CN1260245C - 薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物，其结构式为：其中，AA是各种氨基酸，及其对应的氨基盐或者羧酸盐，以及其它药学上可接受的盐。本发明的化合物对心，脑血管疾病具有治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种薯蓣皂甙元羧酸衍生物，及其生产方法，和在生产治疗心，脑血管疾病的药物中的应用。
技术背景
薯蓣皂甙元具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。但由于薯蓣皂甙元水溶性非常差，其临床应用(如在制备合适的药物剂型等方面)受到了很大的限制。迄今为止，只有薯蓣皂甙元水溶性衍生物——皂甙的生产方法及其临床应用(如地奥心血康)报道。为进一步了解薯蓣皂甙元的其它水溶性衍生物的生理活性，我们在薯蓣皂甙元的基础上设计并合成了一系列新的羧酸衍生物及其盐，该类化合物水溶性明显增加，并发现它们均具有抗心肌缺血和降低脑血管阻力及血压等生理活性，可用于预防心肌缺血。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种临床应用价值高的薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物。
本发明的又一个目的是提供一种本发明的薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物的用途。
本发明的又一个目的是提供一种制备本发明的薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物的方法。
本发明提供了一种薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物，其结构式为：
其中，AA是各种氨基酸基团，如甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸基团，及其对应的氨基盐或者羧酸盐，以及其药学上可接受的盐的基团，所述氨基酸基团选自(L)对应体，也可以选自(D)对应体。其中药学上可接受的盐的基团选自钠，钾，钙，镁盐的基团，或选自盐酸盐，醋酸盐，甲磺酸盐或柠檬酸盐的基团。具体的说该类化合物中，AA是甘氨酸基团，或其钠盐的基团；或者，AA是组氨酸基团，或其醋酸盐的基团；或者，AA是谷氨酸基团，或其钠盐的基团；或者，AA是天门冬氨酸基团，或其钠盐的基团；或者，AA是精氨酸基团，或其醋酸盐的基团。该类化合物水溶性明显提高，而且具有较好的抗心肌缺血作用，可用于预防心肌缺血。
本发明用薯蓣皂甙元丁二酸单酯为原料，与各种氨基酸缩合，然后进一步制备成对应的盐，即获得新型的具有治疗心、脑血管疾病的薯蓣皂甙元丁二酸单酯氨基酸盐。
本发明的化合物的制备方法，包括将如下式所示的化合物与N-羟基丁二酰亚胺，N，N-二环已基碳二亚胺反应，然后再与各种氨基酸反应。
该反应是在混合溶剂中进行的，所述的混合溶剂是四氢呋喃和水。
然后，将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物在回流的条件下与碳酸氢钠或碳酸氢钾反应。
其中AA选自甘氨酸，谷氨酸或天门冬氨酸基团，该反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂是乙醇。
或者，将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物与醋酸成盐。
其中AA选自组氨酸或精氨酸基团，该反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂是醋酸。
本发明制备上述化合物的方法，其合成步骤分别下图所示：
其中，其中，AA是各种氨基酸基团。
本发明还提供了一种上述化合物在制备心，脑血管疾病的药物中的应用。具体的说是制备心肌缺血的药物中的应用。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容：
实施例1
制备化合物1
4-L-(N-丁二酸-2-基)胺基-4-氧代丁酸薯蓣皂甙元酯二钠盐
冰盐浴搅拌下，将薯蓣皂甙元丁二酸单酯30.8g(60mmol)，N-羟基丁二酰亚胺9g(78mmol)溶于THF(350ml)中，然后加入N，N-二环已基碳二亚胺14.8g(72mmol)，反应1小时后撤去冰盐浴再室温反应过夜。滤去不溶物，蒸去大部分THF。将残留物倒入冰水中(1000ml)中搅拌，析出固体，固体用冰水洗。然后溶于THF(400ml)中配成溶液A。
冰浴冷却搅拌下，将天门冬氨酸16g(120mmol)，NaHCO322g(264mmol)溶于H2O(150ml)和THF(50ml)中，再加入溶液A.，搅拌反应0.5小时后去掉冰浴，再室温反应4.5小时，TLC检查反应至完全。用6N盐酸调PH值到3，分出下层水液，上层反应液加入水中，滤出沉淀，水洗，干燥得固体35g。硅胶柱层析，用乙酸∶乙酸乙酯∶石油醚＝0.5∶1∶3洗脱得纯品17g。将此产品溶于THF(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中，然后加入4.55gNaHCO3，搅拌2小时后，低温蒸去溶剂，干燥得产品。
1H NMR(DMSO，ppm))：5.38(d，J＝4Hz，1H)，4.72(t，J＝6Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.39(dd，J＝7.6Hz，1H)，3.21(m，1H)，2.80(dd，J＝6.4Hz，2H)，2.58(m，3H)，2.32(d，J＝6.8Hz，2H)，1.06(s，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81(s，3H)，0.78(d，J＝6.4Hz，3H).MS m/z：674(M+1)，628，397；
IR：3415(br)，2951，2904，1717，1588，1410.
