CN104341481A - 一种磺酰胺化合物的合成和应用 - Google Patents

一种磺酰胺化合物的合成和应用 Download PDF

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Abstract

一类丹参酮IIA衍生物，其结构为丹参酮IIA呋喃环2-位磺酰胺的羰酰化产物，如式(I)所示。其中R为C1-6烷基，环烷基，烯基，炔基，芳香基或芳杂环取代，M为金属离子，如钠盐。此类化合物在保持丹参酮IIA磺酸活性和水溶性的基础上，降低了化合物的酸性，减低了丹参酮IIA磺酸注射时对患者的刺激，且改善了化合物稳定性。

Description

一种磺酰胺化合物的合成和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及丹参酮IIA磺酰羰酰胺，及其药学上可接受的盐，其水合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、。肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。
囚此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是允分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。
发明内容
本发明提供一种丹参酮IIA的衍生物，将丹参酮IIA转化为丹参酮IIA磺酰胺，并在氨基上连接各种酰基，最终制成盐，在保证丹参酮IIA本身活性的前提下，改善丹参酮IIA的水溶性，提高稳定性。同时，由于遮蔽了强酸性的磺酸基，使注射剂溶液的pH值升高，降低刺激作用，减轻患者痛苦。
丹参酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，R代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的含有1-2个杂原子的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基，被0-5个W取代的苄基，被0-5个W取代的苯环和萘环，被0-5个W取代的芳杂环；以上所述W独立或同时选自羟基、氨基、羧基、巯基、氟、氯、溴和碘，所述杂原子独立或同时选择N，O或S，所述芳杂环取自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3-三氮唑、四氮唑、噻吩、呋喃、吡喃、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。
丹参酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式II)所示：
其中，W代表S或O，n＝1，2，3，4，M代表氢原子，金属离子。
优选具有如下结构的化合物：
所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
优选盐酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
本发明还提供上述化合物的制备方法，通过下述反应步骤得到：
其中，R代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的含有1-2个杂原子的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基，被0-5个W取代的苄基，被0-5个W取代的苯环和萘环，被0-5个W取代的芳杂环；以上所述W独立或同时选自羟基、氨基、羧基、巯基、氟、氯、溴和碘，所述杂原子独立或同时选择N，O或S，所述芳杂环取自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3-三氮唑、四氮唑、噻吩、呋喃、吡喃、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K
一种药物组合物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
一种复方药物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
方案-1
方案-1，说明制备通式(I)目标化合物的方法。以丹参酮IIA为原料，经磺酰氯作用，得中间体-1丹参酮IIA磺酰氯。将中间体-1与氨水反应，得中间体-2。随后用酰氯酰化中间体-2，得中间体-III。最后用碱水溶液处理中间体-III得式(I)化合物。
步骤1：中间体-1的制备
将1mmol丹参酮IIA置于5mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系降至室温，减压蒸干剩余的磺酰氯，将残留物置于高真空环境下2小时。粗品直接用于下一步反应中。
步骤2：中间体-2的制备
将上步反应所得粗品溶于5mLTHF中，滴入剧烈搅拌的0度氨水(5mL)中。滴加完毕后，室温搅拌5分钟。减压蒸干溶剂和水。所得产品直接用于下一步反应中。
步骤3：中间体-III的制备
将步骤2所得产品置于5mL二氯甲烷中，加入2mmol Et3N，以及催化量DMAP。搅拌下滴加1mmol酰氯。室温反应过夜。反应液中加水，用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥。过滤干燥剂，减压蒸干。粗品用闪式柱层析分离，得产品。
步骤4：式(I)化合物的制备
将步骤3所得产品加入等当量NaOH的乙醇溶液中，室温搅拌2小时。蒸干乙醇，得式(I)所示的化合物。
[实施例1]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺纳盐的制备
步骤1：中间体-1丹参酮IIA磺酰氯的制备
将丹参酮IIA(10g，33mmol)滴加入150mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系温度降至室温，减压蒸出未消耗的磺酰氯。将残留的黑色油状液体在避光条件下，用油泵减压干燥2小时，所得黑色油状液体直接用于下一步反应。
步骤2：丹参酮IIA磺酰胺的制备
将步骤1所得产品(1g，2.55mmol)溶于10mL THF中，滴加入剧烈搅拌的0度氨水(10mL)中。滴加完毕后，室温搅拌5分钟。将反应混合物减压蒸干，所得粗品直接用于下一步反应中
步骤3：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺的制备
将步骤2所得产品(300mg，0.8mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)和DMAP(5mg)。搅拌下，向其中加入乙酰氯(70mg，0.88mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。室温反应过夜。反应结束后，在反应体系中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mLx2)。合并有机相，干燥，过滤，滤液蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(固定相硅胶，流动相0-5％甲醇/二氯甲烷)，得产品210mg(63％收率)。
步骤4：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺钠盐的制备
将步骤3所得产品(210mg，0.5mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入NaOH(20mg，0.5mmol)。室温搅拌2小时。减压蒸干溶剂，得产品215mg(收率定量)。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.88(m，2H)，3.22(m，2H)，2.54(s，3H)，2.15(s，3H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.29(s，6H)，LCMS m/z，414.1(M-1)+。
实施例[2]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以丙酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90-7.86(m，2H)，3.20(m，2H)，2.52(s，3H)，2.01(m，2H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.29(s，6H)，1.11(t，3H)，LCMS m/z，428.1(M-1)+
实施例[3]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丁酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以丁酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丁酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.88(m，2H)，3.23(m，2H)，2.50(s，3H)，2.10(m，2H)，1.60-1.50(m，6H)，1.29(s，6H)，1.00(t，3H).LCMS m/z，442.1(M-1)+
