KR102312186B1 - 안 질환 및 장애 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 안과 치료제 분야 및 인간 또는 동물에 사용하기 위한 그의 개발에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 DHODH 억제제 화합물 및 안과 질환 및 장애의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 안과용 조성물의 국소 투여, 특히 그의 유리체내 투여에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 치료 활성제, 특히 DHODH 억제제 화합물의 안구내적, 특히 후안부에서의 조절 방출에 관한 것이다.

Description

안 질환 및 장애 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES AND DISORDERS}
본 발명은 일반적으로 안과 치료제 분야 및 인간 또는 동물에 사용하기 위한 그의 개발에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 DHODH 억제제 화합물, 및 안과 질환 및 장애의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 국소 치료를 위한 상기 안과용 조성물의 투여, 또는 특히 그의 유리체내 투여에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 치료 활성제, 특히 DHODH 억제제 화합물의 안구내적, 특히 후안부에서의 조절 방출에 관한 것이다.
안구 표면의 질환은 눈의 눈물막 및/또는 안구 표면 완전성의 기능장애와 같은 후유증으로 이어지는 증상들을 중복하여 가지는 다양한 병리를 포함한다. 안구 표면은 감각신경들이 풍부하게 분포되어 있고, 따라서 이러한 조직에 영향을 미치는 어떤 자극도 다양한 증상을 초래할 수 있다. 이는 가벼운 불쾌감에서 꺼끌거림, 이물감, 통증 및 건조에까지 이르며, 수 백만명의 삶의 질에 영향을 미친다. 또한 염증은 안구 표면의 다양한 구조에 손상을 줄 수 있다: 즉, 결막 상피 아래 조직의 반흔 및 베커 세포의 파괴로 안구건조가 발생하고/하거나, 각막 표면이 고르지 않아 눈부심이 발생할 수 있다. 심한 경우, 표면 손상이 있는 만성의 증상인 경우에는 심한 안구건조증, 봄철 각결막염 또는 트라코마와 같은 전염성 질환에서 보여지는 바와 같이, 약한 것에서 심각한 시력의 질환까지 이어질 수 있다.
포도막염은 눈의 포도막 중간 색소상피층에 영향을 미치는 눈의 만성 염증성 질환이다. 코르티코스테로이드 및 면역억제제 말고는 현재 사용할 수 있는 치료가 없다. 두 계통의 약물은 모두 만성 포도막염을 치료하기 위해 필요한 장기간 사용 시 심각한 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용은 골다공증, 지나친 체중 증가, 당뇨병 등을 포함한다. 자가면역 포도막염은 인간의 망막 또는 교차 반응성 단백질에 대한 T 헬퍼 세포 (Th1 및 Th17)에 의한 면역 반응과 관련이 있다. 이들 자기반응성 T 헬퍼 세포는 눈으로 이동하여 침투하며, 눈 염증의 주된 원인이다. 동물 모델 및 인간에서 이러한 비조절 T 세포의 중화 (홀마크 사이토카인: Th1에 대해 IFN-γ 및 Th17에 대해 IL-17)는 임상 포도막염의 완화로 이어지는 것으로 입증되었다.
포도막염은 세계적으로 실명의 주된 원인 중 하나이고, 서구 세계에서 네 번째 주된 원인이며, 수 백만명의 환자는 모든 연령대에서 발생할 수 있는 임의 형태의 포도막염으로 고통을 받는다.
결막염 (종종 "유행성 결막염"이라고도 함)은 눈꺼풀의 안쪽과 안구의 흰 부분을 덮고 있는 점막인 결막의 염증이다.
결막염의 가장 흔한 형태는 아데노바이러스 감염에 의해 발생한다. 이러한 형태의 결막염은 또한 각막으로 영향이 퍼질 수 있고 (각막염), 수 주 동안 지속될 수 있으며, 흐릿한 시야를 초래할 수 있다. 이 질병은 보통 사실상 전염병이기 때문에, 유행성 각결막염 (EKC)으로 불린다. EKC는 결막염의 심각한 전염 형태 (결막 및 각막)이다.
EKC의 증상은 물결무늬 충혈, 이물감, 심한 통증, 시력 감소, 눈물 흘림 및 빛 민감성 등의 급성 발증을 포함한다. 환자의 약 20~50%에서 시력 저하를 초래하는 각막 기질의 면역 T 세포 매개 침윤이 관찰된다. 수 백만명의 환자는 모든 연령대에서 발생할 수 있는 바이러스성 결막염으로 고통받는다. 현재 이용가능한 항바이러스 치료는 없다.
안구 증상을 치료하기 위한 치료제는 알려져 있지만, 전형적으로 이러한 약제는 하나 이상의 부작용의 발생을 수반한다. 예를 들어, 눈의 코르티코스테로이드 치료 (프레드니솔론 또는 덱사메타손)는 원치 않는 안압 증가를 유도할 수 있거나, 또는 프로스타글란딘, 예를 들어, PGF2 치료는 충혈을 유발할 수 있다.
WO2007038687호는 안 질환이 있거나, 이의 발생 위험이 있는 대상체의 눈에 직접 스테로이드를 조금 쓴 면역억제제를 투여함으로써 상기 면역억제제에 대한 전신 노출을 최소화하기 위한 방법을 개시한다. EP0413329호는 면역 병인을 가진 안 질환의 치료를 위한 레플루노미드의 용도를 기술한다.
레플루노미드 및 테리플루노미드 등의 DHODH 억제제는 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증과 같은 질환을 치료하기 위해 전신적으로 사용된다. 팡 (Fang) 등은 래트에서 실험적 자가면역 포도막염을 치료하기 위해 레플루노미드의 전신 사용을 설명했다 (Fang CB, et al. (2013) Amelioration of Experimental Autoimmune Uveitis by Leflunomide in Lewis Rats. PLoS ONE 8(4): e62071). 그러나, 활성 혈액-안구-장벽으로 인해서, 안 질환인 포도막염을 치료하기 위해서는 높은 전신 약물 노출이 필요하다. 레플루노미드는 심각한 간독성을 유발할 가능성이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 접근은 낮은 위험 이득 비율을 가질 것이다. 또한, 국소적 안 질환을 치료하기 위해 전신 약물 노출 및 잠재적인 전신 부작용을 방지하는 것이 일반적으로 바람직하다.
기존 치료제의 낮은 안전성 때문에, 안 질환, 특히 포도막염 및/또는 결막염을 치료하기 위해 충족되지 않은 새로우면서 보다 안전한 류의 약물에 대한 의학적 필요성이 매우 높다.
발명의 개요
이 문제가 본 발명에 의해 해결되었다. 놀랍게도 본 발명의 발명자들에 의해 DHODH 억제제 화합물이 눈에 국소 투여하여 안 질환을 치료하는 데에 매우 효과적이고 내용성이 양호한 것이 발견되었다.
본 발명은 유효량의 DHODH 억제제 화합물을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 안 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 구체적으로, 이 방법은 안 질환의 치료 방법에서 국소적 약물 전달에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
치료되는 안 질환 또는 증상은 포도막염, 시신경염, 구후시신경염, 콘택트렌즈의 사용에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 불쾌감 또는 외상, 굴절 수술, 황반변성, 임의로 방사상 각막절개술 또는 각막절개 난시교정술에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 안구건조, 불쾌감 또는 외상, 안건염, 시신경 질환 또는 장애, 임의로 유두부종 또는 결막염 증상, 임의로 앨러지성 결막염, 유행성 결막염, 거대 유두성 결막염, 감염성 결막염 또는 화학성 결막염일 수 있다.
도 1은 래트에서 EAU로 처리하지 않은 경우 재발 발생 (플라시보 대조군) 및 DHODH 억제제 PP-001로 처리한 경우 재발의 효과적인 방지의 전형적인 예 (한마리 동물의 왼쪽 및 오른쪽 눈에 대한 포도막염 점수가 도시됨)를 나타낸다. 플라시보 또는 PP-001로의 처리는 면역화 후 17일 째에 시작하였다.
