CN104530176A - Gaoh衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种全新结构的GAOH衍生物,该类化合物对炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、关节炎、肺炎、肾炎、鼻炎、脑卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、心律失常、自身免疫性疾病、老年痴呆、抑郁症、精神分裂症、恶性肿瘤及肿瘤辅助治疗、病毒感染性疾病、消化性溃疡、镇痛、抗过敏、抗内毒素、抗休克、糖尿病或糖尿病并发症具有很好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体来说涉及一种GAOH衍生物及其在制备治疗炎症性疾病和心脑血管病药物中的应用。
背景技术
炎症是十分常见而又重要的基本病理过程,体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如炎症性肠病、肺炎、肝炎、肾炎等)都属于炎症性疾病,是困扰人们正常生活的常见疾病。一般认为急性炎症主要变现为淋巴细胞浸润和激活,具有免疫和防御功能,可以防控病原体的侵入和损害。但是如果致炎因子持续作用可引起慢性炎症,产生细胞和组织的损伤,进而产生各种疾病,例如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病等。
心脑血管疾病,例如脑卒中、高血压等疾病,是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,即使应用目前最先进、完善的治疗手段,仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手,占每年总死亡人数的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力,40%重残。
甘草次酸是甘草提取物的深加工产品之一。我国近年来的药理研究发现,甘草次酸衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂等作用,还可用于防治病毒性肝炎和癌症等疾病。科研人员以甘草次酸为母体化合物,对其结构修饰,得到了一系列甘草次酸衍生物,其中包括如下所示的化合物:
对甘草次酸进行结构修饰得到的化合物1和化合物2对防治病毒性肝炎和癌症等疾病具有一定的效果的,但是效果不显著。
我国是甘草的主要出口国,对甘草的提取物进行深加工和综合利用,研发出一种效果更好的同时防止炎症性疾病、心脑血管疾病、抗肿瘤等疾病的药物具有重大意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明通过大量的实验,得出了一种新结构GAOH衍生物及其在制备治疗炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、关节炎、肺炎、肾炎、鼻炎、脑卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、心律失常、自身免疫性疾病、老年痴呆、抑郁症、精神分裂症、恶性肿瘤及肿瘤辅助治疗、病毒感染性疾病、消化性溃疡、镇痛、抗过敏、抗内毒素、抗休克、糖尿病或糖尿病并发症的药物中的应用。
本发明具体技术方案如下:
本发明一方面提供了式一所示的GAOH衍生物,
其中,
R1、R2和R3分别为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、C1-C10烷氧酰基、C1-C10烷酰氧基、巯基、羟基、氨基、羧基、氧代、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基、杂环氨基或糖苷基;
表示单键或者双键。
进一步的改进,所述杂环基为C3-C8芳杂环基或取代的C3-C8芳杂环基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种;
所述杂环氧基为C3-C8芳杂环氧基或取代的C3-C8芳杂环氧基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种;
所述杂环氨基为C3-C8芳杂环氨基或取代的C3-C8芳杂环氨基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种。
优选地,所述杂环基为吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基等。
进一步改进的方案中,R1为羟基、C1-C4烷酰氧基或糖苷基;优选地,所述糖苷基为甘露糖苷基。
进一步优选地,R1为羟基或甘露糖苷基。
更进一步优选地,R1为羟基。
进一步改进的方案中,R2为卤素;优选地,R2为F。
另一改进方案中,当R2为氢,表示双键。
进一步改进的方案中,R3为羟基、C1-C4烷酰氧基或氧代。
优选地,R3为羟基或氧代。
进一步优选地,R3为羟基。
更进一步优选地,R2为氢,R1为羟基,R3为羟基,表示双键;或R2为F,R1为羟基,R3为羟基;或R2为F,R1为羟基,R3为氧代,表示双键;或R2为F,R1为甘露糖苷基,R3为羟基,表示双键。
本发明所述的GAOH衍生物优选下列化合物:
本发明另一方面提供了由GAOH衍生物和药用载体组成的药物组合物。该药物组合物可制成制剂,所述制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射液等。药用载体包括填充剂,崩解剂、润滑剂、粘合剂、注射溶剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂或pH调节剂等,常用的填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、甘露醇等;崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素等;粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚维酮K30等;润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶等;注射溶剂选自注射用水、乙醇、丙二醇或甘油等;抗氧剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、亚硫酸钠或抗坏血酸等;防腐剂选自山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲酸钠等;增溶剂选自丙二醇、吐温80或卵磷脂等;pH调节剂选自碳酸氢钠、乳酸或氢氧化钠等。