实施例[4]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)戊酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以戊酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)戊酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.85-7.80(m，2H)，3.18(m，2H)，2.44(s，3H)，2.08(m，2H)，1.56-1.44(m，6H)，1.30(m，2H)，1.26(s，6H)，0.98(t，3H)，LCMS m/z，456.1(M-1)+
实施例[5]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)异丁酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以异丁酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)异丁酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.94-7.89(m，2H)，3.25(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(m，IH)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.31-1.29(m，12H)，LCMS m/z，442.1(M-1)+
实施例[6]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)特戊酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以特戊酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)特戊酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89-7.86(m，2H)，3.19(m，2H)，2.44(s，3H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.40(s，9H)，1.20(s，6H)，LCMS m/z，456.1(M-1)+
实施例[7]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙烯酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以烯丙酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙烯酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.88m，2H)，6.51(m，1H)，6.23(m，1H)，5.44(m，IH)，3.26(m，2H)，2.48(s，3H)，1.72(m，2H)，1.52(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z，426.1(M-1)+
实施例[8]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环丙羰酰胺钠盐的制 备
照实施例[1]的制备方法，以环丙酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环丙羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90-7.85m，2H)，3.18(m，2H)，2.61(s，3H)，2.65(m，3H)，1.48(m，2H)，1.33(n，2H)，1.25(s，6H)，0.75(m，2H)，0.50(m，2H).LCMS m/z，440.1(M-1)+
实施例[9]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环丁羰酰胺钠盐的制 备
照实施例[1]的制备方法，以环丁酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环丁羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.94-7.90(m，2H)，3.28(m，2H)，2.88(m，1H)，2.61(s，3H)，2.35(m，2H)，2.11(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.61-1.55(m，4H)，1.14(s，6H)，LCMSm/z，454.1(M-1)+
实施例[10]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环戊羰酰胺钠盐的 制备
照实施例[1]的制备方法，以环戊酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环戊羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89-7.85(m，2H)，3.18(n，2H)，2.81(m，1H)，2.65(s，3H)，2.40-2.36(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55-1.45(m，6H)，1.18(s，6H)，LCMSm/z，468.1(M-1)+
实施例[11]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环己羰酰胺钠盐的制 备
照实施例[1]的制备方法，以环己酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)环己羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.88(n，2H)，3.20(m，2H)，2.75(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.60-1.53m，4H)，1.48-1.39m，4H)，1.29(s，6H)，1.11(m，2H).LCMS m/z，482.1(M-1)+
实施例[12]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)苯甲酰胺钠盐的制 备
照实施例[1]的制备方法，以苯甲酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)苯甲酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.01-7.90(m，2H)，7.47-7.38m，3H)，7.30(m，2H)，3.30(m，2H)，2.67(s，3H)，1.61m，2H)，1.55(m，2H)，1.32(s，6H)，LCMS m/z，476.1(M-1)+
实施例[13]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)烟酰胺钠盐的制备
照实施例[1]的制备方法，以烟酰氯替代乙酰氯，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)烟酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.53(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.22(dd，IH)，8.10-8.08m，2H)，7.60(dd，1H)，3.22(m，2H)，2.47(s，3H)，1.69(m，2H)，1.56(m，2H)，1.27(s，6H)，LCMS m/z，479.1(M+1)+
[实施例14]：2-(甲硫基)-N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)乙酰胺 钠盐的制备
步骤1：2-(甲硫基)N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)乙酰胺的制 备
将甲硫基乙酸(212mg，2mm01)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入1滴DMF。0摄氏度下滴加氯化亚砜(240mg，2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。室温反应15分钟。蒸干溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加入中间体-2(740mg，2mmol)，三乙胺(0.55mL，4mmol)和DMAP(5mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。室温反应过夜。反应结束后，在反应体系中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mLx2)。合并有机相，干燥，过滤，滤液蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(固定相硅胶，流动相0-5％甲醇/二氯甲烷)，得产品510mg(55％收率)。