도 2는 플라시보 및 PP-001로 단일 유리체내 주사 후 EAU 래트에서 포도막염의 재발 퍼센트를 나타낸다.
도 3은 EAU 래트 모델에서 맥락막 신혈관형성에 대한 PP-001 처리 효과를 나타낸다. 처리는 면역화 후 9일 째 (염증 개시) 또는 15일 째 (염증 정점)에 시작하였다.
도 4는 PP-001에 의한 혈관내피성장인자 (VEGF)의 농도-의존성 억제를 나타낸다.
도 5는 동물 모델에서 PP-001 점안제의 항바이러스 효능을 나타낸다. 치료 과정 동안 바이러스 역가는 플라크 형성 단위로 표시된다.
도 6은 안구건조의 환경 제어된 챔버의 뮤린 모델에서 PP-001의 국소 투여 효능을 나타낸다.
실시양태의 설명
놀랍게도, 본 발명자들에 의해 DHODH 억제제 화합물은 염증을 완화하고/하거나 손상된 안구 조직 또는 세포의 치유 또는 수복을 증가시킴으로써 그에 관련된 안 질환, 상태 또는 증상을 치료하는 데에 효과적인 것으로 발견되었다. 세포 또는 조직 수복의 증대는 안 질환의 진행을 느리게 하거나, 회복을 증진시키거나, 또는 기존 질환 (보통 경증 내지 중등)을 준임상 또는 거의 준임상적 상태로 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은 안 질환의 치료 시 국소적 약물 전달에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
DHODH 억제제 화합물은 레플루노미드, 테리플루노미드, 비도플루디무스, 브레퀴나르, ASLAN003 또는 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 I]
Figure 112016116516382-pct00001
상기 식에서,
A는 임의로 하나 이상의 탄소 원자가 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 X 기에 의해 대체된 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비방향족 탄화수소 환이고;
L은 단일결합 또는 NH이며;
D는 O, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
Z1은 O, S, 또는 NR5이며;
Z2는 O, S, 또는 NR5이고;
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R", 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;
R*은 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
R'은 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R"', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"은 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내며;
R"'은 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는 R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원, 바람직하게는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 존재하지 않으며;
R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알카닐, 하이드록실알케닐, 하이드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실알카닐, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐 아실, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이며;
R7은 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬, 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고;
R8은 H, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이며;
E는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리사이클릭 환계이고, 여기서 1개의 페닐 환은 1 또는 2개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환 또는 1개의 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 환이 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되고, 상기 모노사이클릭 및 비사이클릭 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 본원에 정의된 바와 같고, 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리사이클릭 환계이고, 여기서, 1개의 페닐 환은 1 또는 2개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환 또는 1개의 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 환이 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되고, 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
Y는
Figure 112016116516382-pct00002
이고, 여기서 R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에 정의된 바와 같고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 내지 2이고;
t는 0 내지 3이다.
특히, 본 발명에 따른 DHODH 억제제 화합물은 A가 푸란, 티오펜, 피리딜, 페닐; 디하이드로티오펜, 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐이고, 다른 잔기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 A가 티오펜이고, 다른 잔기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 DHODH 억제제 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 Z1 및 Z2가 O인 화학식 I의 DHODH 억제제 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 E가 R'에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 다른 잔기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 DHODH 억제제 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 Y가 R'에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 다른 잔기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 DHODH 억제제 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 다음 군 중에서 선택되는 DHODH 억제제 화합물이다:
Figure 112016116516382-pct00003
본 발명에 따른 추가 실시양태는 상술된 사용을 위한 다음의 DHODH 억제제 화합물이다:
Figure 112016116516382-pct00004
PP-001 (3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)티오펜-2-카복실산)은 현저한 항바이러스 활성을 가진다.
레플루노미드 (5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-이속사졸-4-카복사미드)는 중등 내지 중증의 활동성 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염에 사용되는 면역억제 질환-개선 항류마티스성 약물 (DMARD)이다.
테리플루노미드 ((2Z)-2-시아노-3-하이드록시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드)는 다발성 경화증 (MS)의 치료에 사용되는 질환 개선제인 레플루노미드의 활성 대사물이다.
브레퀴나르 (6-플루오로-2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린카복실산 나트륨 염)는 암 치료용 항증식제로서 최초로 개발되었다.
비도플루디무스 (2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일카바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산)은 관절염, 다발성 경화증, 건선 및 전신성 홍반성 루푸스의 설치류 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 류마티스성 관절염 (RA) 및 염증성 장질환 (IBD)을 치료하기 위한 임상 단계의 두 연구에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
추가의 DHODH 억제제가 예를 들어 WO2004056747, WO2004056797, WO2009021696 및 WO2011138665호에 기재되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 단독으로, 또는 다른 기 또는 원자와 조합되어 사용된 경우, 용어 알킬은 1 내지 6개의 수소-치환된 탄소 원자들로만 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 2,2-디메틸부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 알케닐은 적어도 하나의 이중결합을 갖고 2 내지 6개의 수소-치환된 탄소 원자들로만 이루어진 부분 불포화 직쇄 또는 분지쇄를 지칭하며, 비닐, 알릴, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 펜타-2,4-디에닐, 2-메틸부트-1-에닐, 2-메틸펜트-1-에닐, 4-메틸펜트-1-에닐, 4-메틸펜트-2-에닐, 2-메틸펜트-2-에닐, 4-메틸펜타-1,3-디에닐, 헥센-1-일 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 알키닐은 적어도 하나의 삼중결합을 갖고 2 내지 8개의 수소-치환된 탄소 원자들로만 이루어진 부분 불포화 직쇄 또는 분지쇄를 지칭하며, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-메틸프로프-1-이닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1,3-부타디이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 4-메틸부트-이닐, 4-메틸부트-2-이닐, 2-메틸부트-1-이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-헥시닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 단독으로, 또는 다른 기 또는 원자와 조합되어 사용된 경우, 용어 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자만으로 이루어지며 C1- 4알킬, 플루오로-치환된 C1- 4알킬, 할로, OC1- 4알킬, 플루오로-치환된 OC1- 4알킬, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, CO2H, CO2(알킬), NO2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체, 적합하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 환을 지칭한다.
사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등이 포함된다.
헤테로사이클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 비방향족 탄화수소 환, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 비사이클릭 비방향족 탄화수소 환계를 나타내며, 상기 헤테로사이클로알킬기에서 탄화수소 환 또는 환계 내 하나 이상의 탄소 원자는 -N(Ra)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되는 기에 의해 대체되며; 상기 헤테로사이클로알킬기는 임의로 하나 이상의 이중결합을 포함하고, 헤테로사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 잔기 R'에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬기에서 1 또는 2개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=NRa 기에 의해 대체될 수 있다.
헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 아제판-1-일, 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일 및 피페리딘-4-일, 피페라지닐, 특히 N-피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오펜, 설폴라닐, 설폴레닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디논-일을 들 수 있으며, 상기 언급된 기에서 임의로 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 잔기 Ra에 의해 대체된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 아릴은 임의로 완전 또는 부분 포화 또는 불포화된 카보사이클릭 환과 융합될 수 있고 C1- 4알킬, 플루오로-치환된 C1- 4알킬, 할로, -OC1- 4알킬, 플루오로-치환된 OC1- 4알킬, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, CO2H, CO2(알킬), NO2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체, 적합하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 모노- 또는 비사이클릭기를 지칭한다.
