CN114903908A - 甘露糖抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的应用 - Google Patents
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Abstract
甘露糖抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的应用，涉及医药科技领域。甘露糖通过抑制化疗药物诱导的细胞焦亡，进而缓解化疗药物导致的肠道和肾脏等毒副作用，同时不会影响化疗药物对肿瘤的治疗效果。甘露糖可在制备抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的药物、试剂盒、药物组合物或保健品中应用。可减轻化疗药物引起肾脏和小肠的副作用。可作为补充药物用于临床，在保证化疗药物疗效的同时，尽可能减轻化疗药物的毒副作用，提升患者的身心健康，同时不影响化疗药物抑制肿瘤的效果；为癌症患者的临床用药提供新选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药科技领域，尤其是涉及甘露糖抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的应用。
背景技术
癌症是一类严重威胁人类健康的疾病。目前对癌症治疗的方法仍有很大的局限性，特别是癌症治疗过程中患者承受着巨大的痛苦。化学治疗(简称化疗)是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的方法，是临床恶性肿瘤治疗中最常见的一种手段。化疗的作用范围是全身性，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死大量的正常组织细胞，由此造成化疗的毒副作用。化疗过程中常见的毒副作用主要有：脱发、口腔及喉咙溃疡、恶心、呕吐、腹泻、便秘、骨髓造血功能降低、神经及肌肉系统损伤等，影响生殖器官的功能、对肾脏、心脏等器官也会造成损伤。尽管在化疗前或化疗中会给予止吐、护胃、抗生素干预，物理防护等措施，进行饮食调整，一定程度上减轻化疗过程带给患者的痛苦，但患者受到化疗药物的毒副作用依然很严重。因此，寻找和发现能够减轻化疗带给患者痛苦的临床药物意义重大。
研究发现，化疗药物引起机体的毒副作用与正常组织器官中GSDME介导的细胞焦亡密切相关，阻断细胞焦亡可以有效缓解化疗药物引起的毒副作用(WANG Y,GAO W,SHI X,et al.Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3cleavage of agasdermin[J].Nature,2017,547(7661):99-103)。甘露糖是一种治疗尿道感染的药物(
B,
D,ALTARAC S.D-mannose powder for prophylaxis of recurrenturinary tract infections in women:a randomized clinical trial[J].World JUrol,2014,32(1):79-84)，也可以抑制肿瘤生长并且增强化疗药物治疗肿瘤的效果(GONZALEZ P S,O'PREY J,CARDACI S,et al.Mannose impairs tumour growth andenhances chemotherapy[J].Nature,2018,563(7733):719-723)，但是关于甘露糖的其他功能研究很少。甘露糖是机体可以代谢的糖类，不会对机体产生毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供甘露糖抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的新用途。甘露糖为一种单糖类物质。
细胞实验发现，甘露糖可以抑制临床化疗药物顺铂或者奥沙利铂(oxaliplatin)引起的正常细胞焦亡(包括检测细胞焦亡形态、GSDME剪切和LDH释放等焦亡金标准)。小鼠实验进一步显示，甘露糖通过抑制顺铂或者奥沙利铂诱导组织细胞焦亡，能够显著缓解其引起的毒副作用(包括缓解顺铂或者奥沙利铂导致的小鼠小肠绒毛以及结直肠的缩短和肾功能降低)，从而为减轻化疗药物的毒副作用提供重要的实验依据。
本发明提供甘露糖在制备抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的药物、试剂盒、药物组合物或保健品中的应用，所述毒副作用为器官损伤。
所述器官包括肠道、肾脏。
所述化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、氮芥、苯丁酸氮芥、塞替派、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、培美曲塞、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、喜树碱、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体、依托泊苷、替尼泊苷、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、L-门冬酰胺酶、去甲斑蝥素、甲基斑蝥素等常见的临床化疗药物或其药学上可接受的盐中的至少一种。
由于上述化疗药物共同特征都是诱导凋亡，甘露糖对这些药物引起的毒副作用都具有缓解效果。
所述药物组合物包含甘露糖，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
所述试剂盒包括(i)包含甘露糖的试剂，(ii)包含化疗药物的试剂。
本发明提供甘露糖在制备用于抑制化疗药物诱导正常肠和肾细胞焦亡的药物中应用。
本发明提供甘露糖在制备用于缓解化疗药物导致肠道毒副作用的药物中应用。
本发明提供甘露糖在制备用于缓解化疗药物导致肾脏毒副作用的药物中应用。
所述药物还包含有效量的化疗药物。
所述药物可制成以下剂型：片剂、胶囊、粒剂、注射液等。
所述甘露糖可以是粉末状、溶液状或其他形式以及可以代谢产生甘露糖的物质，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
所述甘露糖可抑制化疗药物诱导的肠细胞焦亡。
所述甘露糖可抑制化疗药物诱导的肾细胞焦亡。
所述甘露糖可缓解化疗药物引起的小鼠小肠和结直肠的毒副作用。
所述甘露糖可缓解化疗药物引起的小鼠肾的毒副作用。
所述甘露糖可减轻化疗药物毒副作用且不影响疗效。
根据前述任一方面，本发明提供一种抑制化疗药物诱导的正常肠细胞和肾细胞焦亡的方法，所述方法包括使正常细胞与(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物的试剂接触，所述试剂可以是同时或者序贯地与所述细胞接触。
根据前述任一方面，本发明提供一种减轻化疗药物引起的肠道毒副作用的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物，所述肠道是小肠和结直肠。
根据前述任一方面，本发明提供一种减轻化疗药物引起的肾脏毒副作用的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物。
根据前述任一方面，本发明提供一种减轻化疗药物毒副作用且不影响疗效的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物。