实施例2
制备化合物2
4-(N-乙酸-2-基)胺基-4-氧代丁酸薯蓣皂甙元酯钠盐
冰盐浴搅拌下，将薯蓣皂甙元丁二酸单酯30.8g(60mmol)，N-羟基丁二酰亚胺9g(78mmol)溶于THF(350ml)中，然后加入N，N-二环已基碳二亚胺14.8g(72mmol)，反应1小时后再室温反应过夜。滤去不溶物，蒸去大部分THF。将残留物倒入入冰水中(1000ml)中搅拌，析出固体，固体用冰水洗。然后溶于THF(400ml)中配成溶液A。
冰浴冷却搅拌下将甘氨酸9g(120mmol)，NaHCO322g(144mmol)溶于H2O(150ml)和THF(150ml)溶液中，再加入溶液A，反应0.5小时后撤冰浴，室温搅拌反应反应。以6N盐酸调PH值至3。分出下层水液，上层溶液加入水(1500ml)中，析出固体，过滤，水洗，干燥。残留物用硅胶柱层析，以石油醚∶乙酸乙酯∶HOAC＝3∶1∶0.3洗脱，得纯品约20.2g。将此产品溶于THF(60ml)和水(60ml)的混合溶剂中，然后加入等当量的碳酸氢钠，室温搅拌2小时，低温蒸干溶剂，干燥得产品。
1H NMR(CDCl3，ppm))：5.37(d，J＝4Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.42(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.07(d，J＝3.6Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.37(t，J＝6.8Hz，1H)，2.65(m，2H)，2.58(m，2H).2.31(m，2H)，1.03(s，3H)，0.97(d，J＝7.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6Hz，3H)0.78(s，3H).MS m/z：594(M+1)，571，397；
IR：3500~3100(br)，2950，2907，1731，1650，1600.
实施例3
制备化合物3
4-L-(N-(5-胍基)-2-基)胺基-4-氧代丁酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐
冰盐浴搅拌下，将薯蓣皂甙元丁二酸单酯30.8g(60mmol)，N-羟基丁二酰亚胺9g(78mmol)溶于THF(350ml)中，然后加入N，N-二环已基碳二亚胺14.8g(72mmol)，反应1小时后再室温反应过夜。滤去不溶物，蒸去大部分THF。将残留物倒入入冰水中(1000ml)中搅拌，析出固体，固体用冰水洗。然后溶于THF(400ml)中配成溶液A。
冰浴搅拌下将精氨酸20.9g(120mmol)，NaHCO312.1g(144mmol)溶于H2O(150ml)和THF(50ml)的溶液中，然后加入溶液A，反应0.5小时撤冰浴，室温反应至完全，以6N盐酸调pH值至3，分出水层，上层反应液加入NaCl溶液(1500ml)中，滤出固体，水洗。残留物用硅胶柱层析，以n-C4H9OH∶H2O∶HOAc＝8∶1∶1洗脱，得纯品21g。产率：52.3％
1H NMR(CD3OD)，ppm)：5.38(d，J＝4.8Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.40(m，1H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(dd，J＝6.8Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.31(m，4H)，1.95(s，3H)，1.06(s，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(s，3H)0.78(d，J＝6Hz，3H)。MS m/z：671，397。
IR：3396(br)，2950，2905，1734，1728，1654，1559.
