CN104341482A - 一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用 - Google Patents

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    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom

Abstract

本发明公开一类丹参酮IIA磺酸衍生物，其结构如式(I)所示，其中R1和R2分别独立代表氢原子，带有0-1个W取代基的C1-5直链或支链烷基，烯基，炔基，W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基，或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，X为N、O或S，M为金属离子，如钠。此类化合物在保证丹参酮IIA活性的基础上，改善化合物的水溶性。相比丹参酮IIA磺酸钠，此类化合物的酸性明显降低，可避免出现注射刺激。

Description

一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及丹参酮IIA磺酰胺衍生物，及其药学上可接受的盐，其水合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。
因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。
发明内容
本发明提供一种丹参酮IIA的衍生物，将丹参酮IIA转化为丹参酮IIA磺酰胍、磺酰脲和磺酰硫脲衍生物，并成盐。在保证丹参酮IIA本身活性的前提下，改善丹参酮IIA的水溶性，提高稳定性。同时，由于遮蔽了强酸性的磺酸基，使注射剂溶液的pH值升高，降低刺激作用，减轻患者痛苦。另外，在磺酰胺取代基的末端引入含硫基团，以硫原子稳定丹参酮IIA母核结构，进一步提高稳定性。
丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。X代表N、O或S。
优选具有如下结构的化合物：
所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。
优选盐酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
本发明还提供上述化合物的制备方法，通过下述反应步骤得到：
其中，
R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。
一种药物组合物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
一种复方药物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
方案-1：
方案1说明制备式I-a化合物的方法。以丹参酮IIA为原料，经磺酰氯作用，得中间体-1丹参酮IIA磺酰氯。将中间体-1与取代胍在NaOH作用下反应，得中间体-II。最后将中间体-II在酸水溶液中制成式I-a化合物。
步骤1：中间体-1的制备
将1mmol丹参酮IIA置于5mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系降至室温，减压蒸干剩余的磺酰氯，将残留物置于高真空环境下2小时。粗品直接用于下一步反应中。
步骤2：中间体-II的制备
将1mmol取代胺溶于乙腈中，加入1.2mmol的S-甲基异硫脲硫酸盐和2mmol DIPEA，回流30分钟。反应混合物冷却至室温，加水，用DCM萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干，所得粗品溶于水和丙酮(1：1)的混合溶剂中，加入NaOH固体，加入上步所得中间体-1的丙酮溶液，室温反应2小时。用1NHCl将反应液pH值调节至5-7，DCM萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。粗品用闪式柱层析分离，得中间体-II。
步骤3：式I-a化合物的制备
将上步所得中间体-II加入等当量氢氧化钠的乙醇溶液中，室温搅拌2小时。蒸干乙醇，得式I-a化合物。
方案-2：
方案2说明式I-b化合物的制备方法。将中间体-1滴入氨水中，转化为中间体-3。随后将中间体-3与异氰酸酯或胺与氯甲酸苯酯形成的活性中间体反应生成中间体-IV。最后将中间体-IV在碱的有机溶液中转化为式I-b化合物。
步骤4：中间体-3的制备
将1mmol中间体-1溶于5mLTHF中，滴入剧烈搅拌的0度氨水(5mL)中。滴加完毕后，室温搅拌5分钟。减压蒸干溶剂和水。所得产品直接用于下一步反应中。
步骤5：中间体-IV的制备
方法1：将1mmol胺溶于丙酮中，加入碳酸钾和等当量的异氰酸酯，50度反应至完全。反应结束后，蒸干溶剂，用水溶解残留物。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。粗品用闪式柱层析纯化，得中间体-IV。
方法2：将1mmol胺溶于二氯甲烷中，加入等摩尔的碳酸氢钠，0摄氏度下滴入氯甲酸苯酯的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。过滤，滤液加入1mmol中间体-3的丙酮溶液中，室温搅拌30分钟。蒸干溶剂，用水溶解残留物。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。粗品用闪式柱层析纯化，得中间体-IV。
步骤6：式I-b化合物的制备
将上步所得中间体-IV加入等当量氢氧化钠的乙醇溶液中，室温搅拌2小时。蒸干乙醇，得式I-b化合物。
方案3：
方案3说明式I-c化合物的制备方法。中间体-3与二硫化碳反应得中间体-V，然后与胺反应生成中间体-VI。最后将中间体-VI在碱的有机溶液中转化为式I-c化合物。
步骤7：中间体-V的制备
将1mmol中间体-3置于甲苯和二硫化碳的混合溶液中，加入氢氧化钾，回流，得中间体-V异硫氰酸酯。
步骤8：中间体-VI的制备
将中间体-3溶于二氯甲烷中，加入胺，反应完成后用水洗有机相。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。粗品用闪式柱层析纯化，得中间体-VI。
步骤9：式I-c化合物的制备
将上步所得中间体-VI加入等当量氢氧化钠的乙醇溶液中，室温搅拌2小时。蒸干乙醇，得式I-c化合物。
实施例[1]：N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的制 备
步骤1：中间体-1丹参酮IIA磺酰氯的制备
将丹参酮IIA(10g，33mmo1)滴加入150mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系温度降至室温，减压蒸出未消耗的磺酰氯。将残留的黑色油状液体在避光条件下，用油泵减压干燥2小时，所得黑色油状液体直接用于下一步反应。
步骤2：N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲井[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的制备
将盐酸胍(190mg，2mmo1)溶于水和丙酮(35mL+35mL)的混合溶剂中，加入NaOH固体(160mg，4mmo1)，将反应体系降温至低于10摄氏度。中间体-1丹参酮磺酰氯(0.8g，2mmo1)的丙酮(10mL)溶液，室温反应2小时。反应结束后，用1NHCl将反应液pH值调节至5，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。粗品用闪式柱层析分离(固定相硅胶，0-8％甲醇/二氯甲烷混合体系为洗脱剂)，得产品506mg(61％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)67.99-7.90(m，2H)，3.31(m，2H)，2.58(s，3H)，1.65(m，2H)，1.56(mn，2H)，1.35(s，6H)，LCMS m/z，416.1(M+1)+。