아릴기의 예로서는 페닐, 나프틸, 인다닐 등이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 헤테로아릴은 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 그 중 1 내지 5개는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되며 임의로 비방향족 헤테로사이클로 환원될 수 있고 C1- 4알킬, 플루오로-치환된 C1- 4알킬, 할로, OC1- 4알킬, 플루오로-치환된 OC1- 4알킬, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, CO2H, CO2(알킬), NO2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체, 적합하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 방향족 모노- 또는 비사이클릭기를 지칭한다
헤테로아릴의 예로서는 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조(1,2-a)피리디닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로(2,3-c)피리디닐, 피롤로(3,2-c)피리디닐, 피롤로(2,3-b)피리디닐, 피라졸로(1,5-a)피리디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오페닐, 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조이소티오페닐, 피리딜, 피페리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 크로메닐, 모르폴리닐, 디아제피닐, 벤조디아제피닐 등이 포함된다.
할로겐 잔기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고, 불소가 바람직하다.
안 질환은 예를 들어, 포도막염, 시신경염, 구후시신경염, 콘택트렌즈의 사용에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 불쾌감 또는 외상, 굴절 수술, 예컨대 방사상 각막절개술 또는 각막절개 난시교정술에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 안구건조증, 불쾌감 또는 외상, 황반변성, 안건염, 시신경 질환 또는 장애, 예컨대 유두부종 또는 결막염 증상, 예컨대 앨러지성 결막염, 유행성 결막염, 거대 유두성 결막염, 감염성 결막염 또는 화학성 결막염이다.
포도막염은 눈의 포도막 중간 색소상피층에 영향을 미치는 눈의 만성 염증성 질환이다. 포도막은 다음 세 부분을 포함한다: 홍채 (색 담당), 모양체 (홍채 뒤에 위치하고 눈의 윤활 담당) 및 맥락막 (망막 아래 혈관 내막 조직). 코르티코스테로이드 및 면역억제제 말고는 현재 포도막염을 위해 사용할 수 있는 치료가 없다. 두 계통의 약물은 모두 만성 포도막염을 치료하기 위해 필요한 장기간 사용 시 심각한 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용은 골다공증, 지나친 체중 증가, 당뇨병 등을 포함한다. 자가면역 포도막염은 인간의 망막 또는 교차 반응성 단백질에 대한 T 헬퍼 세포 (Th1 및 Th17)에 의한 면역 반응과 관련이 있다. 이들 자기반응성 T 헬퍼 세포는 눈으로 이동하여 침투하며, 눈의 염증의 주된 원인이다. 동물 모델 및 인간에서 이러한 비조절 T 세포의 중화 (홀마크 사이토카인: Th1에 대해 IFN-γ 및 Th17에 대해 IL-17)는 임상 포도막염의 완화로 이어지는 것으로 입증되었다.
몇몇 공지된 DHODH 억제제가 이미 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되고 있으며, 예를 들면, 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 Arava® 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 Aubagio®이 있다. 그러나, 이러한 약물은 정제 또는 정맥 주사제로 제공되고, 온 몸에 전신 효과를 발휘함으로써 치료 활성을 얻을 수 있다. Fang CB 등 (2013)도 DHODH 억제제 레플루노미드의 전신 투여가 래트 모델에서 실험적 자가면역 포도막염을 치료하는데 유용하다는 것을 이미 밝혔다. 그러나, 혈액-안구-장벽으로 인해서, 눈에 치료적으로 유효한 약물 수준에 이르기 위해서는 레플루노미드의 매우 높은 전신 혈중 농도가 필요하다. 안 질환의 치료 시 면역억제 약물의 이같은 높은 혈중 농도는 부적당한 전신 부작용을 초래할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들에 의해 DHODH 억제제 화합물이 눈에 국소 투여하여 안 질환을 치료하는 데에 매우 효과적이고 내용성이 양호한 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태는 포도막염의 치료에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
결막염의 가장 흔한 형태는 아데노바이러스 감염에 의해 발생한다. 이러한 형태의 결막염은 각막으로 영향이 퍼질 수 있고 (각막염), 수 주 동안 지속될 수 있으며, 흐릿한 시야를 초래할 수 있다. 이 질병은 보통 사실상 전염병이기 때문에, 유행성 각결막염으로 불린다 - EKC는 결막염의 심각한 전염 형태 (결막 및 각막)이다. 2012년 12월 독일 북부에서 최신 아데노바이러스 결막염 발생이 데일리 뉴스의 주요 주제였다. 대부분의 EKC 사례는 Ad8, Ad19 및 Ad37을 비롯한 아데노바이러스의 선택 종에 의한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태는 결막염의 치료에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
아데노바이러스는 비록 특정 혈청형만이 각각 관련되긴 하지만, 상부 및 하부 기도 감염, 다수종의 바이러스성 결막염 (각결막염 포함) 뿐만 아니라 위장염 및 출혈성 낭포를 일으키는 것으로 알려져 있다. 안구 감염과 관련하여, 아데노바이러스는 심각한 공중 보건 위험을 일으키며, 바이러스성 결막염의 65 내지 90% 및 전 세계적인 모든 감염성 결막염 사례의 15 내지 70%를 차지한다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태는 아데노바이러스로 인한 안 질환의 치료에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
건조 결막염으로도 불리는 건조 각결막염 (KCS), 건조안 또는 안구건조증 (DES)은 눈이 건조해서 차례로 눈물 생산이 감소하거나 눈물막 증발이 증가하여 발생하는 안 질환이다. 이는 인간 및 일부 동물에서 발견된다. KCS는 인구의 5 내지 6%에 영향을 주는 가장 흔한 안 질환이다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태는 안구건조증의 치료에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
연령관련황반변성 (AMD)은 일반적으로 노인에 영향을 미치는 의학적 상태이며, 망막이 손상되기 때문에 시야 (황반)의 중심 시력이 상실되기에 이른다. 이는 "건성" 및 "습성" 형태로 발생한다. 이것은 노인 (50세 초과)의 실명 및 시각 장애의 주된 원인이다. 더 심각한 습성 형태 (습성 AMD)에서는, 혈관이 망막 뒤에 있는 맥락막으로부터 성장하고, 망막이 분리될 수 있다. 습성 AMD는 인구 중 약 1.5% 정도의 유병률을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태는 습성의 연령관련황반변성의 치료에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료적 유효량으로 대상체에게 투여되는 DHODH 억제제 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 동물, 예를 들어, 포유동물 또는 조류, 구체적으로 말, 가금류, 돼지, 소, 설치류 및 애완동물을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 임의의 단일 또는 복수의 대상체일 수 있다. 상기 대상체는 건강한 대상체 또는 안 질환을 앓고 있거나 앓을 수 있는 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 의사 또는 다른 의료 전문가가 판단하여 생물학적 또는 의학적 반응 또는 개선과 같이 대상체에게 생물학적 또는 의미있는 혜택을 부여하기 위해 필요한 약물의 양을 가리킨다. 일 측면에서, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체의 안 장애, 증상 또는 질환에 생물학적으로 의미있는 개선을 가져올 약물의 양을 의미하도록 의도된다. 큰 치료 지수를 나타내는 용량이 바람직하다. 유효량은 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 예를 들어 투여 경로, 투약 형태, 추가 활성제의 포함뿐만 아니라, 대상체의 나이, 체중, 민감성 및 건강에 따라 변할 수 있다.
안 질환의 치료 계획은 대상체의 특정 요구사항에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, DHODH 억제제 화합물의 투여 용량 및 빈도는 대상체의 나이 및 안 질환의 중증도 및 투여 경로에 부분적으로 의존할 수 있다. 비제한적인 예시로서, DHODH 억제제는 1일 1회 내지 1일 최대 8회 까지로 (예컨대 점안액의 형태로) 국소적으로 적용될 수 있다. 일부 환자는 제형의 규칙적인 적용에서, 예컨대 적어도 약 3일 동안, 또다른 측면에서 적어도 약 10일 동안, 추가 측면에서 적어도 약 1개월 동안 및 그밖의 다른 측면에서 적어도 약 3개월 동안 혜택을 입을 수 있다. 경우에 따라서는 더 짧거나 또는 더 긴 치료 계획이 채용될 수 있다.