根据前述任一方面，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于抑制化疗药物诱导正常肠和肾细胞焦亡药物的用途，该药物可以抑制正常肠和肾细胞焦亡。
根据前述任一方面，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物引起肠道毒副作用的药物中的用途，该药物可以缓解化疗药物导致的肠道毒副作用。
根据前述任一方面，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物引起肾脏毒副作用的药物中的用途，该药物可以缓解肾脏组织毒副作用及其相关肾功能指标，如血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C。
根据前述任一方面，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物毒副作用且不影响疗效的药物中的用途，该药物可以缓解化疗药物导致的毒副作用且不影响疗效。
根据前述任一方面，所述甘露糖可以是粉末状、溶液状或其他形式以及可以代谢产生甘露糖的物质，或其药学上可接受的盐。
本发明研究发现，甘露糖具有抑制正常细胞焦亡的功能。重要的是，通过甘露糖抑制的细胞焦亡能够对正常组织器官产生保护功能，大大减轻化疗药物引起的毒副作用。现有缓解化疗药物毒副作用的药物通常是减轻化疗引起的一些症状或增强器官的功能，治疗效果有限，治标不治本；而甘露糖可以从根本上抑制肠道和肾脏细胞的焦亡，进而从根本上减轻毒副作用的发生，治疗效果更佳，采用甘露糖配合化疗药物辅助治疗尤其适用于肾功能低下或有肠道问题的患者。可作为补充药物用于临床，在保证化疗药物疗效的同时，尽可能减轻化疗药物的毒副作用，提升患者的身心健康，同时不影响化疗药物抑制肿瘤的效果；为癌症患者的临床用药提供新选择。
附图说明
图1为化疗药物顺铂(Cisplatin)诱导正常肠细胞(IEC-6和FHs 74细胞)和肾细胞(HK-2细胞)焦亡的形态观察(a)，GSDME蛋白的剪切(b)和LDH的释放(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以抑制这些细胞发生焦亡。
图2为化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肠道毒副作用，包括结直肠变短(a)，小肠绒毛变短/隐窝丢失(b)和小肠GSDME蛋白的剪切(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肠道毒副作用。
图3为化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肾脏毒副作用，包括肾PAS染色阳性(a)，血尿素氮(BUN)、血肌酐(creatinine)、血胱抑素C水平升高(b)等肾功能损伤指标的出现和肾脏GSDME蛋白的剪切(c)。本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肾脏毒副作用。
图4为化疗药物顺铂(Cisplatin)处理抑制裸鼠中移植瘤生长，减小肿瘤的体积，本发明所述甘露糖(Mannose)不会影响顺铂(Cisplatin)对裸鼠移植瘤的抑制效果。
图5为在移植瘤荷载小鼠模型中，化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肠道毒副作用，包括结直肠变短(a)，小肠绒毛变短/隐窝丢失(b)和小肠GSDME蛋白的剪切(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肠道毒副作用。
图6为在移植瘤荷载小鼠模型中，化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肾脏毒副作用，包括肾PAS染色阳性(a)，血尿素氮(BUN)、血肌酐(creatinine)、血胱抑素C水平升高(b)等肾功能损伤指标的出现和肾脏GSDME蛋白的剪切(c)。本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肾脏毒副作用。
图7为化疗药物顺铂(Cisplatin)处理抑制原发肝癌的生长，减小肿瘤的体积，本发明所述甘露糖(Mannose)不会影响顺铂(Cisplatin)对原发肝癌的抑制效果。
图8为在原发肝癌小鼠模型中，化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肠道毒副作用，包括结直肠变短(a)，小肠绒毛变短/隐窝丢失(b)和小肠GSDME蛋白的剪切(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肠道毒副作用。
图9为在原发肝癌小鼠模型中，化疗药物顺铂(Cisplatin)处理引起小鼠肾脏毒副作用，包括肾PAS染色阳性(a)，血尿素氮(BUN)、血肌酐(creatinine)、血胱抑素C水平升高(b)等肾功能损伤指标的出现和肾脏GSDME蛋白的剪切(c)。本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解顺铂(Cisplatin)引起的小鼠肾脏毒副作用。
图10为化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)处理抑制原发肝癌的生长，减小肿瘤的体积，本发明所述甘露糖(Mannose)不会影响奥沙利铂(Oxaliplatin)对原发肝癌的抑制效果。
图11为在原发肝癌小鼠模型中，化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)处理引起小鼠肠道毒副作用，包括结直肠变短(a)，小肠绒毛变短/隐窝丢失(b)和小肠GSDME蛋白的剪切(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解奥沙利铂(Oxaliplatin)引起的小鼠肠道毒副作用。
图12为化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)处理抑制原发胃癌的生长，减小肿瘤的体积，本发明所述甘露糖(Mannose)不会影响奥沙利铂(Oxaliplatin)对原发胃癌的抑制效果。
图13为在原发胃癌小鼠模型中，化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)处理引起小鼠肠道毒副作用，包括结直肠变短(a)，小肠绒毛变短/隐窝丢失(b)和小肠GSDME蛋白的剪切(c)，本发明所述甘露糖(Mannose)可以缓解奥沙利铂(Oxaliplatin)引起的小鼠肠道毒副作用。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供一种单糖类物质甘露糖,或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
任选地，所述甘露糖抑制化疗药物诱导的肠细胞焦亡。
任选地，所述甘露糖抑制化疗药物诱导的肾细胞焦亡。
任选地，所述甘露糖缓解化疗药物引起的小鼠小肠和结直肠的毒副作用。
任选地，所述甘露糖缓解化疗药物引起的小鼠肾脏的毒副作用。
任选地，所述甘露糖缓解化疗药物毒副作用且不影响化疗药物的疗效。