本发明另一方面提供了GAOH衍生物在制备治疗炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、关节炎、肺炎、肾炎、鼻炎、脑卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、心律失常、自身免疫性疾病、老年痴呆、抑郁症、精神分裂症、恶性肿瘤及肿瘤辅助治疗、病毒感染性疾病、消化性溃疡、镇痛、抗过敏、抗内毒素、抗休克、糖尿病或糖尿病并发症的药物中的应用。
优选地,本发明提供的GAOH衍生物在制备治疗炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、脑卒中、心肌缺血或老年痴呆的药物中的应用。
本发明提供了一种全新结构的GAOH衍生物,该类化合物对炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、关节炎、肺炎、肾炎、鼻炎、脑卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、心律失常、自身免疫性疾病、老年痴呆、抑郁症、精神分裂症、恶性肿瘤及肿瘤辅助治疗、病毒感染性疾病、消化性溃疡、镇痛、抗过敏、抗内毒素、抗休克、糖尿病或糖尿病并发症具有很好的疗效。
具体实施方式
实施例1
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸(简称GAOH)的制备
式n化合物的制备
将4.7g式m化合物溶于100mL体积比为1:1.2的丙酮和水的混合液中,搅拌15min,控制温度为5℃,滴加Jones试剂10mL,滴加完毕后,转入室温下继续搅拌,TLC检测反应完全,过滤,收集滤液,回收丙酮,残余物用饱和无水碳酸氢钠中和至中性,过滤,用300mL二氯甲烷萃取三次,合并二氯甲烷层,浓缩,干燥,制得式n化合物;
式p化合物的制备
取0.468g式n化合物、0.22g SeO2于50mL烧瓶中,加入20mL乙酸酐,在氮气保护下回流,TLC检测反应完全,用2N氢氧化钠水溶液终止反应,加入300mL乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物乙酸乙酯和石油醚为流动相进行硅胶柱层析,制得式p化合物;
GAOH的制备
氮气保护下,将4.66g式p化合物和4.09g CeCl3·7H2O溶于150mL甲醇中,降温至-20℃,迅速加入0.41g NaBH4,TLC检测反应完全;旋转蒸除溶剂,加入150mL乙酸乙酯溶解,先后用10%盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸除乙酸乙酯,纯化,制得GAOH。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.04(dd,J=10.4,1.9,1H),δ5.27-5.23(m,1H),δ5.21(dd,J=9.0,3.7,1H),δ4.36(d,J=1.7,1H),δ4.26(d,J=4.0,1H),δ3.69(s,1H),δ1.95(m,2H),δ1.78(m,2H),δ1.73-1.65(m,2H),δ1.55(m,2H),δ1.50(m,2H),δ1.43(s,3H),δ1.31(s,1H),δ1.26(m,4H),δ1.16(s,3H),δ1.12(s,1H),δ1.06(s,3H),1.02(s,3H),δ0.99(s,1H),δ0.95(s,1H),δ0.90(s,3H),δ0.77(s,3H),δ0.72(s,3H)。
实施例2
(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸(简称GAOHF)的制备:
氮气保护下,将4.86g式a化合物和4.09gCeCl3·7H2O溶于150mL甲醇中,降温至-20℃,迅速加入0.41g NaBH4,TLC检测反应完全;旋转蒸除溶剂,加入150mL乙酸乙酯溶解,先后用10%盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸除乙酸乙酯,制得GAOHF。
实施例3
(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-酸(简称GAOHF-1)的制备
式c化合物的制备
氮气保护下,将4.7g式b化合物溶于150mL甲醇中,降温至-20℃,迅速加入0.41g NaBH4,TLC检测反应完全;旋转蒸除溶剂,加入150mL乙酸乙酯溶解,先后用10%盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸除乙酸乙酯,制得式c化合物。
式d化合物的制备
将4.72g式c化合物加入250mL的圆底烧瓶中,加入100mL DMF和2.4mL Py,搅拌,于0℃下,缓慢滴入3mL CH3SO2Cl,滴加完毕后,升温至室温,搅拌,TLC检测反应完全,减压回收DMF,残余物加入水,用二氯甲烷萃取三次,每次100mL,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,回收二氯甲烷,制得式d化合物。
式e化合物的制备