비제한적인 예시로서, DHODH 억제제는 또한 유리체내 주사 또는 임플란트에 의해 눈 안에 적용될 수 있다. 국소용 점안제와 달리, 주사는 훨씬 덜 자주 적용된다.
후안부 질환은 보통 다루기가 힘들며, 효과적인 약물 요법의 개발이 절실히 요망되고 있다. 그러나, 약물은 후안부에 거의 전달되지 않는다. 약물이 후안부에 전달된다고 해도, 이들 조직에서 약물 농도를 유지하는 것은 매우 어렵다.
정맥 주사, 경구 투여 또는 초자체내 주사가 후안부 질환에 약물을 투여하도록 시도되고 있다. 그러나, 정맥내 주사 및 경구 투여는 표적 부위인 후안부에 약물을 매우 소량만을 전달할 수 있으며, 종종 약물의 예기치 않은 강한 전신 작용 (부작용)을 야기한다.
초자체내 주사의 경우는 약물이 눈에 직접 주사되기 때문에, 후안부에 전달되는 약물의 양이 정맥 주사 및 경구 투여의 것보다 많다.
이상적으로, 유리체내 주사용 제형은 DHODH 억제제의 원하는 작용 부위에서 연속적인 치료 농도를 보장하는 방출 속도로 장기간에 걸쳐 연속적으로 약물을 방출한다. 이러한 제형의 예는 PLGA 나노스피어 또는 PLGA 마이크로스피어이다. 이러한 제형에서, DHODH 억제제는 PLGA 중합체의 작은 스피어에 내장되며, PLGA가 분해되는 동안 눈 안에서 서서히 방출된다. 락트산 및 글리콜산의 비율 및 중합체의 가교도, 그리고 스피어의 제조법에 따라, 완전한 약물이 1주 내지 1개월 사이, 바람직하게는 6개월 내에, 더 바람직하게는 12개월 내 또는 그 이상의 기간으로 방출될 수 있다. 유리체내 주사 후 제형으로부터 치료적 활성양의 DHODH 억제제의 서방출은 눈에 단일 주사 간의 간격을 줄이는 것이 목적이다. 유사한 결과를 임플란트로 얻을 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, DHODH 억제제 화합물)은 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 임의로 서방성 매트릭스, 예컨대 생분해성 중합체와 조합되어 약학 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 전신 순환에 있어서 투여의 잠재적인 부정적 부작용을 피하기 위해 치료할 대상체의 눈에 국소적으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 초자체내, 국소, 눈주위 주사 (결막하, 안구주위, 안구외측, 안구후, 서브테논, 맥락막위), 안내 또는 눈주위 임플란트 (공막내, 공막주위, 공막외), 초자체내 임플란트 또는 맥락막위 임플란트 또는 입자 또는 중합체 조성물, 또는 임의의 방출 시스템, 예컨대 에멀젼, 고체 비-생분해성 또는 분해성 임플란트 또는 정제, 미니펌프 또는 임의의 국소 제형과 같은 국소적 안구 경로 투여용으로 제형화된다.
바람직하게는, 약학 조성물은 눈에 주사가능한 제형에 대해 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성 멸균 식염수 (인산일나트륨 또는 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 첨가 시 케이스에 따라 멸균수 또는 생리식염수를 사용하여 주사가능한 용액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결건조된 조성물일 수 있다.
눈 주사용으로 사용하기에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 멸균성이어야 하고, 주사성이 용이한 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며 박테리아, 바이러스 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다.
유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 본 발명의 DHODH 억제제 화합물을 포함하는 용액은 계면활성제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물 증식을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
담체는 또한 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 등으로 이룰 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예컨대 당류 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 흡수 지연제의 조성물에 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이룰 수 있다.
안용 멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 필요한 양의 본 발명의 활성 성분을 적절한 용매에 도입한 후, 여과에 의해 멸균 하여 제조된다. 일반적으로 분산액은 염기성 분산매 및 상기 열거된 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 도입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 그의 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 동결건조법이다.
제형 시, 용액은 치료적으로 효과적인 양과 투약 제형에 적합한 방식으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 복용 형태, 예컨대 상술된 주사 용액의 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등도 또한 사용될 수 있다.
활성 성분은 또한 눈주위, 결막, 서브테논, 전방내, 유리체내, 안내, 망막하, 결막하, 안구후, 맥락막위 또는 소관내 주사와 같은 안조직 주사에 의해; 카테터 또는 망막 펠렛, 안내 삽입물, 좌제 또는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질을 포함하는 임플란트와 같은 다른 위치 장치를 이용하여 눈에 직접 적용에 의해; 국소 점안제 또는 연고에 의해; 또는 공막에 인접하여 (경공막) 또는 공막 안 (공막내) 또는 맥락막위 또는 눈 내에 이식되거나 맹관에서의 서방성 장치에 의해 눈에 직접 전달될 수 있다. 전방 내 주사는 약제가 각막을 통해 전방으로 유입되도록 할 수 있다. 소관내 주사는 쉴렘관으로 배액되는 정맥이 모이는 관 또는 쉴렘관내로 시행될 수 있다.
안과적 전달을 위해, 활성 성분은 수성 멸균 안과용 현탁액 또는 용액을 형성하기 위해 안과학적으로 허용가능한 보존제, 공-용매, 계면활성제, 점도 증진제, 침투 촉진제, 완충제, 염화나트륨 또는 물과 조합될 수 있다. 용액 제형은 생리학적으로 허용가능한 등장성 수성 완충제 중에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다. 또한, 용액은 활성 성분의 용해를 돕기 위해 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 점도구축제, 예컨대 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산 등이 화합물의 체류성을 향상시키기 위해 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
멸균 안과용 연고 제형의 제조를 위해, 활성 성분은 광유, 액체 라놀린 또는 백색 바셀린과 같은 적절한 비히클 중에서 보존제와 배합된다. 멸균 안과용 겔 제형은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 CARBOPOL®-940 (BF Goodrich, Charlotte, NC) 등의 조합으로부터 제조된 친수성 기제 중에 활성 성분을 현탁시켜 제조될 수 있다. VISCOAT® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX)이 예를 들어 안내 주사를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 그밖의 조성물은 활성 성분이 눈에 덜 관통되는 경우, 크레모포 및 TWEEN® 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레에이트, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)과 같은 침투 증강제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 안과용 점적 제형이다. 점안제는 일반적으로 예를 들어, 수성 점안제, 예컨대 수성 점안액, 수성 점안 현탁액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등의 형태, 또는 비수성 점안제, 예컨대 비수성 점안액, 비수성 점안 현탁액 등의 형태로 사용되는 임의의 제형으로 제공된다. 본 발명의 조성물이 수성 점안제로서 제조되는 경우, 이는 바람직하게는 수성 점안제에 일반적으로 사용되는 첨가제를 포함한다. 이러한 첨가제의 예로는 보존제, 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 등을 포함한다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 활성 성분은 생분해성 안 내 임플란트를 통해 전달된다.
임플란트는 활성 성분이 생분해성 중합체 매트릭스를 통해 균일하게 분포 또는 분산되는 방식으로 형성될 수 있다. 또한, 임플란트는 다양한 시간에 걸쳐 눈의 안구 영역에 활성 성분을 방출하도록 형성할 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어 30 내지 200일의 기간동안 본 발명에 따라 제조된 임플란트로부터 방출될 수 있다.