在一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括(i)包含甘露糖的试剂，(ii)包含化疗药物的试剂。仅作为参考，甘露糖与化疗药物的比例可为20～50︰1。
在一个实施方案中，本发明提供一种抑制化疗药物诱导的正常肠细胞和肾细胞焦亡的方法，所述方法包括使正常细胞与(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物的试剂接触，所述试剂可以是同时或者序贯地与所述细胞接触。
在一个实施方案中，本发明提供一种减轻化疗药物引起的肠道毒副作用的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物，所述肠道是小肠和结直肠。
在一个实施方案中，本发明提供一种减轻化疗药物引起的肾脏毒副作用的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物。
在一个实施方案中，本发明提供一种减轻化疗药物毒副作用且不影响疗效的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的本发明的药物，所述试剂可以是同时或序贯地施用(i)包含有效量的甘露糖的试剂和(ii)包含有效量的化疗药物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含甘露糖的试剂在制备用于抑制化疗药物诱导正常肠和肾细胞焦亡的药物中的用途，该药物可以抑制化疗药物引起的正常肠和肾细胞的焦亡。
在一个实施方案中，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物引起的肠道毒副作用的药物中的用途，该药物可以缓解化疗药物引起的小肠毒副作用。
在一个实施方案中，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物引起的肾脏毒副作用的药物中的用途，该药物可以缓解化疗药物引起的肾脏组织毒副作用及其相关肾功能指标，如血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C。
在一个实施方案中，本发明提供包含甘露糖的试剂在制备用于缓解化疗药物毒副作用且不影响疗效的药物中的用途，该药物可以缓解化疗药物导致的毒副作用且不影响疗效。
在一个实施方案中，所述甘露糖可以是粉末状，溶液状或其他形式以及可以代谢产生甘露糖的物质，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化疗药物可为顺铂，卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、氮芥、苯丁酸氮芥、塞替派、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、培美曲塞、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、喜树碱、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体、依托泊苷、替尼泊苷、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、L-门冬酰胺酶、去甲斑蝥素、甲基斑蝥素等常见的临床化疗药物或其药学上可接受的盐中的至少一种。
在一个实施方案中，本发明所涉及的药物还可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的其它药学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、粒剂、注射液等。
术语“有效量”指产生本发明抑制正常细胞焦亡或减轻化疗药物引起的毒副作用等技术效果或在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的普通技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的施用途径，以及被治疗的病症的性质和严重性。
术语“药物组合物”指包含甘露糖以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受”指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂)以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。可在Remington’sPharmaceutical Science、Mack Publishing Co.、Easton、PA等中发现配制技术和制剂。
术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。合适载体描述于最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences中，这是本领域的标准参考书目。此类载体或稀释剂的优选示例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体，例如固定化油。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除去任何常规的介质或试剂与抗体不相容之外，设想其在组合物中的用途。
术语“缓解”一般是指获得症状上和/或病理上的减轻效应。该效应可是化疗过程中组织器官的毒副作用的减少或严重程度降低；也可是症状上的减轻，例如呕吐、腹泻等症状上的减轻；也可是病人化疗过程中精神上的宽慰，例如疼痛感降低、心情更加放松愉悦等效果。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐、碱加成盐等。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonate)等(参见Berge等人，PharmaceuticalSalts，J.Pharm.Sci.，66：1-9(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺，所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
下面将结合附图和具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解。下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件(例如参考J.萨姆布鲁克等著，黄培堂等译的《分子克隆实验指南》，第三版，科学出版社)或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
甘露糖(Mannose)对化疗药物顺铂(Cisplatin)诱导正常细胞焦亡的影响。
实验方法如下：
1.细胞处理：
(1)取对数生长期的正常细胞株大鼠小肠隐窝上皮细胞(IEC-6)、人小肠上皮细胞(FsH74)和人肾小管上皮细胞(HK-2)，以4×105细胞/mL密度接种于6孔培养板上。
(2)培养过夜后，将培养液更换成含0.5％血清的DMEM培养基，分别用Cisplatin(10μg/mL，溶解在DMF)、Mannose(20mM，溶解在H2O)、Cisplatin/Mannose组合物处理细胞。
2.显微镜形态观察：
细胞处理24h后，显微镜观察细胞形态并拍照。细胞发生焦亡过程中细胞吸水胀大，细胞膜破裂，细胞呈现鼓泡形态。