将4.54g式d化合物溶于200mL甲醇中,加入5.7g KC2H3O3,在氮气保护下回流,TLC检测反应完全,回收甲醇,残余物加入水,用乙酸乙酯萃取3次,每次100mL,合并乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压回收乙酸乙酯,以石油醚和乙酸乙酯为流动相,进行柱层析,制得式e化合物。
GAOHF-1的制备
将4.7g式e化合物溶于100mL二氯甲烷中,搅拌下,向二氯甲烷溶液中通入HF气体,TLC检测反应完全,回收二氯甲烷,纯化,制得GAOHF-1。
实施例4
(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸(简称GAOHF-2)的制备
式g化合物的制备
将4.9g式f化合物溶于100mL体积比为1:1.2的丙酮和水的混合液中,搅拌15min,控制温度为5℃,滴加Jones试剂10mL,滴加完毕后,转入室温下继续搅拌,TLC检测反应完全,过滤,收集滤液,回收丙酮,残余物用饱和无水碳酸氢钠中和至中性,过滤,用300mL二氯甲烷萃取三次,合并二氯甲烷层,浓缩,干燥,制得式g化合物;
式h化合物的制备
取0.486g式g化合物、0.22g SeO2于50mL烧瓶中,加入20mL乙酸酐,在氮气保护下回流,TLC检测反应完全,用2N氢氧化钠水溶液终止反应,加入300mL乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物乙酸乙酯和石油醚为流动相进行硅胶柱层析,制得式h化合物;
GAOHF-2的制备
氮气保护下,将4.84g式h化合物和4.09g CeCl3·7H2O溶于150mL甲醇中,降温至-20℃,迅速加入0.41g NaBH4,TLC检测反应完全;旋转蒸除溶剂,加入150mL乙酸乙酯溶解,先后用10%盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸除乙酸乙酯,纯化,制得GAOHF-2。
实施例5注射液
制备方法:
取注射用水,加入EDTA-2Na和GAOH溶解,分次加入碳酸氢钠,搅拌至完全溶解,调节pH在5.8-6.2;灭菌分装,每支含GAOH 200mg。
实施例6注射液
制备方法:
取注射用水,加入EDTA-2Na和GAOHF溶解,分次加入碳酸氢钠,搅拌至完全溶解,调节pH在5.8-6.2;灭菌分装,每支含GAOHF 200mg。
实施例7片剂
GAOHF-2 100g
甲基纤维素 500g
制备方法:
将GAOHF-2与甲基纤维素混合制粒,压片;每片GAOHF-2100mg。
实施例8胶囊剂
GAOHF-1 100g
乙基纤维素 500g
制备方法:
将GAOHF-1与乙基纤维素混合制粒,装入胶囊;每粒含GAOHF-1100mg。
实施例9本发明提供的GAOH衍生物用于治疗足肿胀和耳肿胀的试验
1.材料与方法
试剂:蒸馏水,自制;蛋清,自制,用蒸馏水配制成10%的蛋清溶液,现配现用;二甲苯,由宏源化工有限公司提供,批号:20130302;复方醋酸地塞米松乳膏,由华润三九医药股份有限公司生产,批号:1306066H。
实验动物:昆明小鼠220只,SPF级,体重18-22g,雌雄各半,由武汉生物制品研究所有限责任公司提供,动物许可证号:SCXK(鄂)2008-0003,在武汉大学动物实验中心饲养,开展实验,温度25±2℃,湿度60±10%,12h光照。
实验仪器:足趾容积测定仪,PV-200型,成都泰盟科技有限公司生产;
实验方法:足肿胀试验:取小鼠80只,随机分为8组,分别为模型组,GAOH组(1mg/kg),GAOHF组(1mg/kg),GAOHF-1组(1mg/kg),GAOHF-2组(1mg/kg),GAOHF-3组(1mg/kg),化合物1组(1mg/kg),甘草次酸组(1mg/kg),地塞米松组(0.04mg/kg),分别灌胃给药;模型组给予蒸馏水,于实验当日,先测定给药的右后足体积,作为给药前体积,再次涂抹相应药液于右后足,30min后,分别于小鼠给药部位的右后足跖皮下注射10%新鲜鸡蛋清溶液0.1mL;分别测定致炎后30min、60min的足体积,计算足肿胀率%;足肿胀率%=(致炎后足体积-正常足体积)/正常足体积×100%。
耳肿胀实验:取小鼠80只,随机分为8组,分别为模型组,GAOH组(1mg/kg),GAOHF组(1mg/kg),GAOHF-1组(1mg/kg),GAOHF-2组(1mg/kg),GAOHF-3组(1mg/kg),化合物1组(1mg/kg),甘草次酸组(1mg/kg),地塞米松组(0.04mg/kg),分别灌胃给药,模型组给予蒸馏水,于实验当日,将二甲苯0.03mL/只均匀涂布于小鼠右耳前后两面,左耳对照;于致炎后60min,小鼠颈椎脱臼致死,沿耳廓基线剪下两耳,用直径9mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片,称重,计算耳肿胀率;耳肿胀率%=(右耳重-左耳重)/左耳重×100%。
2.GAOH衍生物LD50测定
采用Bliss法,尾静脉注射;以Bliss法进行计算,GAOH组,GAOHF组,GAOHF-1组,GAOHF-2组,GAOHF-3组,小鼠静脉注射的LD50均>500mg/kg;根据GAOH衍生物抗炎有效剂量为2mg/kg;表明毒性剂量>有效剂量60倍,毒性小,具有临床实际应用价值。
3.实验结果
GAOH衍生物对小鼠足肿胀的影响见表1;GAOH衍生物对小鼠耳肿胀的影响见表2。
表1GAOH衍生物对小鼠足肿胀的影响
与模型组相比P*<0.05,P**<0.01;与化合物1组相比,P#<0.05。
从表中可以看出,与模型组相比,在致炎30min,60min,GAOH衍生物组、甘草次酸组、地塞米松组及化合物1组能够不同程度地降低足肿胀率;并且本发明提供的GAOH衍生物的疗效好于化合物1,与地塞米松和甘草次酸的疗效相当。
表2GAOH衍生物对小鼠耳肿胀的影响
与模型组相比P*<0.05,P**<0.01;与化合物1组相比,P#<0.05。
从表中可看出,与模型组相比,GAOH衍生物组、甘草次酸组、地塞米松组及化合物1组能够不同程度地降低耳肿胀率;并且本发明提供的GAOH衍生物的疗效好于甘草次酸和化合物1,与地塞米松的疗效相当。
4.实验结论