实施例4
制备化合物4
4-(N-(3-咪唑-4-基)丙酸-2-基)胺基-4-氧代丁酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐
冰盐浴搅拌下，将薯蓣皂甙元丁二酸单酯30.8g(60mmol)，N-羟基丁二酰亚胺9g(78mmol)溶于THF(350ml)中，然后加入N，N-二环已基碳二亚胺14.8g(72mmol)，反应1小时后再室温反应过夜。滤去不溶物，蒸去大部分THF。将残留物倒入入冰水中(1000ml)中搅拌，析出固体，固体用冰水洗。然后溶于THF(400ml)中配成溶液A。
冰浴冷却搅拌下，将组氨酸盐酸盐18.6g(120mmol)，NaHCO3 22.2g(264mmol)溶于H2O(150ml)和THF(50ml)中，再加入溶液A.，搅拌反应0.5小时后去掉冰浴，再室温反应4.5小时，TLC检查反应至完全。用6N盐酸调PH值到3，分出下层水液，上层反应液加入水中析出沉淀，滤出沉淀，水洗，干燥得固体35g。硅胶柱层析，用n-C4H9OH∶H2O∶AcOH＝10∶1∶1，洗脱得纯品12g。产率：32.8％
1H NMR(DMSO，ppm)：8.06(s，3H)，7.00(s，1H)，5.33(d，J＝4.4HzHz，1H)，4.43(m，2H)，4.43(m，2H)，4.28(dd，J＝7.6Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.21(t，J＝11.6Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.70(m，1H)，2.38(m，4H)，2.24(d，J＝7.6Hz，2H)，1.96(s，3H)，0.98(s，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(s，3H)，0.73(d，J＝5.6Hz，3H).
MS m/z：652；
IR：3500~3100(br)，2950，2904，1731，1634.
实施例5
制备化合物5
4-(N-戊二酸-2-基)胺基-4-氧代丁酸薯蓣皂甙元酯二钠盐
冰盐浴搅拌下，将薯蓣皂甙元丁二酸单酯30.8g(60mmol)，N-羟基丁二酰亚胺9g(78mmol)溶于THF(350ml)中，然后加入N，N-二环已基碳二亚胺14.8g(72mmol)，反应1小时后再室温反应过夜。滤去不溶物，蒸去大部分THF。将残留物倒入入冰水中(1000ml)中搅拌，析出固体，固体用冰水洗。然后溶于THF(400ml)中配成溶液A。
冰浴冷却搅拌下，将谷氨酸17.7g(120mmol)，NaHCO3 22.2g(264mmol)溶于H2O(150ml)和THF(50ml)中，再加入溶液A.，搅拌反应0.5小时后去掉冰浴，再室温反应4.5小时，TLC检查反应至完全。用6N盐酸调PH值到3，分出下层水液，上层反应液加入水中析出沉淀，滤出沉淀，水洗，干燥得固体35g。硅胶柱层析，用乙酸∶乙酸乙酯∶石油醚＝0.4∶1∶3洗脱得纯品12.8g。将此产品溶于THF(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中，然后加入3.35gNaHCO3，搅拌2小时后，低温蒸去溶剂，干燥得产品。
1H NMR(DMSO，ppm))：12.3(br)，5.34(d，J＝4.4Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.28(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.42(m，1H)，3.21(t，J＝6.8Hz，1H)，2.49(m，4H)，2.27(m，2H)，0.99(s，3H)，0.91(d，J＝7.6Hz，3H)，0.75(s，3H)，0.73(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS m/z：642。
IR：3400~3300(br)，2950，1731，1632.
