CN104324038A - 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备治疗血管新生抑制剂中的用途，其中，R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基；R2为H、或其可接受的盐；R3为H、C1-C4的烷基或苯基。本发明研究表明，式I所示的薯蓣皂苷元衍生物具有良好的血管新生抑制活性，可有效抑制眼部血管异常增生，且该类衍生物对眼部无明显刺激性，为临床用药提供了新的选择。式I。

Description

一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途
技术领域
本发明涉及一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途。
背景技术
新生血管性眼病包括老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼和病理性近视等。新生血管形成是多种眼病的病理基础和重要临床表现,是许多眼病的终末期,可发生于角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等多种眼组织中,是重要的致盲眼病。虹膜、视网膜和脉络膜新生血管可引发眼压升高、玻璃体出血、视网膜下出血、牵引性视网膜脱离等,从而引起剧烈眼痛、危害患眼视力。
近年来“玻璃体腔内注射”技术成为新生血管性眼病微创治疗的焦点，具有疗效好的优点，但目前使用的蛋白类分子药物由于分子量大无法透过眼底发挥药效，只能通过玻璃体腔内注射给药方式，治疗费用高、多并发症、风险大。迄今尚未发现用于治疗新生血管性相关眼病的小分子药物，更无方便的滴眼给药方式治疗抑制新生血管性眼病的药物。
发明内容
本发明的技术方案在于提供一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途。
本发明提供了式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备治疗血管新生抑制剂中的用途，
式I
其中，R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基；R2为H、或其可接受的盐；R3为H、C1-C4的烷基或苯基。
进一步地，所述血管新生抑制剂为血管内皮生长因子抑制剂。
更近一步地，所述血管新生抑制剂为抑制眼部血管新生的药物。
优选地，所述血管新生抑制剂为抑制视网膜血管新生的药物。
其中，所述氨基直链脂肪酸基来源于4-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸或12-氨基十二烷酸；所述氨基酸残基来源于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
进一步地，；R2为H、或其可接受的盐；R3为H、C1-C18的烷基、苯基。
更进一步地，所述衍生物为：
其中，n=1-11。
优选地，n=5-7。
更进一步地，所述衍生物为：
其中，n=3-5。
优选地，n=4。
进一步地，所述血管新生抑制剂为滴眼剂、眼用注射剂或玻璃体注射剂。
本发明还提供了一种眼用制剂，它是上述化合物为活性成分，制备而成的滴眼剂、眼用注射剂或玻璃体注射剂。
其中，所述眼用制剂的剂型为液体、凝胶、脂质体、溶液、油膏、乳膏、喷雾、气雾剂或液体悬浮剂的形式。
本发明所述的滴眼剂、眼用注射剂或玻璃体注射剂等眼用制剂，其包含治疗和预防有效量的薯蓣皂苷元衍生物、高分子材料、表面活性剂、络合剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、环糊精和溶剂。
其中所述的高分子材料是选自下列的一种或多种：纤维素衍生物、交联聚丙烯酸、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。所述的交联聚丙烯酸包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个实施方案中，所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971，优选卡波姆980。
其中所述的表面活性剂选自下列的一种或多种：聚山梨醇80、聚山梨醇60、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、泊洛沙姆、泰洛沙泊，优选聚山梨醇80。
其中所述的络合剂选自下列的一种或多种：依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠。
其中所述的pH值调节剂选自下列的一种或多种：硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、酒石酸及其盐、枸橼酸及其盐。
其中所述的渗透压调节剂选自下列的一种或多种：丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇。
其中所述的抑菌剂选自下列的一种或多种：苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲醋、对羟基苯甲酸乙酷、对羟基苯甲酸丙酷、苯扎氯按、三氯叔丁醇、苯扎溴铵。
其中所述的环糊精选自β-环糊精，尤其以羟丙基β-环糊精优选。
其中所述的溶剂选自下列的一种或多种：食用油、聚乙二醇、液体石蜡、水。
本发明所述的眼用制剂，按该剂型的重量/体积百分数计，其中包含：
本发明中，所述的pH值调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如pH值调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等。所述眼用制剂的pH值为5.5-8，优选6.5～8.0.