3.免疫印迹(Western blotting)检测：
(1)收集培养液，于离心机中3000r/min离心5min，收集部分悬浮的死亡细胞，离心后弃掉上清置于冰上。
(2)根据细胞量在6孔培养板中每孔加入适量细胞裂解缓冲液A(50mM Tris，pH7.4，300mM NaCl，1％NP-40，临用前加1mM PMSF和全酶抑制剂Cocktail)，然后用超声波破碎仪破碎细胞，并于冷冻离心机中13000r/min，4℃离心30min；
(3)将上清吸出，加入等体积的2×SDS样品缓冲液，95℃煮15min，进行如下Western blotting检测。
(4)蛋白电泳。取2～10μg蛋白样品，于不连续SDS-PAGE胶中电泳，电压100V，待样品进入分离胶后将电压调为150V。
(5)电转移。电转液于4℃预冷，切好胶后将同样大小的甲醇预处理的PVDF膜以及滤纸浸于电转液中；PVDF膜贴于胶后，两面覆盖滤纸，赶尽气泡，按膜朝正极的顺序装于电转槽中，于冰上电转(100V，60min)。
(6)抗原抗体反应。封闭：封闭液室温封闭1h；一抗反应：封闭后膜与相应一抗于室温孵育1～3h；二抗反应：TBST洗3次，每次5min，之后加入相应的二抗，于室温孵育1～3h。
(7)曝光成像。TBST洗3次，每次10min。配制ECL的A液和B液以1︰1(V/V)混和，用显影机进行曝光成像。
4.乳酸脱氢酶(LDH)释放检测：
细胞处理24h后，按promega公司细胞毒性检测试剂盒的方法和步骤检测细胞外乳酸脱氢酶的含量。细胞凋亡或坏死(包括细胞焦亡)造成的细胞膜结构的破坏会导致细胞浆内的酶释放到培养液，其中包括酶活性较为稳定的乳酸脱氢酶(lactatedehydroge-nase,LDH)。通过检测从细胞膜破裂释放到培养液中的LDH活性，就可以实现对细胞毒性的定量分析。
图1给出甘露糖抑制化疗药物顺铂诱导的正常肠细胞和肾细胞焦亡。
图1a.甘露糖抑制顺铂诱导正常细胞的焦亡形态。顺铂显著诱导大鼠小肠隐窝上皮细胞(IEC-6)、人小肠上皮细胞(FsH 74)和人肾小管上皮细胞(HK-2)发生肿胀，细胞膜破裂。本发明所述甘露糖与顺铂共处理组相对于顺铂组细胞肿胀、细胞膜破裂的细胞比例显著减少，表明本发明所述甘露糖能够抑制顺铂诱导的细胞焦亡。
图1b.甘露糖抑制顺铂诱导正常细胞的GSDME蛋白剪切。顺铂显著诱导大鼠小肠隐窝上皮细胞(IEC-6)、人小肠上皮细胞(FsH 74)和人肾小管上皮细胞(HK-2)发生GSDME蛋白剪切。本发明所述甘露糖与顺铂共处理组相对于顺铂组GSDME蛋白剪切的比例显著减少，表明本发明所述甘露糖能够抑制顺铂诱导的GSDME蛋白剪切。
图1c.甘露糖抑制顺铂诱导正常细胞的LDH释放。顺铂显著诱导大鼠小肠隐窝上皮细胞(IEC-6)、人小肠上皮细胞(FsH 74)和人肾小管上皮细胞(HK-2)发生细胞膜破裂以及乳酸脱氢酶的释放。本发明所述甘露糖与顺铂共处理组相对于顺铂组LDH释放的比例显著减少，表明本发明所述甘露糖能够抑制顺铂诱导的细胞质膜破裂，抑制细胞焦亡。
横坐标代表不同的处理条件，纵坐标代表乳酸脱氢酶释放的比例(LDHrelease,％；该指标代表细胞膜破裂的比例，同时也指示细胞焦亡的比例。实验结果表明，本发明所述甘露糖与顺铂共处理组相对于顺铂组LDH释放的比例显著减少。说明本发明所述甘露糖能够抑制顺铂诱导的细胞膜破裂，抑制细胞焦亡。
每组实验设置3次独立重复，然后应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；具差异极其显著性。统计分析表明甘露糖可以抑制顺铂诱导的细胞膜破裂和细胞焦亡(p<0.001)。
实施例2
甘露糖对化疗药物顺铂引起的小鼠肠道和肾脏毒副作用的影响。
实验方法如下：
1.小鼠处理：
(1)将SPF级的C57BL/6小鼠(～20g)随机分为四组，分别为对照组(Ctrl)、甘露糖组(Mannose)、顺铂组(Cisplatin)、顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)，饲养在12h光照，12h黑暗环境中。
(2)对照组(Ctrl)小鼠每天用500μL无菌水进行灌胃处理，甘露糖组(Mannose)和顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)小鼠进行甘露糖(Mannose，溶解于H2O中)灌胃预处理，每只小鼠灌胃20％的甘露糖500μL，每天处理一次，共处理5天。
(3)顺铂组(Cisplatin)和顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)小鼠进行顺铂(Cisplatin，溶于PBS中)处理，顺铂采用腹腔注射的方式，剂量为18mg/kg，在甘露糖处理一天后注射一次。
2.小鼠结直肠长度测量：
小鼠经过药物处理结束后，断颈处死小鼠，取出小鼠的结直肠进行拍照和长度测量。
3.组织化学染色分析：
取出小鼠的小肠进行H&E组织化学染色分析：
(1)用PBS将小肠内容物冲洗干净。取5cm左右长度的小肠，沿纵轴剖开，然后将小肠卷成“瑞士卷”的形状。
(2)卷好的小肠组织用4％的多聚甲醛进行固定过夜。
(3)固定好的组织随后进行脱水、石蜡包埋。
(4)包埋好的组织进行石蜡切片。
(5)切好的组织进行脱蜡复水，之后进行苏木精-伊红染色。
(6)封片后进行镜检。
取出小鼠肾脏进行PAS组织化学染色分析：
(1)将小鼠肾脏用PBS洗净。
(2)肾脏组织用4％的多聚甲醛进行固定过夜。
(3)固定好的组织随后进行脱水、石蜡包埋。
(4)包埋好的组织进行石蜡切片。
(5)切好的组织进行脱蜡复水，进行PAS染色。PAS染色法(Periodic Acid-Schiffstain)在组织学上主要用来检测组织中的糖类。过碘酸把糖类相邻两个碳上的羟基氧化成醛基，再用Schiff试剂和醛基反应使其呈现紫红色。当肾脏受到损伤后，尿调节蛋白(Uromodulin)剧烈增加，并被PAS染色。因此PAS染色能够反映肾脏的损伤程度。
(6)封片后进行镜检。
4.免疫印迹(Western blotting)检测：
取出小鼠小肠和小鼠肾脏，用PBS冲洗干净。剪取5mm小肠段或剪取0.1g的肾脏组织，加1.5mL 2×SDS样品缓冲液置于组织破碎仪中进行裂解。95℃煮15min，待进行Western-blot检测(检测方法参考实施例1)。
5.血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C(Cystatin C)含量检测：
小鼠经过药物处理后，采用眼球取血的方法进行取血，血液在37℃凝固后，3000r/min离心5min收集血清。血清送医院检测血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C等肾功能相关指标。如果血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C含量显著升高，表示肾功能受损。
甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肠道毒副作用试验结果参见图2。