实施例6
溶解度实验
水中的溶解度按中华人民共和国药典(2000年版)凡例中规定测定。结果如表所示，表中化合物1至5分别是实施例1至5所制备的化合物。
溶解性实验结果
| 化合物 | 薯蓣皂甙元 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 溶解性 | 不溶 | 略溶 | 极微溶 | 微溶 | 微溶 | 略溶 |
实施例7
对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响
试验方法：健康Wistar大鼠，雌雄兼用，体重250～300。按体重随机分组，每组8只。分别灌服蒸馏水(假手术对照、模型对照组)、受试物125、250mg/kg(受试药物组)、心痛定10mg/kg(工具药物组)。给药体积均为10ml/kg，每天给药1次，连续3天。于未次给药后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，测定II导正常心电图。左胸部去毛，锁骨正中线与第四肋骨交点为中心，沿锁骨正中线切开皮肤2cm，钝性分离肌层，环肌层作荷包缝合，串线备扎。切断第四肋骨，打开胸腔，以环形勾将心脏拉出胸腔，在动脉圆锥与左心耳的中点之间冠状静脉处以6/0号丝线结扎冠脉左前降支。将心脏置口胸腔，抽出胸腔内空气，并作肌层的荷包结扎，缝合皮肤。24h后腹主动脉取血，4℃，3000rpm，离心10min制备血清，-20℃保存，一个月内测定血清生化指标(AST、LDH、CK-MB)。取血后，经颈外静脉注射1％伊文思蓝0.3ml/只，1min后取心脏，用生理盐水冲洗数次，沿心脏长轴的垂直方向将心脏切片，厚度为1.5mm，将切片置于1％TTC液中染色15min后，取出心脏切片，经病理图像分析系统测定并计算心肌梗死区占左室面积的百分比。
试验结果
1、心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响
结果表明，结扎前降支的模型对照组大鼠梗死范围为17.1％，与假手术组相比，心肌梗死范围明显，大鼠灌服化合物4，其梗死范围显著缩小，结果见表1。
表1对冠脉结扎所致大鼠心肌梗死范围的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 梗死范围(％) |
| 假手术模型对照1 | 10ml/kg10ml/kg125250 | 017.1±4.0+++18.8±5.915.9±5.0 |
| 2 | 125250 | 14.7±6.313.9±5.7 |
| 3 | 125250 | 13.6±6.212.6±5.5 |
| 4 | 125250 | 11.5±6.212.0±5.3* |
| 5心痛定 | 12525010 | 17.7±7.814.1±5.411.8±3.8** |
注：1，与假手术组比较：+++P＜0.001；
2，与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
2、对心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CK-MB的影响
结果表明，结扎前降支的模型对照组心肌酶AST，LDH，CK-MB均明显升高，与假手术组比较差异非常明显(P＜0.01)。大鼠灌服化合物1和4，其AST显著降低。灌服化合物4，其LDH显著降低。灌服化合物4，其CK-MB显著降低，结果见表2。
工具药心痛定明显降低缺血性心电图ST段抬高，缩小心肌梗死范围，降低血清心肌酶(LDH、CK-MB)升高。
表2对冠脉结扎所致心肌缺血大鼠血清生化的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 生化指标(U/L) | ||
| AST | LDH | CK-MB | ||
| 假手术模型对照 | 10ml/kg10ml/kg | 162±65326±72++ | 175±112563±132++ | 259±104725±270++ |
| 1 | 125250 | 236±92*286±134 | 446±156593±196 | 601±261636±315 |
| 2 | 125250 | 258±72300±61 | 469±170458±157 | 645±427593±401* |
| 3 | 125250 | 300±49286±70 | 447±161474±213 | 609±656688±586 |
| 4 | 125250 | 289±113177±62 | 486±104391±141 | 409±204*358±169* |
| 5心痛定 | 12525010 | 309±77317±92328±98 | 444±156462±251267±108 | 540±211573±419342±187 |
注：1，与假手术组比较：++P＜0.001；
2，与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
实施例7
对大鼠锥动脉恒速灌流脑血管阻力的影响