实施例[2]：N-(N-环己基氧基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2]呋喃-2- 磺酰胺的制备
将环己胺(200mg，2mmo1)溶于乙腈(10mL)中，加入S-甲基异硫脲硫酸盐(333mg，2.4mmol)和DIPEA(780mg，6mmol)，回流30分钟。反应混合物冷却至室温，加水(10mL)，用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得粗品溶于水和丙酮(5mL+5mL)的混合溶剂中，加入NaOH(80mg，2mmol)固体，加入中间体-1丹参酮磺酰氯(800mg，2mmol)的丙酮溶液(5mL)，室温反应2小时。反应结束后，用1NHCl将反应液pH值调节至5，DCM萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。粗品用闪式柱层析分离(固定相硅胶，0-8％甲醇/二氯甲烷混合体系为洗脱剂)，得产品(700mg，两步反应收率70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)67.95-7.88(m，2H)，3.25(m，1H)，3.08(m，2H)，2.58(s，3H)，1.70(m，2H)，1.60-1.51(m，6H)，1.45-1.25(m，6H)，1.19(s，6H)，LCMS m/z，498.2(M+1)+
实施例[3]：N-(N-甲基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺的制备
照实施例[2]中的制备方法，以甲胺盐酸盐替代环己胺为起始原料，得N-(N-甲基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95-7.88(m，2H)，3.25(m，2H)，2.95(s，3H)，2.60(s，3H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.27(s，6H)，LCMS m/z，430.1(M+1)+
实施例[4]：N-(N-乙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺 酰胺的制备
照实施例[2]中的制备方法，以乙胺盐酸盐替代环己烷为起始原料，得N-(N-乙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.81(m，2H)，3.17(m，2H)，2.81(m，2H)，2.58(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.22(s，6H)，1.15(t，3H)。LCMSm/z，444.2(M+1)+
实施例[5]：N.(N-异丙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基.10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2- 磺酰胺的制备
照实施例[2]中的制备方法，以异丙基胺替代环己烷为起始原料，得N-(N-异丙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-7.89(m，2H)，3.21(m，2H)，3.11(m，，1H)，2.50(s，3H)，1.74(m，2H)，1.53(m，2H)，1.21(d，6H)，1.19(s，6H)LCMSm/z，458.2(M+1)+
实施例[6]：N-(N-环丙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的制备
照实施例[2]中的制备方法，以环丙基胺替代环己烷为起始原料，得N-(N-环丙基氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01m，1H)，7.80m，1H)，3.30-3.22(m，2H)，2.62(m，1H)，2.48(s，3H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H)，1.23(s，6H)，0.58(m，2H)，0.47(m，2H)LCMS m/z，456.2(M+1)+
实施例[7]：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉-4-氨基甲 酰亚胺酰胺钠盐的制备
步骤1：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉-4-氨基甲酰亚 胺酰胺的制备
方法同实施例[2]，以硫代吗啉(210mg，2mmol)和中间体-1(800mg，2mmol)为原料，最终得产品800mg(77％)。
步骤2：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉4-氨基甲酰亚 胺酰胺钠盐的制备
将步骤1所得产品(800mg，1.54mmol)溶于5mLEtOH中，加入NaOH(61mg，1.54nnol)，室温搅拌2小时，蒸干乙醇，得产品800mg(收率定量)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90-7.81(m，2H)，3.28-3.11m，6H)，2.66-2.51(m，4H)，2.49(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)，1.40-1.21(m，2H)，1.19(s，6H)LCMS m/z，502.2(M+1)+
实施例[8]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基甲酰亚胺 酰胺钠盐的制备
照实施例[7]中的制备方法，以哌啶取代硫代吗啉为原料，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基甲酰亚胺酰胺钠盐。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.89-7.81(m，2H)，3.38(m，4H)，3.20(m，2H)，2.41(s，3H)，1.73-1.65(m，4H)，1.60-1.25(m，6H)，1.09(s，6H)，LCMS m/z，484.2(M+1)+
实施例[9]：N-(N-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氡菲 并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐的制备
照实施例[7]中的制备方法，以N-甲基-2-甲硫基乙胺替代硫代吗啉为原料，得N-(N-甲基N-(2-(甲硫基)乙基)氨基甲酰亚胺酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐。1HNMR(400MHz，D2O)δ7.80-7.72(m，2H)，3.21(m，2H)，3.15(s，3H)，3.11-3.01(m，2H)，2.64(m，2H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，1.71-1.66(m，2H)，1.25-1.20(mn，2H)，1.09(s，6H)，LCMS m/z，504.2(M+1)+
实施例[10]：N-氨基甲酰基-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的制备