图2a.甘露糖可以缓解顺铂引起的结直肠缩短。甘露糖组(Mannose)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度没有变化，顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度显著缩短，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠结直肠长度显著恢复正常。说明发明所述甘露糖处理不会影响小鼠结直肠长度，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖处理不会影响小鼠结直肠长度(p>0.05)，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用(p<0.01)。
图2b.甘露糖可以缓解顺铂引起的小肠绒毛和隐窝损伤。甘露糖组(Mannose)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛和隐窝没有变化，顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛数量减少、长度缩短以及小肠隐窝的减少，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠绒毛和小肠隐窝显著恢复正常。说明发明所述甘露糖处理不会影响小鼠小肠绒毛和小肠隐窝，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖处理不会影响小鼠小肠绒毛和隐窝(p>0.05)，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤(p<0.001)。
图2c.甘露糖可以抑制顺铂引起的小肠GSDME蛋白剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠GSDME剪切显著减少。说明发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物顺铂引起小鼠小肠GSDME的剪切。
甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肾脏毒副作用试验结果参见图3。
图3a.甘露糖可以缓解顺铂引起的肾脏毒副作用。甘露糖组(Mannose)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏组织情况没有变化，顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏PAS染色显著更强，对肾脏损伤程度打分(Tubular injury score)也显示肾脏显著损伤，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏组织显著恢复正常，肾脏损伤程度打分也显著更低。说明发明所述甘露糖处理不会影响小鼠肾脏，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖处理不会影响小鼠肾脏(p>0.05)，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤(p<0.001)。
图3b.甘露糖可以缓解顺铂引起的肾功能损伤。甘露糖组(Mannose)相较于对照组(Ctrl)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C含量没有变化，顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C含量显著升高，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C显著恢复正常。说明发明所述甘露糖处理不会影响小鼠肾脏，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖处理不会影响小鼠的肾功能(p>0.05)，但可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤(p<0.001)。
图3c.甘露糖可以抑制顺铂引起的肾脏GSDME蛋白剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏GSDME剪切显著减少。说明发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物顺铂引起小鼠肾脏GSDME的剪切。
实施例3
甘露糖对化疗药物顺铂抑制裸鼠移植瘤生长以及对顺铂引起毒副作用的影响。
实验方法如下：
1.小鼠处理：
(1)将MKN45细胞按每只2×106细胞量接种到免疫缺陷型裸鼠，接种后第8天开始给药处理。
(2)将SPF级的免疫缺陷小鼠(～20g)随机分为四组，分别为对照组(Ctrl)、甘露糖组(Mannose)、顺铂组(Cisplatin)、顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)，饲养在12h光照，12h黑暗环境中。
(3)对照组(Ctrl)小鼠每天用500μL无菌水进行灌胃处理，甘露糖组(Mannose)和顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)小鼠进行甘露糖(Mannose，溶解于H2O中)灌胃预处理，每只小鼠灌胃20％的甘露糖500μL，每天处理一次，共处理7天。
(4)顺铂组(Cisplatin)和顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)小鼠进行顺铂(Cisplatin，溶于PBS中)处理，顺铂采用腹腔注射的方式，剂量为12mg/kg，在甘露糖处理后第一天和第四天分别注射一次。
2.移植瘤体积和重量测量：
小鼠接受药物处理开始后，每天测量肿瘤的体积，小鼠经过药物处理结束后，断颈处死小鼠，将移植瘤取出进行拍照和称重。
3.化疗药物副作用检测：
结直肠长度测量，小肠H&E组织化学染色分析，小肠和肾脏GSDME蛋白剪切检测，肾脏PAS组织化学染色分析，血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)、胱抑素C含量检测(检测方法参考实施例2)。
甘露糖不会影响化疗药物顺铂对裸鼠移植瘤的抑制效果试验结果参见图4。
图4a.甘露糖不会影响顺铂对裸鼠移植瘤体积的抑制效果。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肿瘤体积显著减小，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肿瘤体积没有变化。表明本发明所述甘露糖不会影响化疗药物顺铂对裸鼠移植瘤体积的抑制效果。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖不会影响化疗药物顺铂对裸鼠移植瘤体积的抑制效果(p>0.05)。
图4b.甘露糖不会影响顺铂对裸鼠移植瘤重量的抑制效果。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肿瘤重量显著减小，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肿瘤重量没有变化。表明本发明所述甘露糖不会影响化疗药物顺铂对裸鼠移植瘤重量的抑制效果。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖不会影响化疗药物顺铂对裸鼠移植瘤重量的抑制效果(p>0.05)。