本实验采用文献方法(陈奇，中药药理研究方法学，人民卫生出版社，1996：538-540)，观察了向锥动脉注射药物(50mg/kg)，酚妥拉明(0.5mg/kg)对大鼠血压及脑血管阻力的作用。实验结果表明，受试物，酚妥拉明注入锥动脉后，与注射前比较，均有明显降低血管阻力和血压作用。结果见表3。表中组别为相应的化合物组。
表3对大鼠血压及脑血管阻力的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 血压kPa(mmHg) | 脑血管阻力KPa(mmHg) | ||||
| 给药前 | 给药后 | 增减率(％) | 给药前 | 给药后 | 增减率(％) | ||
| 1 | 50 | 10.57±0.63 | 8.77±0.74* | -17.0 | 10.11±0.63 | 8.23±0.79** | -18.6 |
| 2 | 50 | 10.64±0.62 | 7.97±0.63** | -25.1 | 10.20±0.61 | 8.61±0.81* | -15.6 |
| 3 | 50 | 10.59±0.66 | 8.11±0.72 | -23.4 | 10.36±0.65 | 8.46±0.75*** | -18.3 |
| 4 | 50 | 10.65±0.77 | 7.92±0.65* | -25.6 | 10.12±0.59 | 8.44±0.82* | -16.6 |
| 5 | 50 | 10.55±0.70 | 7.87±0.55* | -25.4 | 10.47±0.55 | 8.56±0.63* | -18.2 |
| 酚妥拉明 | 0.5 | 10.77±0.78 | 8.15±0.76 | -24.3 | 10.64±0.6 | 8.66±0.57 | -18.6 |
注：与酚妥拉明组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
Claims (21)
1、一种薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物，其结构式为IA：
其中，AA是氨基酸基团、其对应的氨基盐或羧酸盐、或其它药学上可接受的盐的基团；其中所述氨基酸基团为：甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸或组氨酸基团。
2、按照权利要求1所述的化合物，其中所述氨基酸基团选自(L)对应体。
3、按照权利要求1所述的化合物，其中所述氨基酸基团选自(D)对应体。
4、按照权利要求1所述的化合物，其中药学上可接受的盐的基团选自钠，钾，钙或镁盐的基团。
5、按照权利要求1所述的化合物，其中药学上可接受的盐的基团选自盐酸盐，醋酸盐，甲磺酸盐或柠檬酸盐的基团。
6、按照权利要求1所述的化合物，AA是甘氨酸基团，或其钠盐的基团。
7、按照权利要求1所述的化合物，AA是组氨酸基团，或其醋酸盐的基团。
8、按照权利要求1所述的化合物，AA是谷氨酸基团，或其钠盐的基团。
9、按照权利要求1所述的化合物，AA是天门冬氨酸基团，或其钠盐的基团。
10、按照权利要求1所述的化合物，AA是精氨酸基团，或其醋酸盐的基团。
11、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的化合物与N-羟基丁二酰亚胺，N，N-二环己基碳二亚胺反应，然后再与各种氨基酸反应。
12、按照权利要求11所述的方法，其特征在于，该反应是在混合溶剂中进行的。
13、按照权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂是四氢呋喃和水。
14、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物在回流的条件下与碳酸氢钠或碳酸氢钾反应，
其中AA选自甘氨酸，谷氨酸或天门冬氨酸基团。
15、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物与醋酸成盐，
其中AA选自组氨酸或精氨酸基团。
16、按照权利要求14所述的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂中进行的。
17、按照权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是乙醇。
18、按照权利要求15所述的方法，其特征在于，该反应是在有机溶剂中进行的。
19、按照权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是醋酸。
20、权利要求1-10任一项所述化合物在制备治疗心、脑血管疾病药物中的应用。
21、按照权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的心、脑血管疾病是心肌缺血。
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| CN 03117182 CN1260245C (zh) | 2003-01-17 | 2003-01-17 | 薯蓣皂甙元丁二酸单酯衍生物及其制备方法和应用 |
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