E溶解于50g蓖麻油中，在70℃下研磨至澄清制成油相；向40g吐温80、22.5g甘油、0.3g EDTA、0.05g苯扎氯胺中(对比实施例1制备中不加山梨酸，对比实施例2制备中加入1g山梨酸)加入780mL纯化水，在70℃下搅拌均匀，制成水相；将油相加入水相，使用高剪切乳匀机(T25basic IKA)8000rpm剪切乳化20min得到初乳，然后用高压均质机(Panda2000，GEANiro Soavi S.P.A.公司，意大利)(1200巴压力下)均质6遍，得到浓缩乳液，冷却后用0.8μm的微孔滤膜过滤。

将1g卡波姆974溶解于100mL纯化水中，搅拌使其完全溶解后加入到对比实施例1制备的浓缩乳液中，搅拌均匀，用适量1M氢氧化钠调节pH值至7.5左右，用纯化水补至足量，灌装，即得。

将100mL纯化水加入至对比实施例2制备得到的浓缩乳液中，搅拌均匀，用适量1M氢氧化钠调节pH值至7.5左右，用纯化水补至足量，灌装，即得。

表2对比实施例1和对比实施例2的组成和工艺参数

对比实施例3

按照下面表3中给出的组成，取6.2g氯化钠溶解在800mL纯化水中，搅拌下加入羧甲基纤维素钠1g、尼泊金乙酯0.3g、山梨酸1g使其充分溶胀，用0.1M氢氧化钠-0.1M盐酸调节pH值至6.5～7.5，加水至1000mL制成空白稀释液；将50mg石杉碱甲(购自浙江万邦药业有限公司)置于1000mL容量瓶，用少量的0.1M盐酸使溶解，加入950mL空白稀释液，调节pH值至6.5～7.5，然后加入空白稀释液至刻度线，测pH，即得。

表30.005％石杉碱甲滴眼溶液剂组成和工艺参数

	对比实施例3(石杉碱甲滴眼溶液剂)
		石杉碱甲	50mg
渗透压调节剂	氯化钠6.2g
		抑菌剂	尼泊金乙酯0.3g
离子对试剂	山梨酸1g
		增稠剂	羧甲基纤维素钠1g
pH调节剂	氢氧化钠0.1M-盐酸0.1M
		纯化水	加至1000mL
制剂pH值	7.05
		粘度	1.86cp

试验实施例1：石杉碱甲眼用微乳制剂安全性试验

1、试验材料与条件：

试验药物：实施例1中制备的0.005％石杉碱甲眼用微乳制剂，每次给药量为50μL；

试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；

动物饲养环境：室温：20℃

湿度：30％～70％

照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗

2、试验方法：

轻轻拉开家兔眼结膜囊，将50μL试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照，轻轻将下眼皮拉起并使其与上眼皮闭合，维持5～10s使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药一周后6、24、48、72、96、120、144、168h的眼的损伤情况，以Draize眼刺激性试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。

3、试验结果：各试验时间点家兔眼刺激分值见表4。

表4各试验时间点家兔眼刺激分值

根据Draize眼刺激性评价标准，0～3分为无刺激性，从表4可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为0～0.5，因此本发明的制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。

试验实施例2

以新西兰白兔为模型动物，通过测定给药后家兔瞳孔随时间变化来评价实施例1以及对比实施例1、2和3制备的各制剂的药效。

1、试验材料与条件：

试验药物：实施例1中制备的0.005％石杉碱甲眼用微乳制剂，对比实施例1制备的不含山梨酸的0.005％石杉碱甲眼用微乳，对比实施例2制备的不含卡波姆的0.005％石杉碱甲眼用微乳，对比实施例3制备的0.005％石杉碱甲滴眼剂，每次给药量为50μL；

试验动物：清洁级新西兰白兔12只，雄性，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；

动物饲养环境：室温：20℃

湿度：30％～70％

照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗

2、试验方法：

将12只家兔置于光线强度为15-20lux的动物室内，用瞳孔尺记录给药前左右眼瞳孔的大小，随机将12只家兔分成四组：组A、组B、组C和组D。给药方案见表5，每周各组家兔中均只有一只眼睛接受一种药物一次。

轻轻拉开家兔结膜囊，将50μL试验药物滴入结膜和角膜形成的囊内，轻轻将下眼皮拉起并使其与上眼皮闭合，维持5～10s使药液与局部有充分接触，开始计时。记录给药后0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h瞳孔大小，用OriginPro 7.5软件计算各组制剂各时间点的缩瞳率(缩瞳率为基线值减去某一时间点瞳孔大小然后除以基线值)，然后以各组制剂相同时间点的12组缩瞳率平均值为纵坐标，时间为横坐标作缩瞳率-时间药效曲线图。

表5五组制剂药效评价给药方案

实施例1：0.005％石杉碱甲眼用微乳制剂；对比实施例1：不含离子对试剂的0.005％石杉碱甲眼用微乳；对比实施例2：不含增粘剂的0.005％石杉碱甲眼用微乳；对比实施例3：0.005％石杉碱甲滴眼剂；“/”表示不给药

