CN108853086A - 儿茶素类和表儿茶素类化合物用于上调MicroRNA-150表达水平的用途 - Google Patents

儿茶素类和表儿茶素类化合物用于上调MicroRNA-150表达水平的用途 Download PDF

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    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin

Abstract

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及儿茶素类和表儿茶素类化合物在制备用于上调MicroRNA‑150表达水平的药物中的用途。本发明研究发现，儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯具有上调MicroRNA‑150的表达水平的作用，可以用于治疗心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症。

Description

儿茶素类和表儿茶素类化合物用于上调MicroRNA-150表达水 平的用途
技术领域
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及儿茶素类和表儿茶素类化合物在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途。
背景技术
MicroRNA是一类长度约为19～23个核苷酸的非编码单链小分子RNA，成熟MicroRNA能够与靶mRNA分子互补配对结合诱导靶mRNA降解或翻译抑制，从而发挥调控基因表达的功能。近年来的研究表明，MicroRNA与肿瘤、心血管疾病、糖尿病、人类遗传性疾病甚至神经系统重大疾病的发生发展密切相关。MicroRNA具有组织特异性，MicroRNA-150主要表达在脾脏、胸腔、腹腔、心肌等，参与免疫系统、造血系统的发生和胚胎发育过程，其异常表达会导致免疫系统和血液系统疾病的发生及影响胚胎发育过程。研究表明，MicroRNA-150在心血管疾病如心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死或心律失常的发生和发展过程中起着重要的作用(具体可参考如下文献：miRNA150与心血管疾病的研究进展，《医学研究杂志》，2015，44(6)，9-15.)；此外，还有研究表明，MicroRNA-150的低水平表达与肝细胞癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等癌症和脓毒症的发生发展也有一定的关系。
儿茶素EC(epicatechin)、表没食子儿茶素EGC (epigallocatechin)、儿茶素没食子酸酯CG(catechin gallate)、表儿茶素没食子酸酯ECG(epicatechin gallate)、表没食子儿茶素没食子酸酯 EGCG(epigallocatechin gallate)等儿茶素类和表儿茶素类化合物是茶叶提取物中的化学成分。研究表明，儿茶素类和表儿茶素类化合物具有多种药理作用，如：抗氧化、保护心脑血管、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎等等。
然而，目前，关于儿茶素类和表儿茶素类化合物用于制备上调 MicroRNA-150表达水平的药物尚无报道。
发明内容
为此，本发明提供儿茶素类和表儿茶素类化合物在制备用于上调 MicroRNA-150表达水平的药物中的用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途；
所述用于上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；
其中，
R1、R2、R3彼此独立地选自H或者OH；
R4选自H或者
本发明还提供式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；
其中，
R1、R2、R3彼此独立地选自H或者OH；
R4选自H或者
所述药学上可接受的盐，例如，是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
优选地，上述用途中，R1、R2彼此独立地选自OH。
进一步优选地，上述用途中，所述癌症为肝细胞癌、鼻咽癌或非小细胞肺癌。
进一步优选地，上述用途中，
R1为OH，R2为OH，R3为H，R4为H；或者
R1为OH，R2为OH，R3为H，R4为或者
R1为OH，R2为OH，R3为OH，R4为H；或者
R1为OH，R2为OH，R3为OH，R4为
进一步优选地，上述用途中，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
进一步优选地，上述用途中，不包括以下技术方案：
儿茶素在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
表儿茶素在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
表儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压或心肌梗死；
表没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压或缺血性心肌病。
进一步优选地，上述用途中，不包括以下技术方案：
儿茶素在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
没食子儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
表儿茶素在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
表儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压或心肌梗死；
表没食子儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压或缺血性心肌病。
进一步优选地，上述用途中，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途；所述用于上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗心律失常或高血压。
进一步优选地，上述用途中，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为心律失常或高血压。
进一步优选地，上述用途中，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
本发明的技术方案具有如下优点：