在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的情况下，甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肠道毒副作用试验，结果参见图5。
图5a.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的结直肠的毒副作用。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度显著缩短，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠结直肠长度显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用(p<0.05)。
图5b.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的小肠绒毛和隐窝的损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛数量减少、长度缩短以及小肠隐窝的减少，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠绒毛和小肠隐窝显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤(p<0.001)。
图5c.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以抑制顺铂引起小肠GSDME蛋白的剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物顺铂引起小鼠小肠GSDME蛋白的剪切。
在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的情况下，甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肾脏毒副作用试验，结果参见图6。
图6a.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的肾脏组织损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏PAS染色显著更强，对肾脏损伤程度打分(Tubular injury score)也显示肾脏显著损伤，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏组织显著恢复正常，肾脏损伤程度打分也显著更低。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖(Mannose)可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤(p<0.001)。
图6b.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的肾功能损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C含量显著升高，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐和胱抑素C显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤(p<0.001)。
图6c.在不影响顺铂对移植瘤抑制效果的同时，甘露糖可以抑制顺铂引起的肾脏GSDME蛋白剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物顺铂对移植瘤抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物顺铂引起小鼠肾脏GSDME的剪切。
实施例4
甘露糖对化疗药物顺铂抑制原发肝癌发生发展以及对顺铂引起毒副作用的影响。
实验方法如下：
1.小鼠处理：
(1)构建DEN/CCl4诱导小鼠原发肝癌模型，具体方法如下：将2周大的雄鼠按25mg/kg的剂量腹腔注射一针二乙基亚硝胺(DEN，溶于PBS中)，一周后开始每周注射一次10％的四氯化碳(CCl4，溶于玉米油中)，四氯化碳的剂量为0.5mL/kg，持续4～5个月。
(2)将诱导出肝癌的小鼠随机分为四组，分别为对照组、甘露糖组、顺铂组、顺铂/甘露糖共处理组，饲养在12h光照，12h黑暗环境中。
(3)对照组小鼠每天用500μL无菌水进行灌胃处理，甘露糖组和顺铂/甘露糖共处理组小鼠给予甘露糖(Mannose，溶解于H2O中)灌胃处理，每只小鼠灌胃20％的甘露糖500μL，每天处理一次，共处理4周。
(4)顺铂组和顺铂/甘露糖共处理组小鼠进行顺铂(Cisplatin，溶于PBS中)处理，顺铂采用腹腔注射的方式，剂量为8mg/kg，每周处理一次，共处理4周。
2.原发肝癌体积和数量测量：
小鼠经过药物处理结束后，断颈处死小鼠，取出小鼠肝脏，记录肿瘤数量。
3.化疗药物副作用检测：
结直肠长度测量，小肠H&E组织化学染色分析，小肠和肾脏GSDME蛋白剪切检测，肾脏PAS组织化学染色分析，血尿素氮、肌酐、胱抑素C含量检测(检测方法参考实施例2)。
甘露糖不会影响化疗药物顺铂对原发肝癌的抑制效果：
参见图7，顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肝脏肿瘤体积和数量显著减小/少，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肝脏肿瘤的体积和数量没有变化。表明本发明所述甘露糖不会影响化疗药物顺铂对原发肝癌的抑制效果。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖不会影响化疗药物顺铂对原发肝癌的抑制效果(p>0.05)。
图8给出在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的情况下，甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肠道毒副作用试验结果。
图8a.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的结直肠的毒副作用。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度显著缩短，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠结直肠长度显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠结直肠的毒副作用(p<0.001)。
图8b.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可缓解顺铂引起的小肠绒毛和隐窝的损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛数量减少、长度缩短以及小肠隐窝的减少，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠绒毛和小肠隐窝显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤(p<0.001)。