所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等。
所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.005～0.3%（w/v）。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.001～0.05%（w/v）。
例如本发明眼用制剂可以由以下配方制备得到：
上述眼用制剂的制备方法，包括将高分子材料组分用适量的水溶胀完全后形成基质，将薯蓣皂苷元衍生物、表面活性剂以及其他组分用水溶解后加入至基质中，并搅拌均匀，混匀，溶解和灌装的步骤。
上述眼用制剂的制备方法，包括混悬凝胶剂的制各方法包括以下步骤：
取高分子材料组分用适量水溶胀、溶解、灭菌，备用；取薯蓣皂苷元衍生物进行紫外线灭菌；加入灭菌的表面活性剂搅拌均匀；加适量溶剂使其溶解；加入任选的其它辅料例如渗透压调节剂、pH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等。
在本发明的一个实施方案中，可以按如下步骤制备眼用制剂：
将处方量高分子材料例如羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜备用；
取处方量的薯蓣皂苷元衍生物固体于洁净玻璃平皿中，紫外灭菌1-5h，备用；
在50-60℃的温度下，向聚山梨酯80、油酸、聚乙二醇、食用油或液体石蜡，加入薯蓣皂苷元衍生物，使溶解；依次溶解处方量的任选的赋形剂例如依地酸二钠，加入配制的高分子材料例如羟丙基甲基纤维素溶液，用pH调节剂例如氢氧化钠调节pH至6.5-8,分装，即得。
本发明研究表明，式I所示的薯蓣皂苷元衍生物具有良好的血管新生抑制活性，可有效抑制眼部血管异常增生，且该类衍生物对眼部无明显刺激性，为临床用药提供了新的选择。
上述血管新生抑制剂可用于治疗老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼和病理性近视等与眼部血管异常增生相关的疾病。
附图说明
图1.不同组别视网膜血管形态和分布
图2.各组实验动物视网膜病理切片HE染色
图3.不同组别突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数比较
图4.各组别视网膜组织VEGF mRNA表达量
图5.各组别视网膜中VEGF的表达
具体实施方式
实施例1化合物4的制备（简称ZG-1）
a、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯
薯蓣皂苷元（12.5g）、化合物2（7.0g）和催化量的DMAP于无水二氯甲烷中，室温下加适量EDC反应6h。滤液依次经稀氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯12:1），得白色固体化合物3N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯（15.2g,80%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(d,J=4.3Hz,1H),4.67–4.50(m,2H),4.41(dd,J=15.0,7.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.53–3.43(m,1H),3.37(t,J=10.9Hz,1H),3.11(d,J=6.3Hz,2H),2.38–2.21(m,4H),2.08–1.91(m,2H),1.04(s,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H),0.79(d,J=3.5Hz,6H)。
b、6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯
化合物3（15.0g）溶于二氯甲烷中，室温下缓慢滴加三氟乙酸溶液（37.5ml）。反应基本完全后，三乙胺调PH至弱碱性。反应液依次经水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得淡黄色固体化合物46-氨基己酸薯蓣皂苷元酯（11.7g,81%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56(s,1H),5.37(d,J=3.5Hz,1H),4.65–4.49(m,1H),4.41(dd,J=14.8,7.3Hz,1H),3.55(q,J=7.2Hz,2H),3.51–3.43(m,1H),3.37(t,J=10.9Hz,1H),3.07–2.89(m,2H),2.29(t,J=7.8Hz,4H),2.07–1.93(m,2H),1.02(d,J=9.4Hz,3H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.79(s,6H)。
实施例2化合物9的制备（简称ZG-4）
参照实施例1方法，变更反应用氨基酸原料，即得化合物9。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.33(d,J=5.0Hz,1H),4.67–4.49(m,1H),4.30(dd,J=14.6,7.6Hz,1H),3.85(t,J=6.4Hz,1H),3.39–3.30(m,1H),2.93–2.76(m,2H),2.41–2.20(m,2H)。
实施例3化合物14的制备方法（简称ZG-3）
a、N-叔丁氧羰基-6-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯
薯蓣皂苷元dios（4.14g）、化合物12（2.59g）、DMAP（244mg）于无水二氯甲烷中，室温下加DCC（2.48g）反应过夜，过滤。滤液依次经稀氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯10:1），得白色固体化合物13N-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(d,J=5.0Hz,1H),4.60–4.46(m,1H),4.34(dd,J=14.9,7.5Hz,1H),3.44–3.36(m,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.02(t,J=7.0Hz,2H),2.30–2.14(m,4H),1.98–1.86(m,2H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