本发明研究发现，儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯具有上调MicroRNA-150的表达水平的作用，可以用于治疗心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症。
具体实施方式
实验例1儿茶素类及表儿茶素类化合物对先天性高血压大鼠 MicroRNA-150表达水平的影响及对高血压的降低作用
1、实验目的
研究儿茶素类及表儿茶素类化合物对先天性高血压大鼠MicroRNA- 150表达水平的影响及对高血压的降低作用。
2、实验方法
2.1实验材料
儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯均通过购买获得，纯度>98％(HPLC检测)；
75只先天性高血压大鼠SHR，10周龄以上，体重300g以上，购自上海Slac实验动物中心；
水合氯醛(即：水合三氯乙醛)；无水乙醇；无菌棉；RNA提取 kit；cDNA合成kit；TaqMan的MicroRNA-150的qRT-PCR分析kit。
2.2实验仪器
大鼠无创血压计(BP-2010A，softron)，手术剪(包括眼科手术剪)，镊子，一次性注射器，灌胃针，定量PCR仪，液氮罐和液氮，
RNA纯化试剂盒(Product#TRK-1002；Qiagen，Hilden， Germany)。
2.3实验分组和给药方法
2.3.1实验分组
SHR大鼠严格按照动物实验管理规定进行饲养，在实验室适应性饲养 1周，分为25组，分别为空白对照组、各供试化合物(儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯)均设置高、中、低3个剂量组，每组3只。
2.3.2给药方法
儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯的高、中、低3个剂量组均通过灌胃给药，给药剂量具体如下：高剂量组：给予供试化合物400mg/kg；中剂量组：给予供试化合物 150mg/kg；低剂量组：给予供试化合物30mg/kg，均采用生理盐水进行配制；空白对照组给予相应体积的生理盐水。
2.4血压测定
连续饲喂2天后进行血压测定，血压测定第1天为大鼠的血压测定适应性训练，血压测定第2天起的测定结果作为正式实验鼠进行记录。
在8:30-13:30进行血压测定，连续测定5个小时。
2.5大鼠主动脉的分离
采用生理盐水配制的10％(w/v)水合氯醛，进行腹腔麻醉。
麻醉状态下剖腹分离大鼠主动脉，剪成碎段，液氮冷冻，-80℃保存，进行转录组分析。
2.6总RNA提取和小RNA文库构建
按照动物组织RNA纯化试剂盒推荐的操作步骤分别提取大鼠主动脉组织样品中的总RNA，然后通过变性PAGE胶分别分离每个总RNA样品中的小RNA(15～50nt)，将制备的小RNA样品按浓度计算后进行等量混合以构建RNA池；随后，使用Illumina Truseq小RNA制备试剂盒构建小 RNA cDNA文库。
2.7MicroRNA Solexa测序
构建的小RNA文库经纯化后在Illumina的聚簇机上生成cluster即可上机(Illumina GAIIx)进行测序。通过Illumina’S Sequencing Control Studio softwareversion 2.8(SCSv2.8)软件实时分析测序图片，并使用Illumina的实时分析版本1.8.70(RTA v1.8.70)提取base-calling，提取的原始序列用于小RNA数据分析。
2.8Real-time PCR检测MicroRNA-150表达水平
将按照Solexa测序小RNA文库构建方法制备的大鼠主动脉组织样品的混池定量到250ng，进行反转录合成eDNA的第一条链，SYBR Green实时荧光定量PCR(qPCR)方法检测选择的深度测序得到的MicroRNA-150 基因，设计的目的基因引物序列见表1。
表1Real-time PCR目的基因的引物序列
采用7900HT Real-time PCR检测系统，2-△△Ct法进行相对定量计算，每个样品重复3次。采用的PCR反应程序为：50℃UNG孵育 2min；95℃预变性2min；95℃变性15S，60℃退火30s，39个循环； 60～90℃绘制熔解曲线。
3、实验结果
3.1对MicroRNA-150表达水平影响的实验结果
各供试化合物儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯对先天性高血压大鼠SHR的MicroRNA-150表达水平的影响如表2所示。
表2儿茶素及表儿茶素类化合物对SHR的MicroRNA-150表达的影响
注：空白对照组MicroRNA-150表达水平为1
由表2可知，(1)各供试化合物儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯对先天性高血压大鼠SHR的 MicroRNA-150表达水平的均具有上调作用，且上调作用呈现量效关系；
(2)在30mg/kg的低剂量下，各供试化合物已经呈现较高的上调 MicroRNA-150水平的效果，各供试化合物中剂量和高剂量对MicroRNA- 150表达水平的上调作用更为显著；
(3)没食子儿茶素和表没食子儿茶素对先天性高血压大鼠SHR的 MicroRNA-150表达水平的上调作用较其他供试化合物更为显著。
3.2对血压的影响的实验结果
各供试化合物对先天性高血压大鼠SHR的降压时效和量效关系如表3 所示。
表3各供试化合物对SHR的降压时效和量效关系
*表示与空白对照组相比，P＜0.05；**表示与空白对照组相比P＜0.01
由表3可知，(1)不同剂量的各供试化合物儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯灌胃给药先天性高血压大鼠SHR后，均可以降低收缩压，而且收缩压的降低呈现剂量依赖关系，而且呈现如下2次降血压的过程：在灌胃给药后15分钟左右，血压下降到最低点，然后血压开始上升，灌胃给药后60-90分钟左右，血压又开始下降到低点；
(2)根据前人已有的研究可知，第1次降血压主要是由于儿茶素及表儿茶素类抑制了血液游离型的ACE酶的活性，从而减少了血管紧张素II 的生成，因此出现了第1次血压降低(可参考如下文献：“脱咖啡因儿茶素类化合物制备及其抗血管紧张素转换酶活性研究”，浙江大学博士学位论文，2011年.)；第2次降血压则主要是由于儿茶素及表儿茶素类化合物参与了高血压相关的基因的转录调控，进而上调了MicroRNA-150的表达水平，因此出现了第2次血压降低。
结合表2和表3可知，(1)没食子儿茶素和表没食子儿茶素对于 MicroRNA-150表达水平的上调作用较其他供试化合物更为显著；(2)在 150mg/kg和400mg/kg剂量下，没食子儿茶素和表没食子儿茶素对血压的降低作用显著优于其他供试化合物(P＜0.05或者P＜0.01)。
4、实验结论
儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯通过上调MicroRNA-150的表达水平来发挥降血压作用。
实验例2儿茶素类及表儿茶素类化合物对乌头碱诱发大鼠心律失常的治疗作用
1、实验目的