图8c.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以抑制顺铂引起小肠GSDME蛋白的剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠小肠GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物顺铂引起小鼠小肠GSDME蛋白的剪切。
在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的情况下，甘露糖缓解顺铂引起的小鼠肾脏毒副作用试验，结果参见图9。
图9a.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解顺铂引起的肾脏组织损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏PAS染色显著更强，对肾脏损伤程度打分(Tubular injury score)也显示肾脏显著损伤。顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏组织显著恢复正常，肾脏损伤程度打分也显著更低。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾脏组织损伤(p<0.001)。
图9b.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可缓解顺铂引起的肾功能损伤。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C含量显著升高，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine)和胱抑素C显著恢复正常。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可缓解化疗药物顺铂引起的小鼠肾功能损伤(p<0.001)。
图9c.在不影响顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以抑制顺铂引起的肾脏GSDME蛋白剪切。顺铂组(Cisplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肾脏GSDME显著剪切，顺铂/甘露糖共处理组(Cisplatin+Mannose)相较于顺铂组(Cisplatin)小鼠肾脏GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物顺铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可抑制化疗药物顺铂引起小鼠肾脏GSDME的剪切。
实施例5
甘露糖对化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)抑制原发肝癌发生发展以及对奥沙利铂引起毒副作用的影响。
实验方法如下：
1.小鼠处理：
(1)构建DEN/CCl4诱导小鼠原发肝癌模型，具体方法如下：将2周大的雄鼠按25mg/kg的剂量腹腔注射一针二乙基亚硝胺(DEN，溶于PBS中)，一周后开始每周注射一次10％的四氯化碳(CCl4，溶于玉米油中)，四氯化碳的剂量为0.5mL/kg，持续4～5个月。
(2)将诱导出肝癌的小鼠随机分为四组，分别为对照组(Ctrl)、甘露糖组(Mannose)、奥沙利铂组(Oxaliplatin)、奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)，饲养在12h光照，12h黑暗环境中。
(3)对照组(Ctrl)小鼠每天用500μL无菌水进行灌胃处理，甘露糖组(Mannose)和奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)小鼠给予甘露糖(Mannose，溶解于H2O中)灌胃处理，每只小鼠灌胃20％的甘露糖500μL，每天处理一次，共处理4周。
(4)奥沙利铂组(Oxaliplatin)和奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)小鼠进行奥沙利铂(Oxaliplatin，溶于5％葡萄糖溶液中)处理，奥沙利铂采用腹腔注射的方式，剂量为10mg/kg，每周处理一次，共处理4周。
2.原发肝癌体积和数量测量：
小鼠经过药物处理结束后，断颈处死小鼠，取出小鼠肝脏，记录肿瘤数量。
3.化疗药物副作用检测：
结直肠长度测量，小肠H&E组织化学染色分析，小肠和肾脏GSDME蛋白剪切检测(检测方法参考实施例2)。
甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌的抑制效果：
参见图10，奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠肝脏肿瘤体积和数量显著减小/少，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠肝脏肿瘤的体积和数量没有变化。表明本发明所述甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂(Oxaliplatin)对原发肝癌的抑制效果。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌的抑制效果(p>0.05)。
在不影响奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的情况下，甘露糖缓解奥沙利铂引起的小鼠肠道毒副作用试验，结果参见图11。
图11a.在不影响奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解奥沙利铂引起的结直肠的毒副作用。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度显著缩短，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠结直肠长度显著恢复正常。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠结直肠的毒副作用。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠结直肠的毒副作用(p<0.05)。
图11b.在不影响奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解奥沙利铂引起的小肠绒毛和隐窝的损伤。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛数量减少、长度缩短以及小肠隐窝的减少，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠小肠绒毛和小肠隐窝显著恢复正常。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤(p<0.001)。
图11c.在不影响奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，甘露糖可以抑制奥沙利铂引起小肠GSDME蛋白的剪切。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠GSDME显著剪切，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠小肠GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发肝癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可抑制化疗药物奥沙利铂引起小鼠小肠GSDME蛋白的剪切。