활성 성분은 임플란트의 약 10 내지 약 90 중량%를 구성할 수 있다. 일 변형 예에서, 활성 성분은 임플란트의 약 40 내지 약 80 중량%를 구성할 수 있다. 바람직한 변형예에서, 활성 성분은 임플란트의 약 60 중량%를 구성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성 성분은 임플란트의 생분해성 중합체에 균질하게 분산될 수 있다. 임플란트는 예를 들어, 순차적 또는 이중 압출법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 생분해성 중합체의 선택은 원하는 방출 동력학, 대상체 내용성, 치료할 질환의 특성 등에 따라 달라질 수 있다. 고려되는 중합체 특성은 임플란트 부위에서의 생체적합성 및 생분해성, 해당 활성 성분과의 상용성 및 처리 온도를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 생분해성 중합체 매트릭스는 일반적으로 임플란트의 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 또는 적어도 약 90 중량%를 구성한다. 일 변형예에서, 생분해성 중합체 매트릭스는 임플란트의 약 40 내지 50 중량%를 구성한다.
사용될 수 있는 생분해성 중합체는 분해되었을 때 생리학적으로 허용되는 분해 생성물로 되는, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 단량체로 이루어지는 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등이 그 자체로 또는 다른 단량체와 결합하여 사용될 수도 있다. 중합체는 일반적으로 축합 중합체이다. 중합체는 가교 또는 비가교될 수 있다. 가교된 경우, 이들은 일반적으로 가볍게 가교되어야 하며, 5% 미만, 보통 1% 미만으로 가교된다. 특히 중요한 것은 단일중합체 또는 공중합체인 하이드록시 지방족 카복실산의 중합체 및 다당류이다. 중요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들 조합의 단일중합체 또는 공중합체가 포함된다. 글리콜산 및 락트산의 공중합체가 특히 중요하며, 그의 생분해 속도는 글리콜산 대 락트산의 비율에 의해 조절된다. 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA) 중 각 단량체의 퍼센트는 0 내지 100%, 약 15 내지 85%, 약 25 내지 75% 또는 약 35 내지 65%일 수 있다. 특정 변형예에서, 25/75 PLGA 및/또는 50/50 PLGA 공중합체가 사용된다. 다른 변형예에서, PLGA 공중합체는 폴리락티드 중합체 또는 폴리우레탄과 함께 사용된다.
다른 제제가 다양한 목적을 위해 제형에 사용될 수 있다. 예를 들면, 완충제 및 보존제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 보존제는 아황산수소나트륨, 황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 완충제는 원하는 투여 경로에 대해 FDA 승인을 받은 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 전해질이 또한 제형에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 추가로 소염제 또는 아지트로마이신과 같은 항생제, 특히 추가적인 항염증성을 갖는 제제, 특히 히스타민 길항제, 비스테로이드성 항염증 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 연속 또는 장기 투여를 제공하는 데포 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 제형은 대상체에서 안구 감염의 재발을 방지하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 제형은 대상체에서 안구 염증의 재발을 방지하는 데 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 제형은 광범위 온도 범위에서 안정하다.
본 발명은 또한 제형의 양을 보여주는 앰풀 또는 샤셰와 같은 밀봉 용기 내에 포장된 제형을 제공한다.
일 실시양태에서, 제형은 액체로서 공급되고, 다른 실시양태에서, 제형은 밀봉 용기 내에 약물 함유 PLGA 공중합체의 멸균된 동결건조 분말 또는 무수 농축물, 또는 멸균된 건조 나노- 또는 마이크로스피어로서 공급되고, 이는 예를 들어 물 또는 식염수를 사용하여 대상체에게 투여하기에 적절한 농도로 재구성될 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 조성물은 조성물의 양 및 농도를 보여주는 밀봉 용기 내에 액체 형태로 공급된다.
또한, 본 발명은 다음 항목들을 포함한다:
1. 안 질환 치료 방법에서 국소적 약물 전달에 사용하기 위한 DHODH 억제제 화합물.
2. 화합물이 레플루노미드, 테리플루노미드, 비도플루디무스, 브레퀴나르, ASLAN003 또는 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1항목에 따라 사용하기 위한 화합물:
[화학식 I]
Figure 112016116516382-pct00005
상기 식에서,
A는, 임의로 하나 이상의 탄소 원자가 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 X 기에 의해 대체된, 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비방향족 탄화수소 환이고;
L은 단일 결합 또는 NH이며;
D는 O, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
Z1은 O, S, 또는 NR5이며;
Z2는 O, S, 또는 NR5이고;
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R", 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며;
R*은 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R'은 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R"', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내며;
R"은 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
R"'은 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내며;
R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는 R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원, 바람직하게는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 존재하지 않으며;
R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알카닐, 하이드록실알케닐, 하이드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시-알키닐, 아실알카닐, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐 아실, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이며;
R7은 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬, 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고;
R8은 H, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이며;
E는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리사이클릭 환계이고, 여기서 1개의 페닐 환은 1 또는 2개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환 또는 1개의 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 환이 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되고, 상기 모노사이클릭 및 비사이클릭 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 본원에 정의된 바와 같고, 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리사이클릭 환계이고, 여기서, 1개의 페닐 환은 1 또는 2개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환 또는 1개의 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 환이 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합되고, 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환체 R'에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
Y는
Figure 112016116516382-pct00006
이고, 여기서 R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에 정의된 바와 같고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 내지 2이고;
t는 0 내지 3이다.
3. 다음 군 중에서 선택되는 것인, 제2항목에 따라 사용하기 위한 화합물:
Figure 112016116516382-pct00007
Figure 112016116516382-pct00008
4. 다음의 것인, 제3항목에 따라 사용하기 위한 화합물:
Figure 112016116516382-pct00009
5. 안 질환이 포도막염, 시신경염, 구후시신경염, 콘택트렌즈의 사용에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 불쾌감 또는 외상, 굴절 수술에 기인하거나 이와 연관된 안구 염증, 불쾌감 또는 외상, 안건염, 시신경 질환 또는 장애, 또는 결막염 증상인, 제1항목 내지 제4항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
6. 대상체가 포도막염, 안구건조, 연령관련황반변성 (AMD), 결막염 (유행성 결막염), 각막염, 각결막염, 봄철 각결막염 (VKC), 또는 아토피 각결막염 (AKC)을 앓고 있는 것인, 제5항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
7. 안 질환이 포도막염, 안구건조, 연령관련황반변성 (AMD) 또는 결막염인 것인, 제6항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
8. 대상체가 연령관련황반변성 (AMD)을 앓고 있는 것을 것인, 제7항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
9. 안 질환이 아데노바이러스에 의해 유발된 것인, 제1항목 내지 제4항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
10. DHODH 억제제 화합물이 치료적 유효량으로 대상체에 투여되는 것인, 제1항목 내지 제9항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
11. 적어도 1일 1회 투여되는 것인, 제1항목 내지 제10항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
12. 서방성 제형으로서 적어도 월 1회, 또는 적어도 2개월에 1회, 또는 적어도 3개월에 1회, 또는 바람직하게는 적어도 6개월에 1회 투여되는 것인, 제1항목 내지 제10항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물.
13. 월 1회 주사를 넘지 않는 주사 횟수로 화합물을 유리체로 주사하는 것을 통해 안 질환을 치료하기 위한 방법에서 제1항목 내지 제10항목 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 것인, 화합물.
14. 치료적 유효량의 제1항목 내지 제4항목 중 어느 한 항목에 따른 적어도 하나의 DHODH 억제제를 포함하는, 안 질환 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
15. 제1항목 내지 제4항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물을 그에 대한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 제14항목에 따른 약학 조성물.
16. 부형제가 친수성 중합체 부형제, 등장화제, 완충제, 당류, 예컨대 트레할로스, 만노스, D-갈락토스 및 락토스, 보존제, 공-용매 또는 산화방지제의 군으로부터 선택되는, 제15항목에 따른 약학 조성물.