研究儿茶素类及表儿茶素类化合物对乌头碱诱发大鼠心律失常的治疗作用。
2、实验方法
2.1实验材料
没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯均通过购买获得，纯度>98％(HPLC检测)；
雄性SD大鼠50只，体重(208±20)g，购自上海Slac实验动物中心；
乌头碱，购自Sigma公司，用生理盐水配成浓度为10mg/L。
2.2实验仪器
6511心电图机器，购自上海光电仪器有限公司。
2.3实验方法
将SD大鼠适应性喂养3天后，随机分为5组，每组8只，即空白对照组、模型对照组、表没食子儿茶素组、没食子儿茶素组、表没食子儿茶素没食子酸酯组。表没食子儿茶素组、没食子儿茶素组、表没食子儿茶素没食子酸酯组分别给予相应的供试化合物400mg/kg灌胃给药，模型对照组和空白对照组均给予等体积生理盐水灌胃，各组灌胃1小时后，以20％乌拉坦1.2g/kg麻醉，仰位固定。将针型电极插入四肢皮下，连续记录标准肢体Ⅱ导联心电图。空白对照组将生理盐水以0.3mL/min速度用电子蠕动泵由尾静脉恒速注射，其余各组将10mg/L乌头碱以3μg/min速度用电子蠕动泵由尾静脉恒速注射，立即连续观察心电图。
2.4观察指标和检测指标
分别记录出现室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)及心室纤颤 (VF)的时间，并计算相应时间乌头碱的用量(μg/kg)。
3、实验结果
各组大鼠出现心律失常(即：室性早搏(VP)、室性心动过速 (VT)及心室纤颤(VF))时乌头碱的用量如表4所示。
表4大鼠出现心律失常(VP、VT、VF)时乌头碱的用量(μg/kg)
*表示与模型组相比，P＜0.05；**表示与模型对照组相比，P＜0.01
由表4可知，(1)乌头碱具有显著致心律失常(即：室性早搏 (VP)、室性心动过速(VT)及心室纤颤(VF))的作用；
(2)表没食子儿茶素组、没食子儿茶素组和表没食子儿茶素没食子酸酯组可显著增加乌头碱致大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT) 及心室纤颤(VF)的阈值；
(3)与表没食子儿茶素没食子酸酯组相比，表没食子儿茶素组和没食子儿茶素组增加乌头碱致大鼠室性早搏(VP)、室性心动过速(VT) 及心室纤颤(VF)的阈值的作用更显著(P＜0.01)。
由表2可知，没食子儿茶素和表没食子儿茶素对先天性高血压大鼠 SHR的MicroRNA-150表达水平的上调作用较表没食子儿茶素没食子酸酯更为显著。这表明，表没食子儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯通过上调MicroRNA-150的表达水平来发挥乌头碱诱发大鼠心律失常的治疗作用。
4、实验结论
表没食子儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯对乌头碱诱发大鼠心律失常具有显著的治疗作用；与表没食子儿茶素没食子酸酯相比，表没食子儿茶素和没食子儿茶素对乌头碱诱发大鼠心律失常的治疗作用更显著。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途；
所述用于上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；
其中，
R1、R2、R3彼此独立地选自H或者OH；
R4选自H或者
2.式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为心肌肥厚、高血压、缺血性心肌病、心肌梗死、心律失常、癌症或脓毒症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；
其中，
R1、R2、R3彼此独立地选自H或者OH；
R4选自H或者
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，
R1、R2彼此独立地选自OH。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，
R1为OH，R2为OH，R3为H，R4为H；或者
R1为OH，R2为OH，R3为H，R4为或者
R1为OH，R2为OH，R3为OH，R4为H；或者
R1为OH，R2为OH，R3为OH，R4为
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，不包括以下技术方案：
儿茶素在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
表儿茶素在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压；
表儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压或心肌梗死；
表没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途，所述上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗高血压或缺血性心肌病。
7.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，不包括以下技术方案：
儿茶素在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
没食子儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
表儿茶素在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压；
表儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压或心肌梗死；
表没食子儿茶素没食子酸酯在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压或缺血性心肌病。
8.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备用于上调MicroRNA-150表达水平的药物中的用途；所述用于上调MicroRNA-150表达水平的药物用于治疗心律失常或高血压。
9.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗MicroRNA-150表达水平过低介导的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述疾病为心律失常或高血压。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的衍生物按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
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