步骤2：2-(甲硫基)N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)乙酰胺钠盐 的制备
操作同[实施例1]步骤4，使用上步所得产品，得目标化合物520mg(收率定量)。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.85(m，2H)，3.30(s，2H)，3.19(m，2H)，2.64(s，3H)，2.31(s，3H)，1.66-1.49(m，4H)，1.28(s，6H)，LCMS m/z，460.1(M-1)+。
实施例[15]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙炔烯酰胺钠盐的 制备
照实施例[14]的制备方法，以丙炔酸替代甲硫基乙酸，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)丙炔烯酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.61-7.55(m，2H)，3.12(m，2H)，2.66(s，IH)，2.49(s，3H)，1.71(m，2H)，1.61(m，2H)，1.25(s，6H)，LCMS m/z，424.1(M-1)+
实施例[16]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)苯乙酰胺钠盐的制 备
照实施例[14]的制备方法，以苯乙酸替代甲硫基乙酸，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)苯乙酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.85(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，3.37(s，2H)，3.19(m，2H)，2.24(s，3H)，1.61-1.58(m，4H)，1.18(s，6H)，LCMS m/z，490.1(M-1)+
实施例[17]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)噻吩-2-羰酰胺钠盐 的制备
照实施例[14]的制备方法，以噻吩-2-羧酸替代甲硫基乙酸，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)噻吩-2-羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.21(dd，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.91(dd，IH)，7.70(dd，1H)，3.15(m，2H)，2.61(s，3H)，1.63(m，2H)，1.50(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z，482.1(M-1)+
实施例[18]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)咪唑-2-羰酰胺钠盐 的制备
照实施例[14]的制备方法，以咪唑-2-羧酸替代甲硫基乙酸，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)咪唑-2-羰酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.09-8.00(m，2H)，7.61(d，1H)，7.44(d，1H)，3.31(m，2H)，2.48(s，3H)，1.61(m，2H)，1.48(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z，466.1(M-1)+
实施例[19]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)吲哚-3-羰酰胺钠盐的制备
照实施例[14]的制备方法，以吲哚-3-羧酸替代甲硫基乙酸，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)吲哚-3-羰酰胺钠盐的制备。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.51(d，1H)，7.90-7.85(m，3H)，7.55(m，1H)，7.49(m，1H)，6.78(s，1H)，3.34(m，2H)，2.50(s，3H)，1.58(m，2H)，1.48(m，2H)，1.29(s，6H)，LCMS m/z，515.1(M-1)+
实施例[20]：2-(甲氧基)-N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)乙酰胺 钠盐的制备
照实施例[14]的制备方法，以2-甲氧基乙酸替代甲硫基乙酸，得2-(甲氧基)-N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)乙酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89-7.82(m，2H)，4.41(s，2H)，3.67(s，3H)，3.29(m，2H)，2.44(s，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.34-1.22(m，2H)，1.08(s，6H)，LCMSm/z，444.1(M-1)+
[实施例21]：代表性化合物溶解度比较
丹参酮IIA与本发明化合物的水溶性比较
丹参酮IIA DA-1 DA-4 DA-6 DA-12 DA-13 DA-17 DA-18
不溶 ＞5mg/mL ＞5mg/mL ＞5mg/mL ＞5mg/mL ＞5mg/mL ＞5mg/mL ＞5mg/mL
实施例[22]化合物与丹参酮IIA磺酸钠稳定性比较(HPLC法)
样品配制：将DA-1、DA-11、DA-14、DA-18、DA-19各5mg分别溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
对照品：将丹参酮IIA磺酸钠5mg溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
色谱柱：XBridge，3.5μm，2.1x50mm
流动相：H2O(0.05％TFA)：乙腈(0.05％TFA)
梯度：0-7分钟，10％乙腈-100％乙腈，8分钟，100％乙腈
运行时间：10分钟
柱温箱温度：45℃
流动相流速：0.8mL/min
进样量：1μL
稳定性比较结果如下：
实施例[23]：化合物水溶液pH值测定
将丹参酮IIA磺酸钠(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为4.60。
将化合物DA-1(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.34。
将化合物DA-19(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.10。
[实施例24]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺钠盐冻干制 剂的制备
取N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺钠盐10g，加甘露醇30g，加入注射用水900mL，搅拌至完全溶解。加入1N HCl或1N NaOH将pH调节至6.5-7.5，用注射用水定容至1000mL。通过0.22μm滤膜过滤，滤液按15mg/瓶装瓶，真空冷冻干燥，加塞，得冻干品。
[实施例25]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺钠盐注射液 的制备
取N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)乙酰胺钠盐10g，柠檬酸钠2g，抗坏血酸1.5g，丙二醇2mL，EDTA二钠30mg，加注射用水，搅拌使混合物充分溶解。用1N HCl或NaOH将pH调节至6.4-7.5。定容至2000mL，用0.22μm滤膜过滤，按20mg/瓶分装至安瓿中，灭菌得成品制剂。
[实施例26]：药理活性评价——丹参酮IIA磺酸衍生物对氯化钙致大鼠心律失常的保护作用
取120只SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，随机分为12组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、奎尼丁、丹参酮IIA磺酸衍生物、丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液。戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于手术台上，经舌静脉注射给药。5分钟后，快速静脉推注100mg/kg剂量2.5％氯化钙，记录出现室颤和死亡的大鼠数量。
结果显示，丹参酮IIA磺酸衍生物能显著抑制氯化钙诱发的室颤和心律失常所致的死亡(见下表)。