实施例6
甘露糖对化疗药物奥沙利铂抑制原发胃癌发生发展以及对奥沙利铂引起毒副作用的影响。
实验方法如下：
1.小鼠处理：
(1)原发胃癌模型：采用在胃上皮细胞持续表达COX-2/mPGES-1诱导自发胃癌，48周大的小鼠用于后续实验。
(2)将原发胃癌的小鼠随机分为四组，分别为对照组(Ctrl)、甘露糖组(Mannose)、奥沙利铂组(Oxaliplatin)、奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)，饲养在12h光照，12h黑暗环境中。
(3)对照组(Ctrl)小鼠每天用500μL无菌水进行灌胃处理，甘露糖组和奥沙利铂/甘露糖共处理组小鼠给予甘露糖(溶解于H2O中)灌胃处理，每只小鼠灌胃20％的甘露糖500μL，每天处理一次，共处理26天。
(4)奥沙利铂组和奥沙利铂/甘露糖共处理组小鼠进行奥沙利铂(溶于5％葡萄糖溶液中)处理，奥沙利铂采用腹腔注射的方式，在甘露糖处理一天后开始进行处理，剂量为3mg/kg，每天一次，按处理5天停药5天的方式共给药处理15次，共25天。
2.原发肝癌体积和数量测量：
小鼠经过药物处理结束后，断颈处死小鼠，取出小鼠的胃，记录肿瘤数量。
3.化疗药物副作用检测：
结直肠长度测量，小肠H&E组织化学染色分析，小肠和肾脏GSDME蛋白剪切检测(检测方法参考实施例2)。
甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌的抑制效果，实验结果参见图12。
奥沙利铂组较于对照组小鼠胃部肿瘤体积和数量显著减小/少，奥沙利铂/甘露糖共处理组相较于奥沙利铂组小鼠胃部肿瘤的体积和数量没有变化。表明本发明所述甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌的抑制效果。
应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明甘露糖不会影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌的抑制效果(p>0.05)。
图13给出在不影响奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的情况下，甘露糖缓解奥沙利铂引起的小鼠肠道毒副作用试验结果。
图13a.在不影响奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解奥沙利铂引起的结直肠的毒副作用。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠结直肠长度显著缩短，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组小鼠结直肠长度显著恢复正常。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠结直肠的毒副作用。应用Graphpadprism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠结直肠的毒副作用(p<0.05)。
图13b.在不影响奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解奥沙利铂引起的小肠绒毛和隐窝的损伤。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠绒毛数量减少、长度缩短以及小肠隐窝的减少，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠小肠绒毛和小肠隐窝显著恢复正常。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖可以缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤。应用Graphpad prism 9统计软件对实验数据进行统计分析，所得实验数据以均数±标准误差表示；对照组与实验组差异分析采用两因素方差分析及fisher检验，*表示p<0.05，具差异显著性；**表示p<0.01，具差异高度显著性；***表示p<0.001，具差异极其显著性；ns表示p>0.05，没有显著差异。统计分析表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，甘露糖可以缓解化疗药物奥沙利铂引起的小鼠小肠绒毛和隐窝的损伤(p<0.001)。
图13c.在不影响奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，甘露糖可以抑制奥沙利铂引起小肠GSDME蛋白的剪切。奥沙利铂组(Oxaliplatin)相较于对照组(Ctrl)小鼠小肠GSDME显著剪切，奥沙利铂/甘露糖共处理组(Oxaliplatin+Mannose)相较于奥沙利铂组(Oxaliplatin)小鼠小肠GSDME剪切显著减少。表明在不影响化疗药物奥沙利铂对原发胃癌抑制效果的同时，发明所述甘露糖处理可以抑制化疗药物奥沙利铂引起小鼠小肠GSDME蛋白的剪切。
Claims (10)
1.甘露糖在制备抑制细胞焦亡减轻化疗药物毒副作用的药物、试剂盒、药物组合物或保健品中应用，所述毒副作用为器官损伤。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于所述器官为肠道、肾脏。
3.如权利要求1所述应用，其特征在于所述化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、氮芥、苯丁酸氮芥、塞替派、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、培美曲塞、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、喜树碱、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体、依托泊苷、替尼泊苷、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、L-门冬酰胺酶、去甲斑蝥素、甲基斑蝥素，或其药学上可接受的盐中的至少一种。
4.如权利要求1所述应用，其特征在于所述药物制成以下剂型：片剂、胶囊、粒剂、注射液。
5.如权利要求1所述应用，其特征在于所述药物组合物包含甘露糖，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述应用，其特征在于所述试剂盒包括(i)包含甘露糖的试剂，(ii)包含化疗药物的试剂。
7.甘露糖在制备用于抑制化疗药物诱导正常肠和肾细胞焦亡的药物中应用。
8.甘露糖在制备用于缓解化疗药物导致肠道毒副作用的药物中应用。
9.甘露糖在制备用于缓解化疗药物导致肾脏毒副作用的药物中应用。
10.如权利要求7～9中任一项所述应用，其特征在于所述药物还包含有效量的化疗药物。
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