b、8-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯
化合物13（5.25g）溶于二氯甲烷中，室温下缓慢滴加三氟乙酸溶液（6.0ml）。反应基本完全后，向其中滴加三乙胺调节至弱碱性。反应液依次经水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得淡黄色固体化合物14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.52(tdd,J=10.9,6.9,4.2Hz,1H),4.34(dd,J=15.0,7.5Hz,1H),3.45–3.37(m,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.08(q,J=7.3Hz,2H),2.96–2.84(m,2H),2.27–2.15(m,4H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
实施例4化合物15（简称ZG-2）
该化合物的制备方法参照实施例1，变更其相应氨基脂肪酸原料即可。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),5.29(d,J=4.2Hz,1H),4.52–4.45(m,1H),4.34(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),4.25–4.04(m,1H),3.40(dd,J=10.3,3.4Hz,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.12–2.98(m,1H),2.59(s,1H),2.39(t,J=7.0Hz,1H),2.23(d,J=7.4Hz,1H),0.72(t,J=3.0Hz,2H)。
实施例5眼用制剂的制备方法
按下述处方配比制备本发明眼用制剂：
实施例6眼用制剂的制备方法
按下述处方配比制备本发明眼用制剂：
实施例7眼用制剂的制备方法
按下述处方配比制备本发明眼用制剂：
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1药效试验
1、刺激性试验
试验目的：观察动物经眼给予本发明眼用制剂后所产生的刺激反应情况。
试验动物：新西兰家兔，体重2.0-2.5kg，雌雄兼用，由四川大学华西医院试验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：本发明眼用制剂。
试验方法：采用同体左右侧自身对比法，选用家兔4只，试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。
家兔单次和多次给予本发明眼用制剂，均未发现对受试家兔眼有明显刺激作用。
2、薯蓣皂苷元衍生物对幼鼠视网膜新生血管的作用
2.1、实验动物及饲养条件
SPF级C57BL／6J孕鼠，室温23±2℃，光照与黑暗12h／12h饲养。
2.2、实验分组
使用C57BL／6J小鼠。分为10只正常组，10只高氧诱导模型组，10只滴眼液给药组，10只玻璃体注射给药组，滴眼液及玻璃体注射液按实例6制备，灭菌后使用。
以上实验小鼠的左眼均不做外源性处理。所有小鼠在出生后第17d时，在麻醉状态下取材，组织学切片观察突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数量；FITC-Dextran荧光造影视网膜铺片了解视网膜血管形态的改变；RT-PCR检测视网膜组织中VEGF表达水平。
2.3、统计学方法
计量数据以平均值±标准差（x±s）表示。两组间的差别用t检验进行统计分析。P<0.05表示存在显著性差异。所有数据采用SPSS11.0统计软件进行处理。
3、实验结果
高氧诱导模型小鼠玻璃体腔内注射和局部眼药水用药后，组织学切片结果表明：与高氧诱导模型组相比较，玻璃体腔注射化合物4组和化合物4眼药水组突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数量明显减少。玻璃体腔注射化合物4组和化合物4眼药水组，视网膜组织中的VEGF表达水平较高氧诱导模型组明显下调，差异有统计学意义（p<0.05）。视网膜铺片结果均显示：玻璃体腔注射化合物4组和化合物4眼药水组新生血管芽及荧光素渗漏现象较模型组明显减少；玻璃体腔注射化合物4较高氧诱导模型组、玻璃体腔内注射化合物15组新生血管丛明显减少，渗漏明显减轻；化合物4眼药水组较高氧诱导模型组、玻璃体腔注射化合物4组、化合物15、化合物14组、化合物9眼药水组新生血管丛明显减少，荧光渗漏最轻。
3.1、视网膜铺片结果
高氧诱导组小鼠出生后第17d视网膜血管迂曲、扩张，有血管区和无血管区交界处可见大量新生血管，伴荧光渗漏（图1A）。局部使用化合物4眼药水和玻璃体腔注射组小鼠出生后第17d视网膜血管迂曲明显减轻，新生血管基本消退，视网膜周边部可见少量无灌注区，视网膜血管基本恢复正常形态和分布（图1B和C）。玻璃体腔注射化合物4，15，14，9眼药水和玻璃体腔注射组小鼠出生后第17d视网膜仅见少量血管扭曲，新生血管基本消退，视网膜血管基本恢复正常形态和分布（图1D、E、F、G、H和I）
3.2、实验动物视网膜病理切片HE结果
从图2中可以看出，图2A正常组小鼠17天视网膜结构清晰整齐，内界膜完整，视网膜前血管内皮细胞核极少，其视网膜各层均无血管增生；图2B模型高氧诱导组17天，视网膜内界膜不完整，可见突出内界膜且伸向玻璃体腔的新生血管及大量的突出内界膜的血管内皮细胞核；图2C、E、G、I，化合物4眼药水组高氧诱导后局部使用化合物4、15、14、9眼药水组，视网膜内界膜比较平滑，偶尔可见突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核；图2D、F、H、J，化合物4组高氧诱导后玻璃体腔注射化合物4、15、14、9，视网膜内界膜较平滑，突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核减少。