17. 초자체내, 국소, 눈주위 주사 (결막하, 안구주위, 안구외측, 안구후, 서브테논, 맥락막위), 안내 또는 눈주위 임플란트 (공막내, 공막주위, 공막외), 초자체내 임플란트 또는 맥락막위 임플란트 또는 입자 또는 중합체 조성물, 또는 임의의 방출 시스템, 예컨대 에멀젼, 고체 비-생분해성 또는 분해성 임플란트 또는 정제, 미니펌프 또는 임의의 국소 제형과 같은 국소적 안구 경로 투여용으로 제형화되는, 제14항목 내지 제16항목 중 어느 한 항목에 따른 약학 조성물.
18. 멸균 점안제 제형, 현탁액, 에멀젼, 마이크로스피어 제형 또는 유리체내 주사용 멸균 용액인, 제14항목 내지 제17항목 중 어느 한 항목에 따른 약학 조성물.
19. 제14항목 내지 제18항목 중 어느 한 항목에 따른 약학 조성물의 안과용 제형.
20. 멸균 점안제 제형 또는 유리체내 주사용 멸균 용액인 것을 특징으로 하는, 제19항목에 따른 제형.
21. 투여 횟수가 1일 1회, 또는 1일 약 1 내지 약 8회의 범위, 주 1회, 월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회인, 제19항목 또는 제20항목에 따른 제형.
22. 치료적 유효량의 화합물이 후안부에 도달하는, 제19항목 내지 제21항목 중 어느 한 항목에 따른 제형.
본원에 기술된 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것이며 그에 제한되도록 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 실시양태들은 본 발명에 따라 설명되었다. 많은 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본원에 서술되고 예시된 기술에 대해 이뤄질 수 있다. 따라서, 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해하여서는 안된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 기술되며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그렇게 해석되어서도 안된다. 실시예는 종래 방법, 예를 들어 클로닝, 형질감염, 및 미생물 숙주 세포에서 단백질을 과발현하기 위한 방법의 기본적인 측면에 대한 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 당업자에게 주지이다.
실시예 1: 유리체내 PP-001 주사의 국소적 내용성
포도막염에 대한 약물의 안내 (= 국소) 적용은 종종 심각한 부작용이 부담되는 전신 치료를 피하기에 바람직한 치료 방법이다.
이 목적을 위해, 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 용해된 세 가지 상이한 용량의 PP-001과 PBS 만을 가진 비히클 대조군을 래트 눈의 후안방 (= 유리체)에 주사하였다. 눈 (전안방)을 검안경으로 매일 검사하고, 8일 후에 실험을 종료한 뒤, 눈을 조직학을 위해 처리하였다 (저온절개편).
8 마리의 루이스 래트 (7 내지 8주 령)를 메데토미딘을 0.5 ㎎/㎏ 피하적으로 사용하여 마취시켰다. 0.4% 옥시부프로카인 점안제로 추가 국소 마취하였다. 안내 주사 후 아피타메졸을 2.5 ㎎/㎏으로 피하 주사하여 진정시켰다.
용액 10 ㎕를 수술용 현미경하에 제어되는 30G 바늘로 양쪽 눈의 유리체내에 주사하였다. 수직 주사는 각막을 관통하고, 수정체 또는 망막을 건드리지 않아야 한다. 주사 후 감염을 방지하기 위해 항생제 연고를 눈에 도포하였다.
PP-001은 PBS에 용해시키고 세 개의 상이한 농도로 유리체내에 적용하였다.
그룹 지정:
그룹 1, 래트 1-1 및 1-2: 10 ㎕ PBS (비히클 대조군)
그룹 2, 래트 2-1 및 2-2: 10 ㎕ PP-001: 1.5 ㎍/ml
그룹 3, 래트 3-1 및 3-2: 10 ㎕ PP-001: 15 ㎍/ml
그룹 4, 래트 4-1 및 4-2: 10 ㎕ PP-001: 150 ㎍/ml
임상적으로 보이는 모든 이상은 조직학적으로 확인할 수 있고, 물질 (PBS 단독 또는 PP-001) 또는 용량에 관계없이 안내 주사에 의한 것이었다. 각막 및 망막에서의 조직학적 소견만이 중점적으로 다루어졌고, 주사 부위에 안배될 수 있다. 비히클 주사 그룹과 다양한 용량의 PP-001을 투여받은 그룹 간에 차이가 없었고, 고용량 PP-00의 4개의 눈 중 2개의 눈은 완전히 정상이었기 때문에, PP-001의 안내 적용은 안내 조직에 독성 효과가 없다고 추정하였다. 8일 관찰의 일차 결과로부터 안내 PP-001은 안전하다는 결론을 내릴 수 있었다.
실시예 2: PP-001의 유리체내 주사에 의한 실험적 자가면역 포도막염 래트 모델에서의 재발 방지
루이스 래트에서 실험적 자가면역 포도막염 (EAU)은 인간의 내인성 포도막염에 대한 모델이다. 이 질환은 T 헬퍼 1 (Th1) 및 Th17 아형의 CD4+ T 림프구에 의해 매개된다. 루이스 래트에서 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP)과 같은 망막 항원 및 애쥬번트로 동물을 면역화하여 질환을 유도하였다. IRBP는 또한 인간의 자가항원인 것으로 간주된다.
IRBP 유래 23mer인 펩티드 R14는 루이스 래트에 대한 가장 병원성인 항원이다. 완전 프로인트 보조제 (CFA)에서 유화된 이들 펩티드로의 면역화는 전안방의 심한 염증 및 망막 구조의 파괴로 이어진다.
R14는 조기 발병 (약 7일)되고 10 내지 14일 사이에 EAU 피크를 갖고 약 17/18일 정도에 차도를 보이는 재발-완화형 질환을 일으킨다.
20 마리의 래트를 완전 프로인트 보조제에서 유화된 15 ㎍ IRBP-펩티드 R14로 면역화하였다. 일차 질환 후, PP-001을 18일 째에 10 마리 동물의 양쪽 눈에 유리체내로 주사하였다 (6 ㎕ = 3 ㎍ PP-001). 주사 동안 눈을 관통하였기 때문에 이 그룹에서 눈 하나를 제외하였다.
대조군으로서 10 마리의 동물에게 양 눈에 6 ㎕ PBS를 유리체내로 투여하였다. 전안방에서의 염증에 대한 임상 등급을 매일 측정하였다.
PP-001은 재발의 수를 >50%까지 감소시켰다.
또한 DHODH 억제제의 투여 후 재발 수가 억제되었을 뿐만 아니라, 일차 재발이 나타나기 까지의 시간이 플라시보 그룹에 비해 치료 그룹에서 지연되었다. 도 1은 플라시보 또는 PP-001으로 단일 유리체내 처리한 후 재발 퍼센트를 나타낸다.
실시예 3: 맥락막 신혈관형성의 억제
맥락막 신혈관형성은 후부 포도막염의 알려진 특징이며, 망막 파괴와 시력 상실의 주된 원인이다. 신혈관형성에 대한 PP-001의 효과를 모니터링하기 위해, 루이스 래트에 EAU 모델을 사용하였다.
루이스 래트에서 S-Ag 유래 14mer인 망막 항원 PDSAg로 동물을 면역화하여 질환을 유도하였다. 완전 프로인트 보조제 (CFA)에서 유화된 이들 펩티드로의 면역화는 전안방의 심한 염증과 망막 구조 및 맥락막 신혈관형성의 파괴로 이어진다.