将中间体-3(740mg，2mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入DBU(334mg，2.2mmol)，搅拌下，加入氨基甲酸苯酯(274mg，2mmol)，室温搅拌过夜。向反应体系中加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(硅胶为固定相，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂)，得产品740mg(产率88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98-7.93(m，2H)，3.35(m，2H)，2.51(s，3H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)，1.29(s，6H)，LCMS m/z，417.1(M+1)+.
实施例[11]：N-(N-乙基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺 的制备
将中间体-3(740mg，2nmnol)溶于丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(300mg，2.2mmol)，搅拌下，加入乙基异氰酸酯(142mg，2mmol)，于50摄氏度加热2小时。反应结束后，将反应混合物降至室温，蒸干溶剂，向反应体系中加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(硅胶为固定相，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂)，得产品580mg(产率65％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.81m，2H)，3.25-3.17(m，4H)，2.59(s，3H)，1.69(n，2H)，1.45(m，2H)，1.24(s，6H)，1.17(t，3H)，LCMS m/z，445.1(M+1)+。
实施例[12]：N-(N-异丙基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺的制备
照实施例[12]中的制备方法，以异丙基异氰酸酯替代乙基异氰酸酯为原料，得N-(N-异丙基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-7.89(m，2H)，3.33(m，1H)，3.21(m，2H)，2.53(s，3H)，1.74(m，2H)，1.55(m，2H)，1.21(s，6H)，1.15(d，6H)，LCMS m/z，459.2(M+1)+
实施例[13]：N-(N-环丙基-氢基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺的制备
照实施例[12]中的制备方法，以环丙基异氰酸酯替代乙基异氰酸酯为原料，得N-(N-环丙基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(m，1H)，7.85(m，1H)，3.45(m，1H)，3.25(m，2H)，2.59(s，3H)，1.81(m，2H)，1.54(mn，2H)，1.23(s，6H)，0.61(mn，2H)，0.51(m，2H)，LCMS m/z，457.2(M+1)+
实施例[14]：N-(N-环己基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺钠盐的制备
照实施例[10]中的制备方法，以环己基异氰酸酯替代乙基异氰酸酯为原料，得N-(N-环己基-氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08-7.98(m，2H)，3.55(m，1H)，3.18(m，2H)，2.60(s，3H)，1.70(m，2H)，1.63-1.51(m，6H)，1.40-1.25(m，6H)，1.10(s，6H)，LCMS m/z，499.2(M+1)+
实施例[15]：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉-4-碳酰胺 钠盐的制备
步骤1：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉4-碳酰胺的制 备
将硫代吗啉(210mg，2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入碳酸氢钠(168mg，2mmol)，0摄氏度下滴入氯甲酸苯酯(312mg，2mmol)的二氯甲烷(5nL)溶液，室温反应1小时。过滤，滤液加入中间体-3(740mg，2mmol)的丙酮(10mL)溶液中，室温搅拌30分钟。蒸干溶剂，用水溶解残留物。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干。粗品用闪式柱层析(硅胶为固定相，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液)纯化，得目标产物451mg(45％)。
步骤2：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉-4-碳酰胺钠盐 的制备
方法同实施例[3]步骤2，得产品451mg(收率定量)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.91-7.81(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，3.01-2.98(m，2H)，2.66-2.51(m，4H)，2.49(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)，1.40-1.21m，2H)，1.19(s，6H)LCMS m/z，503.2(M+1)+。
实施例[16]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基甲酰胺 钠盐的制备
照实施例[15]的制备方法，以哌啶替代硫代吗啉为原料，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基甲酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90-7.81(m，2H)，3.49(m，4H)，3.21(n，2H)，2.49(s，3H)，1.78-1.72(m，4H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30-1.19(m，4H)，1.09(s，6H)，LCMSm/z，485.2(M+1)+
实施例[17]：N-(N-甲基-N-(2-(甲硫基）乙基)氨基甲酰基-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并 [1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐的制备
照实施例[15]的制备方法，以N-甲基-2-甲硫基-乙胺替代硫代吗啉为原料，得N-(N-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)氨基甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.80-7.72(m，2H)，3.35m，2H)，3.28(s，3H)，3.15-2.99m，2H)，2.71(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，1.75-1.66(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)，1.21(s，6H)，LCMS m/z，505.2(M+1)+