GAOH衍生物可治疗足肿胀和耳肿胀,且作用与现有临床使用药物相当;GAOH衍生物的毒性低,LD50(半数致死量)为>500mg/kg。
实施例10本发明提供的GAOH衍生物抗肿瘤试验
1.细胞株
HepG2(人肝癌细胞);HT29(结肠癌细胞);769-P(神经癌细胞);
2.主要仪器和试剂
仪器:二氧化碳培养箱、超净工作台、台式离心机、倒置相差显微镜、-80℃超低温冰箱、恒温水浴锅、96孔板等;
试剂:1640培养液,胎牛血清,台盼蓝,二甲基亚砜,cck-8试剂盒等均由武汉洁洋盛科技有限公司提供;
受试药:J1-001,由武汉生物技术研究院提供;紫杉醇、5-FU均购于武汉大学中南医院;
3.实验方法
3.1细胞培养和传代
37℃迅速解冻冻存的HepG2、HT29、769-P一支,加1640培养液5mL,1000r·min-1离心洗涤2次,加入含10%胎牛血清的1640培养液,37℃、5%C02的培养箱中培养,间日更换细胞培养液,细胞长至70%-80%满度时传代,培养l周后,收集细胞悬液,1000r·min-1离心5min,用1640培养液调节细胞为每1mL含50000个,备用。
3.2CCK-8比色法检测HepG2、HT29、769-P细胞存活率
将HepG2、HT29、769-P细胞悬液接种于96孔板内,每孔100μL,于37℃、5%C02的培养箱中培养;
24h后,每孔加入相应受试药物,于37℃、5%C02的培养箱中培养;24h后,每孔加入含CCk-8试剂10μL培养液,于450nm测定吸光度。按以下公式计算抑制率:
其中:A1---受试药吸光度
A2---模型组吸光度
A3---空白组吸光度
4.实验结果
GAOH衍生物、紫杉醇及化合物1对HepG2、HT29、769-P细胞的IC50结果见表3;
表3GAOH衍生物、紫杉醇及化合物1对HepG2、HT29、769-P的IC50(μg/L)
与化合物1相比,P*<0.05;与紫杉醇相比,P#﹥0.05。
从表中可以看出,本发明提供的GAOH衍生物对HepG2、HT29、769-P细胞均表现为较低的IC50,疗效与紫杉醇相当,好于化合物1。
实施例11本发明提供的GAOH衍生物抗脑卒中试验
1.材料与方法
药品及试剂:受试药物(GAOH,GAOHF,GAOHF-1,GAOHF-2,GAOHF-3,化合物1)自制;水合氯醛:国药集团化学试剂有限公司,T20090926,99.5%;TTC(2,3,5—氯化三苯基四氮唑),Sigma公司提供,T8877-25G,95%;乙醚等试剂均为市售分析纯试剂;依达拉奉,吉林省博大制药有限责任公司,YBH28302005,注射液:20mL:30mg*1/支/支。
动物SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g;武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.42000500001305,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004,鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
注射液制备:取注射用水,煮沸,放置至室温。取上述注射用水,加入EDTA-2Na、焦亚硫酸钠,加入受试药物溶解,分次加入碳酸氢钠粉末,不断搅拌至完全溶解,调节pH在5.8-6.2。加针用炭,室温搅拌10min,用滤纸过滤除碳。加新沸的注射用水至全量,用0.22μm微孔滤膜精滤;100℃煮沸15min。
动物分组与处理:大鼠随机分组:假手术组,模型组,给药组(模型+GAOH组,模型+GAOHF组,模型+GAOHF-1组,模型+GAOHF-2组,模型+GAOHF-3组,模型+依达拉奉组,模型+化合物1组);给药组分别经腹腔注射给予GAOH 2mg/Kg、GAOHF 2mg/Kg、GAOHF-1 2mg/Kg、GAOHF-22mg/Kg、GAOHF-3 2mg/Kg、依达拉奉6mg/kg,化合物1 2mg/Kg、假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水;于栓塞后2h,一次性给予。
动物造模:依据改良线栓MCAo模型建立脑缺血模型,大鼠用10%水合氯醛(3.5mL/kg)静脉注射麻醉;仰卧位固定,颈正中线切口,沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜,分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA),在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用;用微动脉夹暂时夹闭ICA,然后近心端结扎CCA、ECA;然后在距CCA分叉部约4mm处剪一小口,将拴线插入CCA后进入ICA,直至颅底,越过MCA的起始部,到达大脑前动脉(ACA)的近端这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。缝合伤口,单笼饲养观察。2h后拔线拴实现再灌注。
假手术组大鼠用10%水合氯醛(3.5mL/kg)静脉注射麻醉。仰卧位固定,颈正中线切口,沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜,分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)后缝合上后即可。
检测指标
(1)神经行为学评分:
麻醉苏醒后,由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼,自由饮食;脑缺血再灌注24h后,由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为学评分,按Zea-Longa等的6级评分法:0级,无功能障碍;1级,不能伸展左侧前肢;2级,向左侧旋转;3级,向左侧倾倒;4级,无自主活动伴意识抑制;5级,死亡。