PDSAg로의 유도는 면역화 후 8 내지 12일 사이에 염증의 일차 임상 증상이 관찰되고, 14 내지 18일 사이에 질환이 정점에 도달하는 단상 질환을 야기한다. 전안방 염증은 면역화 후 21 내지 22일 전까지 가라앉는다. 맥락막 신혈관형성과 같은 장기 효과는 전안방 염증이 가라앉은 후 질환 후기에서 볼 수 있다. 18 마리의 루이스 래트를 PDSAg로 면역화하였다. 질환 초기에서 시작으로 (면역화 후 9일) 6 마리의 동물을 PP-001으로 처리하고, 6 마리의 동물은 비히클 대조군으로 처리하였다. 15일에서 시작으로 (질환 정점) 6 마리의 추가 동물을 PP-001로 처리하였다. 25일 후 실험을 중지하고, 각 처리 그룹에 대한 12개의 눈을 맥락막 신혈관형성의 존재에 대해 조직학적으로 분석하였다.
치료가 포도막염 개시에 시작된 경우 (9일), PP-001은 맥락막 신혈관형성의 수를 3배로 감소시켰다 (p <0.005). 치료가 15일에 시작된 경우, PP-001은 평균 맥락막 신혈관형성수를 6에서 3으로 감소시켰다 (p <0.005).
실시예 4: 포도막염에 대한 EAU 래트 모델에서 혈관내피 성장인자의 세포 단백질 발현에 대한 PP-001의 효과 분석
래트를 전술한 바와 같이 각 펩티드 25 ㎍으로 면역화하였다.
10 내지 12일 후, 슬와, 서혜부 및 대동맥 주위 림프절 (LN)을 수거하고, 단일 세포 현탁액을 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 필수 및 비필수 아미노산 (네 종 모두 PAA (독일 콜레베 소재)에서 입수), 12.5 μM의 MeOH 및 1% 정상 래트의 혈청을 보충한 10 ㎍/ml RPMI1640의 최종 농도로 각각의 항원 펩티드로 자극하였다. 3일 후, 세포를 10% 비장 조정 배지 (콘카나발린 A-자극 래트 비장 세포 유래) 및 5% 소 태아 혈청 (FCS)이 보충된 배지에서 4일 동안 확장시켰다.
재자극을 위해, 0.5-2×106 T 세포/ml를 제1 자극에 대해 기술된 바와 같은 배지에서 10 ㎍/ml의 특이적 항원 펩티드 및 항원 제시 세포 (APC)로서 조사된 (8 Gy) 래트의 흉선 세포 (3-10배 초과 T 세포)와 함께 배양하였다. 배양 이틀 후, 세포를 상술한 바와 같이 5일 동안 조정 배지로 확장시키고, 추가 사이클의 재자극 및 확장을 이행하였다.
시험관내에서 VEGF와 같은 사이토카인의 단백질 발현에 대한 PP-001의 효과를 결정하기 위해, 시험 물질을 항원으로 일차, 이차 및 삼차 자극하는 동안 (일차 자극: 2×106 LN 세포, 필요한 항원 제시 세포 (APC) 무첨가; 이차/삼차 자극: ml 당 0.5×106 T 세포 및 2.5×106 조사 흉선 세포; 각각의 항원 펩티드 20 ㎍/ml) 배양물에 첨가하였다.
DMSO에 용해한 PP-001을 100 ㎕ (최종 부피)의 삼중 마이크로웰 배양물에 3 μM, 10 μM 및 30 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 24시간 후, 상등액을 수거하고 루미넥스 (Luminex) 플랫폼을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 랫트 다중 사이토카인 분석을 실시하였다.
PP-001의 모든 농도는 VEGF의 단백질 발현을 감소시켰다.
실시예 5: 뉴질랜드산 백색종 토끼의 실험적 아데노바이러스 안구 감염에 있어서 PP-001 점안제의 생체내 효능
25 마리의 뉴질랜드산 백색종 토끼를 케타민 및 자일라진으로 전신 마취 후 프로파라카인으로 국소 마취한 후, 양쪽 눈에 3.0×107 PFU/ml (1.5×106 PFU/눈)의 Ad5 McEwen (Stock 1/17/08, 4.08 x 108 PFU/ml) 50 ㎕로 각막을 상해하였다 (#25 바늘로 12회 크로스-해치 스트로크). 눈을 감기고, 5초 동안 부드럽게 문질러 바이러스가 모든 안구 표면과 접촉하도록 하였다.
접종하고 적어도 3시간 후, 모든 눈을 바이러스 배양하였다. 프로파라카인으로 국소 마취한 후, 면봉 하나를 각 눈의 하부 원개에 넣고, 각막에서 상부 원개로 굴려 눈물막, 각막 및 결막 표면으로부터 아데노바이러스를 수거하였다. 각 눈으로부터의 면봉을 1 ml의 성장 배지를 함유하는 튜브에 각각 넣고, -70 ℃에서 냉동시켜 플라크 분석때까지 유지하였다.
1일 째, 토끼를 아래 표에서 나타낸 다섯 처리 그룹으로 나누었다. 다섯 처리 그룹은 비히클 대조군, 10 일 동안 1일 8회, 6회 및 4회의 0.16% PP-001, 및 양성 바이러스 대조군 0.5% 시도포비르 (CDV)로 구성되었다.
그룹 약물 처리 계획 n 마리 토끼 n개 눈 토끼수
PP-001-3 0.16% PP-001 10일 동안 1일 8회 5 10 1-5
PP-001-2 0.16% PP-001 10일 동안 1일 6회 5 10 6-10
PP-001-1 0.16% PP-001 10일 동안 1일 4회 5 10 11-15
비히클 플라시보 10일 동안 1일 8회 5 10 16-20
CDV 0.5% 시도포비르 10일 동안 1일 2회 5 10 21-25
1일에 처리 시작. 액적 사이에 적어도 45분의 간격을 두고 액적을 투여하였다. 상술한 최종 용량의 처리 적어도 1시간 후에 모든 그룹의 눈을 전부 1, 3, 4, 5, 7, 9, 11 및 14 PI일에 바이러스 배양하였다. 실험 과정 중 다양한 시간에, 표준 플라크 분석을 사용하여 A549 세포 단층에서 Ad5 역가를 측정하였다. 적정할 안구 배양물을 해동하여 희석하고 (1:10), A549 단층 상에 접종하였다. 바이러스를 3시간 동안 흡착시켰다. 흡착 후, 배지 1 ml 및 0.5% 메틸셀룰로스를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2-수증기 분위기하에 37 ℃에서 배양하였다. 7일 배양 후, 세포를 0.5% 겐티안 바이올렛으로 염색하고, 플라크 수를 해부 현미경 (25X) 하에 계수하였다. 이어 바이러스 역가를 산출하고, 밀리리터 당 플라크 형성 단위 (PFU/ml)로 표시하였다.
점안액의 제조:
비히클 대조군 점안제: pH 7로 조정된 인산나트륨 완충제 중에 20 mg/ml 폴리비닐-피롤리돈, 10 mg/ml 글리세롤 85%, 2 mg/ml 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 용액.
PP-001 점안제: pH 7로 조정된 인산나트륨 완충제 중에 1.6 mg/ml PP-001, 20 mg/ml 폴리비닐피롤리돈, 10 mg/ml 글리세롤 85%, 2 mg/ml 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 용액.
양성 대조 시도포비르 점안제: 주사 USP (Baxter Healthcare Corp. Deerfield, IL) 용 0.9% 염화나트륨 6.3 ml에 450 ㎕ (33.75 mg)의 75 mg/ml 시도포비르 주사제 (Mylan Institutional LLC, Rockford, IL Lot #130628, Exp. 05/2015)를 첨가하여 6.75 ml의 0.5% 시도포비르를 수득하였다.
본 연구에서는 0.16% PP-001가 Ad5/NZW 토끼 눈 모델에서 안전하고 효과적인 국소 항바이러스제인 것으로 입증되었다.
1일 8회 및 6회로 10일 동안 주입된 0.16% PP-001의 항바이러스성 효과는 1일 2회로 7일 동안 주입된 양성 항바이러스성 대조군인 0.5% 시도포비르와 유사하였다 (도 5 참조).