3、数据结果

3.1微乳载体和离子对试剂对石杉碱甲眼用微乳制剂缩瞳率-时间药效曲线的影响：结果见表6和图1。

表6三组制剂缩瞳率-时间曲线药效参数

(实施例1：0.005％石杉碱甲眼用微乳制剂；对比实施例1：不含离子对试剂的0.005％石杉碱甲眼用微乳；对比实施例3：0.005％石杉碱甲滴眼剂。I_15min为给药15min后的缩瞳率；I_max为最大缩瞳率，T_max为达到最大缩瞳率的时间，AUC为缩瞳率-时间曲线下面积，维持时间为缩瞳率大于或等于10％即能产生降眼内压作用的有效缩瞳率维持的时间)

表6和图1结果显示了本发明石杉碱甲眼用微乳制剂的如下优越性：

(1)提高眼部生物利用度

实施例1与对比实施例1(不含离子对试剂)相比较，其AUC由66.6增加至110.8，其生物利用度提高至1.66倍；与对比实施例3(普通滴眼剂)比较，其AUC提高至1.58倍。由此可见，在微乳载体和离子对试剂的双重作用下，促进了药物的角膜透过，其局部生物利用度显著提高。

(2)降低副作用

实施例1及对比实施例1的T_max均为90min，而对比实施例3的T_max为45min。此外，实施例1及对比实施例1的I_15m也明显小于对比实施例3的I_15m(8.4％)。可见，采用微乳载体包裹药物，减缓药物的释放速度，逐渐进入虹膜等组织发挥药效。该效果能够有效避免由于药物快速释放发挥AChE抑制作用而产生的急性缩瞳进而引起头痛、头晕、眼眶痛、调节性近视等副作用。

(3)减缓药物清除，延长作用时间

实施例1与对比实施例3比较，其维持时间由3.1h增加至5h，且缩瞳总时间由6h延长至约8h。可见，制剂中增稠剂的使用提高了制剂粘度，减缓了制剂给药后经泪液冲刷、眨眼等作用的清除，从而延长了乳滴在眼表的滞留时间，进一步释放药物，持续发挥作用。

3.2卡波姆对石杉碱甲眼用微乳制剂缩瞳率-时间药效的影响：结果见表7和图2。

表7三组制剂缩瞳率-时间曲线药效参数

(实施例1：0.005％石杉碱甲眼用微乳制剂；对比实施例2：不含增粘剂卡波姆的0.005％石杉碱甲眼用微乳。I_15min为给药15min后的缩瞳率，I_max为最大缩瞳率，T_max为达到最大缩瞳率的时间，AUC为缩瞳率-时间曲线下面积，维持时间为缩瞳率大于或等于10％即能产生降眼内压作用的有效缩瞳率维持的时间)

由表7和图2结果可见，实施例1的维持时间为5h，而对比实施例2的维持时间仅为3.7h。可见，增稠剂的使用可以减缓药物的清除，延长作用时间。

Claims

1.一种石杉碱甲眼用微乳制剂，基于1000mL眼用微乳制剂，所述制剂包含以下组分：

石杉碱甲 50～500mg

油 5～100g

乳化剂 1～50g

离子对试剂 1～10g

抗氧化剂 5～20g

金属螯合剂 0.1～1.2g

抑菌剂 0.05～0.5g

渗透压调节剂适量

增稠剂 1～15g

pH调节剂适量

纯化水加至1000mL。

2.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述油为蓖麻油、大豆油和三辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述乳化剂为聚山梨酯、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述离子对试剂为山梨酸、山梨酸钾中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述抗氧化剂为维生素E、维生素A、维生素C和胡萝卜素中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述金属螯合剂为EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述增稠剂为具有pH值或离子敏感特性的高分子材料，其选自卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述增稠剂为卡波姆、结冷胶和海藻酸钠中的一种或多种。

11.根据权利要求9所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述卡波姆的型号为934、971、974、980或981；所述结冷胶的分子量为10⁵～10⁷，其甲基化程度＜30％；所述海藻酸钠的分子量为1×10⁶～2.4×10⁶；所述瓜儿胶的分子量为220,000；所述羟丙甲纤维素的分子量为86,000；所述甲基纤维素的分子量为20,000～380,000；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5,000～70,000。

12.根据权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳制剂，其中，所述pH调节剂为NaOH、HCl、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸钠、醋酸和醋酸钠中的一种或多种。

13.权利要求1所述的石杉碱甲眼用微乳的制备方法，该方法包括以下步骤：将溶有石杉碱甲和抗氧化剂的油作为油相；向乳化剂、渗透压调节剂、离子对试剂、金属螯合剂和抑菌剂中加入适量的纯化水，制成水相；将油相加入水相，乳化得到初乳，冷却至室温后用pH调节剂调节pH值至7.0～8.0，进而用高压均质机均质得到乳液；循环水浴冷却乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤后，用增稠剂水溶液调节粘度，用pH调节剂调节pH值至6.5～8，用纯化水补至足量，即得；其中，高压均质机的压力为1000巴以上。