(2)TTC染色:动物于栓塞后24h,麻醉,取脑;-20℃冰箱中速冻30分钟左右,切片:切成8-10片,每隔1.5mm切一片。切片置于2%TTC染色剂(2g溶于100mLPBS缓冲液)中,用锡箔纸盖住后,放入370℃温箱30min,不时翻动脑片,使均匀接触到染色液。染色后扫描仪扫描切片,用image proplus图像处理软件计算梗死体积(梗死体积=[(VC-VL)/VC],VC是对照半球体积,VL是损伤半球非梗死体积)。
3.实验结果
GAOH衍生物对缺血大鼠的保护作用见表4。
表4GAOH衍生物对缺血大鼠的保护作用
与假手术组相比P##<0.01;与模型组相比P*<0.05,P**<0.01;与依达拉奉组相比P#<0.05,与化合物1组相比,P#<0.05。
结果可见,未给药的脑缺血大鼠,梗死体积0.5148±0.085,行为学评分为:4.53±0.11;给予2mg/kg GAOH,梗死体积0.1098±0.097,行为学评分为1.843±0.109;给予2mg/kg GAOHF,梗死体积0.0768±0.012,行为学评分为1.214±0.118;给予2mg/kgGAOHF-1,梗死体积0.0821±0.009,行为学评分为1.317±0.121;给予2mg/kg GAOHF-2,梗死体积0.0884±0.017,行为学评分为1.302±0.098;给予2mg/kg GAOHF-3,梗死体积0.0799±0.023,行为学评分为1.256±0.103;给予6mg/kg依达拉奉,梗死体积0.1808±0.055,行为学评分为2.544±0.127;给予2mg/kg化合物1,梗死体积0.2108±0.037,行为学评分为2.985±0.154;表明GAOH衍生物可改善脑卒中,且作用明显优于化合物1和现有临床使用药物依达拉奉。
4.实验结论
GAOH衍生物可改善脑卒中,且作用优于现有临床使用药物。
实施例12本发明提供的GAOH衍生物抗老年痴呆的试验
1.材料与方法
药品及试剂:受试药物(GAOH,GAOHF,GAOHF-1,GAOHF-2,GAOHF-3,化合物1)自制;氢溴酸东莨菪碱注射液,上海禾丰制药有限公司生产,批号:96092;加兰他敏片,上海复旦复华药业有限公司,批号:H10960133;乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g;武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.4200593301,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004;鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
动物分组与处理:大鼠随机分为正常组,模型组,给药组(模型+GAOH组,模型+GAOHF组,模型+GAOHF-1组,模型+GAOHF-2组,模型+GAOHF-3组,模型+加兰他敏组,模型+化合物1组);给药组分别经口给予GAOH50mg/kg、GAOHF 50mg/kg、GAOHF-1 50mg/kg、GAOHF-250mg/kg、GAOHF-3 50mg/kg、依达拉奉1mg/kg,化合物1 50mg/kg;正常组与模型组分别给予等容积的生理盐水;连续给予7天。
动物造模:除正常组外,其余各组采用东莨菪碱(2mg/kg)腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型。注射后15分钟,开始进行水迷宫训练与测试,连续3天。
检测指标:
水迷宫测试:Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。圆形水池(直径80cm,高30cm)加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明,且将迷宫均分为4个象限,水温保持在25℃左右。另有一个黑色圆形平台(直径10cm,高28cm),置于某一个象限中央,位于水面下缘2cm左右。测试时,选择象限作为入水点,将小鼠面向池壁放入水中,根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间,即逃避潜伏期,120s未找到平台则将动物引至平台,逃避潜伏期记为120s。实验进行3天,每只小鼠每天训练4次(包括4个象限入水点),且将小鼠引至平台后在平台上停留10s。
3.实验结果
GAOH衍生物对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用见表5。
表5GAOHF对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
与正常组相比,P#<0.01;与模型组相比,P*<0.05,P**<0.01;与加兰他敏组相比,Pa﹥0.05;与化合物1组相比,Pa<0.05。
水迷宫实验结果可见,与正常组相比,模型组给予东莨菪碱后,小鼠的潜伏期明显延长(109.85±22.83vs 87.9±20.41),东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍;经药物治疗后,GAOH组(109.85±22.83vs68.55±20.43)、GAOHF组(109.85±22.83vs 74.56±21.24)、GAOHF-1组(109.85±22.83vs 73.91±20.12)、GAOHF-2组(109.85±22.83vs74.91±20.76)、GAOHF-3组(109.85±22.83vs 74.25±20.63)和加兰他敏组(109.85±22.83vs 87.24±25.45)均明显缩短小鼠的逃避潜伏期,且与正常组比较差异无显著性;GAOH组、GAOHF组、GAOHF-1组、GAOHF-2组和GAOHF-3组与加兰他敏组比较,小鼠的逃避潜伏期差异无显著性,与化合物1组比较,小鼠的逃避潜伏期缩短。
4.实验结论
GAOH衍生物可治疗老年痴呆,且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异,但优于化合物1。
实施例13本发明提供的GAOH衍生物抗心肌缺血的实验
1.材料与方法