3.3、不同实验组视网膜血管增生的定量结果-突破视网膜内界结果
膜细胞核计数在出生后第17d随机选取实验小鼠视网膜组织HE染色切片15个标本，不包括视乳头，每个标本取10个切片计数并取其平均数计数其突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数，取其平均数结果记录为均数±均数标准差（X±SD），作统计学分析。
图3可以看出高氧诱导后突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数与正常组比较显著上升；高氧诱导后化合物4眼药水组和玻璃体腔注射组和正常组没有显著性差异，比较高氧诱导模型组显著下降；高氧诱导后化合物14、9眼药水组和玻璃体腔注射组和正常组差异较少，比较高氧诱导模型组显著下降；化合物15眼药水组和玻璃体腔注射组和正常组有显著性差异，但比较高氧诱导模型组也显著下降；两种给药方式间突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数差异不显著。
3.4、RT-PCR检测视网膜组织VEGF mRNA表达量的变化
图4可以看出，高氧诱导后VEGF的表达量与正常组比较显著上升；高氧诱导后化合物4眼药水组和玻璃体腔注射组和正常组没有显著性差异，比较高氧诱导模型组显著下降，化合物15、14、9眼药水组和玻璃体腔注射组和正常组有显著性差异，但比较高氧诱导模型组也显著下降。
2.5免疫组化法检测视网膜中VEGF的表达
正常对照组（图5A）：VEGF表达呈弱阳性，主要见于视网膜神经纤维层；化合物4、14、9眼药水组（图5C）和玻璃体腔注化合物4、3、4组（图5C）：VEGF表达明显减少。高氧诱导组（图5B）、化合物15眼药水组（图5E）和玻璃体腔注射化合物15组（图5F）：VEGF表达呈强阳性，主要见于视网膜新生血管内皮细胞的胞浆、神经纤维层、神经节细胞层和内核层。
4．结论
结果显示玻璃体腔注射化合物4、14、9能通过下调视网膜组织中VEGF的表达来抑制视网膜新生血管的形成，将化合物4、14、9制成眼药水，通过下调视网膜组织中VEGF的表达，有效地抑制视网膜新生血管的形成。血管灌注视网膜铺片显示高氧诱导组小鼠出生后第17天视网膜血管迂曲、扩张，有血管区和无血管区交界处可见大量新生血管，伴荧光渗漏。局部使用化合物4、14、9眼药水组小鼠出生后第17天视网膜血管迂曲明显减轻，新生血管基本消退，视网膜周边部可见少量无灌注区，视网膜血管基本恢复正常形态和分布。玻璃体腔注射化合物4组小鼠出生后第17天视网膜仅见少量血管扭曲，新生血管基本消退，视网膜血管基本恢复正常形态和分布。RT-PCR结果显示化合物4、14、9眼药水和玻璃体腔注射化合物4、14、9组小鼠视网膜组织中VEGF表达较高氧诱导模型组小鼠视网膜组织中VEGF的表达明显降低。
实验结果说明通过化合物4、14、9可以抑制VEGF的表达，减少视网膜新生血管的形成。且本实验中所有实验组均未出现毒副作用，说明化合物4、14、9有望成为一种高效安全的治疗视网膜新生血管的方法，本实验为临床寻找治疗视网膜新生血管的有效方法提供了实验基础。

Claims (11)

1.式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备治疗血管新生抑制剂中的用途，
式I
其中，R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基；R2为H、或其可接受的盐；R3为H、C1-C18的烷基、苯基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述血管新生抑制剂为血管内皮生长因子抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述血管新生抑制剂为抑制眼部血管新生的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制视网膜血管新生的药物。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的用途，其特征在于：所述氨基直链脂肪酸基来源于4-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸或12-氨基十二烷酸；所述氨基酸残基来源于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；R2为H、或其可接受的盐；R3为H、C1-C18的烷基、苯基。
6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于：所述衍生物为具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐和酯：
其中，n=1-11。
7.根据权利要求6所述的用途，其药物可接受的盐为盐酸盐、乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、酒石酸盐；其药物可接受的酯为甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯。
8.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于：所述衍生物为具有下列结构的化合物或其药物可接受的盐和酯：
其中，n=3-5。
9.根据权利要求8所述的用途，其药物可接受的盐为盐酸盐、乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、酒石酸盐；其药物可接受的酯为甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯。
10.一种眼用制剂，它是由权利要求1-9任意一项所述的化合物为活性成分，制备而成的滴眼剂、眼用注射剂或玻璃体注射剂。
11.根据权利要求10所述的眼用制剂，其特征在于：所述眼用制剂的剂型为液体、凝胶、脂质体、溶液、油膏、乳膏、喷雾、气雾剂或液体悬浮剂的形式。
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