0.16% PP-001으로 용량 반응이 있다. 1일 8회 및 6회로 10일 동안 주입된 0.16% PP-001은 1일 4회로 10일 동안 주입된 0.16% PP-001 보다 더 효과적이었다.
실시예 6: 안구건조의 환경 제어된 챔버의 뮤린 모델에서 PP-001의 국소 투여 평가
본 연구의 목적은 안구건조증의 뮤린 모델에서 PP-001의 내용성 및 치료 가능성을 평가하기 위한 것이다.
사십 (40) 마리의 착색 C57BL/6N 마우스를 제어된 환경 (상대 습도 <25%, 기류 15L/분, 온도 20 내지 22 ℃)에 노출시키고, 10일 동안 스코폴라민을 전신 투여하여 (0.5 mg/72 시간) 상기 마우스에서 안구건조증을 유도하였다.
마우스를 10 마리의 동물씩 4 그룹으로 무작위로 분류하고, PP-001, Restasis®, 플라시보로 처리하고, 네 번째 그룹은 처리하지 않은 채로 남겨 두었다.
네 개의 각 그룹에서 페놀 레드 스레드 및 형광 염색을 이용하여 3, 7 및 10일에 눈물 생산 및 각막 결함에 대해 평가하였다.
점안액의 제조:
플라시보 점안제: pH 7로 조정된 인산나트륨 완충제 중에 20 mg/ml 폴리비닐피롤리돈, 10 mg/ml 글리세롤 85%, 2 mg/ml 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 용액.
PP-001 점안제: pH 7로 조정된 인산나트륨 완충제 중에 1.6 mg/ml PP-001, 20 mg/ml 폴리비닐피롤리돈, 10 mg/ml 글리세롤 85%, 2 mg/ml 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 용액.
양성 대조군: Restasis® (Allergan 제품인 사이클로스포린 안과용 에멀젼)
모든 처리는 내용성을 나타내었고, 체중 변화는 관찰되지 않았다.
모든 동물 그룹에서 각막 염색 점수 및 눈물 생산은 플라시보 그룹의 7일 째 눈물 생산을 제외하고는 기본값과 비교하여 3, 7 및 10일에 현저히 변경되었는 바, 즉 각막 염색이 증가하고 눈물 생산이 감소하였다.
Restasis® 0.05%의 다회 주입은 유도된 비처리 그룹과 비교하여 7일 및 10일에 각막 염색을 현저히 감소시켰다.
PP-001의 다회 주입은 유도된 치료 그룹과 비교하여 10일에 각막 염색을 현저히 감소시켰다.
PP-001 및 Restasis® 0.05%는 플라시보 처리와 비교하였을 때 10일에 각막 염색을 감소시켰다.
상기 실험 조건하에, PP-001 1.6 mg/mL의 다회 국소 투여는 내용성이 양호하였고, Restasis®에 상당하는 감소된 각막 표면 손상을 보였다 (도 6 참조).
실시예 7: 네덜란드산 벨티드 토끼에서 PP-001 용액의 유리체내 주사에 대한 약동학 및 내용성
36 마리의 수컷 네덜란드산 벨티드 토끼를 4 그룹으로 나누었다: 그룹 1 및 2의 16 마리 동물 각각에 눈 하나당 0.0625 mg 및 0.125 mg의 PP-001을 투여하고, 4 마리의 동물에게는 투여 비히클 (수크로스 용액) 만을 투여하였다. 지정된 시점에 동물을 희생시키고, 유리액, 망막 및 맥락막을 각 동물의 양쪽 눈에서 수거하여 무게를 달았다. 샘플을 특정 HPLC/MS/MS 분석 방법을 이용하여 PP-001 농도에 대해 분석하고, 희소 추출 비구획 모델을 사용하여 Phoenix WinNonlin 소프트웨어 (v6.3)로 PK 파라미터를 계산하였다.
그룹 투여
경로
(OU)		 시험
제품		 용량 투여 농도 투여
부피		 투여 비히클 종료 시점
1 IVT PP-001 0.0625 mg/눈 2.5 mg/mL 25 ㎕/눈 수크로스 용액 (270 mOsm, pH 7-8) 투여 1,2,4,8,12,24,48,및 96시간 후
2 IVT PP-001 0.125 mg/눈 5 mg/mL 25 ㎕/눈 수크로스 용액 (270 mOsm, pH 7-8) 투여 1,2,4,8,12,24,48,및 96시간 후
동물들을 주사 절차를 위해 케타민 하이드로클로라이드 (30 mg/kg) 및 자일라진 (5 mg/kg)을 근육 내 주사하여 마취시켰다.
연구 책임자가 양쪽 눈 (OU)에 IVT 주사를 시행하였다. 국소 안구 마취제는 ASI SOP에 준해 사용하였다.
눈과 주변 조직을 깨끗이 닦고 2% 부타딘 안과 용액으로 소독한 다음, 염기성 염 용액 (BSS)으로 씻어 냈다. 5/8 인치 이하의 길이를 가지는 30 게이지 바늘을 사용하여 (각막과 공막이 만나는) 윤부로부터 5 내지 7 mm에 주사하였다. 삽입하자마자 PP-001 또는 비히클 대조군을 눈 당 25 ㎕의 부피로 주사하였다. 이어 바늘을 제거하고, 눈을 BSS로 씻어 냈다.
PP-001은 36 마리의 수컷 네덜란드산 벨티드 토끼의 양쪽 눈에 유리체내 주사를 통해 성공적으로 투여되었다. 연구 기간 동안 주목받은 어떤 전체적인 건강 소견도 없었다.
전반적으로, PP-001은 내용성이 양호하였고, 연구 조건하에서 망막 및 맥락막 조직에 어떤 유의미한 영향도 미치지 않았다.
유리액 및 맥락막/공막/망막을 지정된 시점에 각 동물의 양쪽 눈에서 수거하고, 특정 HPLC/MS/MS 분석 방법을 이용하여 PP-001 농도에 대해 분석하였다.
수컷 네덜란드산 벨티드 토끼에 유리체내 투여 후 유리액 및 맥락막에서 PP-001에 대한 약동학적 파라미터
약동학적 파라미터 그룹 1 (0.0625 mg/눈) 그룹 2 (0.125 mg/눈)
유리액 맥락막 유리액 맥락막
Cmax(㎍/g) 25.7 33.2 61.5 56.9
t1/2 (h) 14.3 14.5 21.4 13.1
AUC∞ (h·㎍/g) 294 270 802 1010
Cmax: 최대 혈장 농도;
t1/2: 반감기;
AUC∞: 무한대로 외삽된 곡선 아래 영역.

Claims (22)

  1. DHODH 억제제 화합물을 포함하는, 유리체내 투여의 국소적 안구 경로 투여에 의한 안 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서, 상기 안 질환은 포도막염이고, 상기 화합물이
    Figure 112021051634758-pct00023
    인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 치료적 유효량으로 대상체에 투여되는 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 유리체내로의 주사 빈도가 월 1회 주사를 넘지 않는 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 화합물을 그에 대한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 부형제가 친수성 중합체 부형제, 등장화제, 완충제, 당류, 트레할로스, 만노스, D-갈락토스, 락토스, 보존제, 공-용매 또는 산화방지제의 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 유리체내 주사, 유리체내 임플란트, 입자, 중합체 조성물, 임의의 방출 시스템, 에멀젼, 고체 비-생분해성 또는 분해성 임플란트, 정제, 미니펌프, 또는 임의의 국소 제형에 의한 유리체내 투여를 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유리체내 주사용 멸균 용액인, 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 안과용 제제로서, 유리체내 주사용 멸균 용액인 안과용 제제.
  9. 제8항에 있어서, 투여 빈도가 월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회인, 안과용 제제.
  10. 제8항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물이 후안부에 도달하는, 안과용 제제.
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