Claims (11)

1.丹参酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，R代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的含有1-2个杂原子的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基，被0-5个W取代的苄基，被0-5个W取代的苯环和萘环，被0-5个W取代的芳杂环；所述W独立或同时选自羟基、氨基、羧基、巯基、氟、氯、溴和碘，所述杂原子独立或同时选择N，O或S，所述芳杂环取自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3-三氮唑、四氮唑、噻吩、呋喃、吡喃、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑；M代表氢原子，金属离子。
2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式II)所示：
其中，W代表S或O，n＝1，2，3，4，M代表氢原子，金属离子。
3.如权利要求1-2所述的丹参酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，具有如下结构：
4.如权利要求1-3任一所述的丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
5.如权利要求1-3任一所述的丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为盐酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
6.一种药物组合物，包括权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
8.一种复方药物，包括权利要求1-5任一所述的含有丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
9.根据权利要求8所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
10.根据权利要求1-9任一所述的含有丹参酮IIA磺酰羰酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
11.如权利要求1-5任一所述的含有丹参酮IIA磺酰羰酰胺的制备方法，通过如下步骤得到：
以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化反应得中间体-1。中间体-1与氨水溶液反应得中间体-2。中间体-2与酰氯反应得中间体-III。最后将中间体-III转化为式I化合物。
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Inventor after: Cai Ping

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Applicant after: Beijing Jian Jiao Medical Technology Co Ltd

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Applicant before: Fu Yiqiu

Applicant before: Chen Jian

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Patentee after: Beijing Sino crown medical science and Technology Co Ltd

Address before: 102206 C, C100, Building 29, life Garden Road, Changping District, Beijing.

Patentee before: Beijing Jian Jiao Medical Technology Co Ltd