药品及试剂受试药物(GAOH,GAOHF,GAOHF-1,GAOHF-2,GAOHF-3,化合物1)自制;水合氯醛:国药集团化学试剂有限公司,T20090926,99.5%;垂体后叶素(Pit),上海第一生化药业有限公司(040403);普萘洛尔,江苏林海药业有限公司生(030610);乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物:SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g;武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.00018995,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004;鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
动物分组与处理:大鼠随机分为:假手术组,模型组,给药组(GAOH组,GAOHF组,GAOHF-1组,GAOHF-2组,GAOHF-3组,普萘洛尔组,化合物1组);给药组分别腹腔注射给予GAOH 50mg/kg、GAOHF 50mg/kg、GAOHF-1 50mg/kg、GAOHF-2 50mg/kg、GAOHF-3 50mg/kg、普萘洛尔40mg/kg,化合物1 50mg/kg;假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模:连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统,描记Ⅱ导联心电图;除假手术组外,其余各组采用垂体后叶素(0.35u/kg)静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标:分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记,计算缺血后15S,30S,1,2,3,4,5min T波变化百分率;T波变化率=(缺血后T波峰值一缺血前T波峰值)/缺血后T波峰值×100%。
3.实验结果
GAOH衍生物对心肌缺血大鼠的保护作用见表6。
表6GAOH衍生物对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响(n=6)
与正常组相比,P##<0.01;与模型组相比,P*<0.05,P**<0.01;与化合物1组相比,P**<0.05。
从表中可见,模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高,30s时达到高峰,即出现第1期心电图变化,于注射垂体后叶素30s出现T波低平、双相、倒置,心率减慢,P-R及Q-T间期延长等第2期心电图变化。GAOH组、GAOHF组、GAOHF-1组、GAOHF-2组、GAOHF-3组、普萘洛尔组和化合物1组均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化,与模型组比较有非常显著性意义(P**<0.01)。表明GAOH衍生物可改善大鼠心肌缺血程度;并且疗效与普萘洛尔相当,优于化合物1。
4.实验结论
GAOH衍生物可治疗心肌缺血,且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。
实施例14本发明提供的GAOH衍生物抗肝炎病毒的作用。
1.材料与方法
药品及试剂:受试药物(GAOH,GAOHF,GAOHF-1,GAOHF-2,GAOHF-3,化合物1)自制;甘草次酸,乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg试剂盒;酶联免疫检测仪等。
2.实验方法
加样:将预包被板条固定于板架上;设空白对照1孔,不加样品,其余孔加入待测样品50uL;
加酶:空白对照孔不加酶,其余孔加入酶标记物50uL(1滴);
温育:振荡混匀,置37℃温育30分钟;
洗涤:弃去孔内液体,将稀释后的洗液注满各孔,静置60秒,弃去孔内;洗液,扣干,重复洗6次;
显色:每孔加入底物缓冲液50uL(1滴),再加入底物液50Ul(1滴),振荡混匀,置37℃温育15分钟;
终止:每孔加入终止液50uL(1滴),轻拍混匀;在单波长450r im下,用空白孔校零,再读取各孔OD值。
抑制百分率
抑制%=(空白对照组OD-试验组OD)/空白对照组OD×100%
3.实验结果
GAOH衍生物抗肝炎病毒作用见表7。
表7GAOH衍生物对HepG2215分泌的HBsAg的抑制率%(n=5)
与甘草次酸相比,P#<0.05,P*﹥0.05;与化合物1相比,P#<0.05。
从表中可见,化合物GAOH、GAOHF、GAOHF-1、GAOHF-2及GAOHF-3与甘草次酸、化合物1不同浓度下均对HepG2215分泌的HBsAg有抑制效果;且相同浓度下,对HepG2215分泌的HBsAg的抑制率明显高于甘草次酸和化合物1;表明GAOH衍生物有明显的抗肝炎病毒作用,且效果远远优于甘草次酸和化合物1。
实施例15本发明提供的GAOH衍生物抗炎症性肠病的试验
1.材料与方法
药品及试剂:受试药物(GAOH,GAOHF,GAOHF-1,GAOHF-2,GAOHF-3,化合物1)自制;TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸);乙醇等试剂均为市售分析纯试剂。
动物:SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g;武汉大学动物实验中心提供,合格证号:No.42000500001305,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004;鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
动物分组与造模:
SD大鼠80只,按照随机原则分配成8组,分别为正常组(生理盐水造模+腹腔注射生理盐水)、TNBS模型组(TNBS造模+腹腔注射生理盐水)、GAOH组(TNBS造模+腹腔注射GAOH 2mg·kg-1)、GAOHF组(TNBS造模+腹腔注射GAOHF 2mg·kg-1),GAOHF-1组(TNBS造模+腹腔注射GAOHF-12mg·kg-1)、GAOHF-2组(TNBS造模+腹腔注射GAOHF-22mg·kg-1)、GAOHF-3组(TNBS造模+腹腔注射GAOHF-32mg·kg-1)、化合物1组(TNBS造模+腹腔注射化合物12mg·kg-1),每组10只;造模前大鼠禁食24h,自由饮水;乙醚麻醉大鼠后用一直径2.0mm硅胶管由肛门轻缓插入8cm,TNBS(80mg·kg-1)溶解于体积分数为50%乙醇溶液,缓慢推入结肠,迅速堵住大鼠肛门并倒拎60s;正常组用生理盐水代替造模液,其他操作步骤相同。造模后第二日开始给药,每日上午10时给药,连续给药14天,试验期间自由饮水摄食。
检测指标:
评分实验过程中每日观察大鼠体重变化和大便性状,并且每日观察或用粪便隐血试纸检测大便带血情况,参考文献标准略作改动进行DAI评分,按下述指标进行积分:大鼠体重改变百分率(0分:无改变;1分:下降1%---5%;2分:下降6%---10%;3分:下降11%---15%;4分:下降>15%)、大便黏稠度(正常为0分;松散大便为2分;腹泻为4分)和血便程度(正常0分;隐血阳性为2分;显性出血为4分),三者相加累计;解剖去结肠,测量结肠长度和重量计算结肠单位长度重量。肛门至盲肠段结肠沿肠系膜纵轴剪开,冷生理盐水冲洗干净,进行大体形态评分。参照文献:0为无损伤;1为轻度充血、水肿,无糜烂或溃疡;2为中度充血、水肿,糜烂或浅溃疡;3为重度充血、水肿,黏膜表面有坏死及溃疡形成,溃疡小于1cm;4为重度充血、水肿,坏死及溃疡形成,溃疡大于1cm;切取距肛门8cm处结肠组织,10%甲醛溶液固定,常规石蜡包埋,切片(4um),HE染色,显微镜下观察,按文献方法行病理评分(histological index,HI)结肠组织学损伤评分指标包括溃疡、肉芽肿,纤维化按有无及轻重计为0、1、2分,病变深度(达黏膜下层1分、肌层2分、浆膜层3分),各项相加得总分。
3.实验结果
大鼠疾病活动指数(DAI)及结肠重量长度比(g/cm)见表8;
大鼠结肠大体形态评分及组织病理学评分见表9。
表8大鼠疾病活动指数(DAI)及结肠重量长度比(g/cm)
与正常组比较,P##<0.01;与TNBS模型组比较,P*<0.01,P#<0.05;与化合物1组比较,P*<0.05。
从表中可以看出,TNBS模型组大鼠结肠DAI评分、结肠重量长度比与正常组相比有显著性升高;与TNBS模型组相比,GAOH组、GAOHF组、GAOHF-1组、GAOHF-2组、GAOHF-3组的DAI评分、结肠重量长度比显著下降;化合物1组的DAI评分、结肠重量长度比有所下降;提示GAOH衍生物能够明显减轻TNBS大鼠结肠炎症损伤,并且疗效优于化合物1。
表9大鼠结肠大体形态评分及组织病理学评分
与正常组比较,P##<0.01;与TNBS模型组比较,P*<0.01,P#<0.05;与化合物1组比较,P*<0.05。
从表中可看出,大体形态观察:正常组大鼠结肠均匀细长,颜色呈嫩粉色且色泽均一;TNBS模型组结肠黏膜充血水肿、糜烂,肠壁增厚,伴有溃疡出现,且形成巨结肠,黏膜表面坏死,病变处粘膜呈黑褐色;GAOH组、GAOHF组、GAOHF-1组、GAOHF-2组、GAOHF-3组能显改善肠黏膜充血、水肿、糜烂(P*<0.01)症状,未见明显巨结肠;化合物1组对肠黏膜充血、水肿、糜烂(P#<0.05)症状有所改善,但是效果不如GAOH衍生物效果好,个别会出现小溃疡愈合后的痕迹。
4.结论
GAOH衍生物具有很好的抗炎症性肠病的效果,且作用好于化合物1。
Claims (10)
1.式一所示的GAOH衍生物,
其中,
R1、R2和R3分别为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、C1-C10烷氧酰基、C1-C10烷酰氧基、巯基、羟基、氨基、羧基、氧代、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基、杂环氨基或糖苷基;
表示单键或者双键。
2.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述杂环基为C3-C8芳杂环基或取代的C3-C8芳杂环基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种;
所述杂环氧基为C3-C8芳杂环氧基或取代的C3-C8芳杂环氧基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种;
所述杂环氨基为C3-C8芳杂环氨基或取代的C3-C8芳杂环氨基,杂原子选自N、S或O中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,R1为羟基、C1-C4烷酰氧基或糖苷基;优选地,所述糖苷基为甘露糖苷基。
4.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,R2为卤素;优选地,R2为F。
5.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,R2为氢,表示双键。
6.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,R3为羟基、C1-C4烷酰氧基或氧代。
7.如权利要求5所述的衍生物,其特征在于,R1为羟基,R3为羟基。
8.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物选自由下列化合物所组成的组中:
(1)(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR,14bR)-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸;
(2)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸;
(3)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10,13-二羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-酸;
(4)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-12b-氟-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸;
(5)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-10-甘露糖苷-12b-氟-13-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸;
(6)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-10-丙酰氧基-12b-氟-13-羟基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸;
(7)(2S,4aS,6aR,6bS,8aS,10S,12aS,12bS,14bR)-10-羟基-12b-氟-13-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-酸。
9.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求1-8任一所述的衍生物和药用载体。
10.如权利要求1-8任一所述的衍生物在制备治疗炎症性肠病、肝炎病毒、足肿胀、耳肿胀、关节炎、肺炎、肾炎、鼻炎、脑卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、心律失常、自身免疫性疾病、老年痴呆、抑郁症、精神分裂症、恶性肿瘤及肿瘤辅助治疗、病毒感染性疾病、消化性溃疡、镇痛、抗过敏、抗内毒素、抗休克、糖尿病或糖尿病并发症的药物中的应用。
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CN201510003889.3A Active CN104530176B (zh) | 2015-01-05 | 2015-01-05 | Gaoh衍生物及其医药用途 |
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Cited By (3)
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CN111904963A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-10 | 大理大学 | 2,3-双羟基甘草次酸用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
CN111920819A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-13 | 大理大学 | 双羟基甘草次酸甲酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
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Citations (3)
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CN1498623A (zh) * | 2002-10-29 | 2004-05-26 | 日本米诺发源制药株式会社 | 甘草甜素及其衍生物作为rantes诱导物的应用 |
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CN102702298A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 中国药科大学 | 一种甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途 |
-
2015
- 2015-01-05 CN CN201510003889.3A patent/CN104530176B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1498623A (zh) * | 2002-10-29 | 2004-05-26 | 日本米诺发源制药株式会社 | 甘草甜素及其衍生物作为rantes诱导物的应用 |
CN1504196A (zh) * | 2002-10-29 | 2004-06-16 | 日本米诺发源制药株式会社 | 甘草甜素及其衍生物用于mcp-1生成抑制剂的用途 |
CN102702298A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 中国药科大学 | 一种甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111904963A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-10 | 大理大学 | 2,3-双羟基甘草次酸用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
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CN115448973A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-12-09 | 承德医学院 | 具有柔性桥键结构的甘草次酸-叠氮类化合物、其制备方法和用途 |
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