实施例[18]：N-(氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的 制备
步骤1：N-(氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰异硫氰酸 酯的制备
将中间体-3(740mg，2mmol)溶于甲苯/二硫化碳(8mL/2mL)的混合溶剂中，加入KOH(235mg，4.2mmol)，80摄氏度回流24小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。加入5mL甲苯，减压蒸干，重复两次以除去残留的二硫化碳。加入10mL甲苯，冷却至0度，加入三光气(393mg，1.33mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸干溶剂，残留物加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压蒸干。向残留物中加入正己烷中，析出固体，过滤，真空干燥。得产品。
步骤2：N-(氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺的制备
将步骤1所得产品溶于二氯甲烷中，在零度下滴加入剧烈搅拌的氨水中，室温反应10分钟。蒸干溶剂。粗品用闪式柱层析纯化(硅胶为固定相，0-10％甲醇/二氯甲烷溶液为洗脱剂)，得产品532mg(两步收率61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.65(m，2H)，3.25(m，2H)，2.46(s，3H)，1.61(m，2H)，1.50(mn，2H)，1.18(s，6H)，LCMS m/z，433.1(M+1)+。
实施例[19]：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺的制备
照实施例[18]步骤2的制备方法，以甲胺水溶液替代氨水溶液为原料，得N-(甲基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79-7.70(m，2H)，3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.57(s，3H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)，1.17(s，6H)，LCMS m/z，447.2(M+1)+
实施例[20]：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氨菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰 胺的制备
照实施例[18]步骤2的制备方法，以乙胺水溶液替代氨水溶液为原料，得N-(甲基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(m，1H)，7.75(m，2H)，3.56(m，2H)，3.01(m，2H)，2.50(s，3H)，1.61(m，2H)，1.44-1.38(m，4H)，1.17(s，6H)，1.10(t，3H)，LCMS m/z，461.1(M+1)+
实施例[21]：N-(异丙基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺 酰胺的制备
照实施例[18]步骤2的制备方法，以异丙胺替代氨水溶液为原料，得N-(异丙基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-7.89(m，2H)，3.57(m，1H)，3.00(m，2H)，2.50(s，3H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.25(s，6H)，1.10(d，6H)，LCMSm/z，475.2(M+1)+
实施例[22]：N-（环丙基氨基硫代甲酰基)-1，(，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺 酰胺的制备
照实施例[18]步骤2的制备方法，以环丙胺替代氨水溶液为原料，得N-(环丙基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(m，1H)，7.85(m，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，2H)，2.47(s，3H)，1.70(m，2H)，1.41(m，2H)，1.21(s，6H)，0.50(m，2H)，0.39(m，2H)，LCMS m/z，473.2(M+1)+
实施例[23]：N-(环己基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺 酰胺的制备
照实施例[18]步骤2的制备方法，以环丙胺替代氨水溶液为原料，得N-(环己基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.90(m，2H)，3.41(m，1H)，3.20(m，2H)，2.51(s，3H)，1.71(m，2H)，1.59-1.42(m，6H)，1.35-1.20(m，6H)，1.10(s，6H)，LCMS m/z，515.2(M+1)+
实施例[24]：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉4-氨基硫 代甲酰胺钠盐的制备
步骤1：N-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氡菲并[1，2-b]呋喃-2-基)磺酰)硫代吗啉-4-氨基硫代甲 酰胺的制备
将实施例[5]步骤1的产品(800mg，1.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0度下滴加硫代吗啉(210mg，2mmo1)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕后，于室温反应1小时。反应结束后，向反应溶液中加水(10mL)。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(硅胶为固定性，0-5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)，得产品528mg(产率51％)。
步骤2：N-(环己基氨基硫代甲酰基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺 钠盐的制备
方法同实施例[3]步骤2，得产品，531mg(收率定量)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90-7.81(m，2H)，3.16-3.08(m，6H)，2.70-2.61(m，2H)，2.55(m，2H)，2.39(s，3H)，1.85-1.72(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.20(s，6H).LCMS m/z，519.2(M+1)+
实施例[25]：N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氧菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基硫代甲 酰胺钠盐的制备
照实施例[24]中的操作，以哌啶替代硫代吗啉为原料，得N-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基磺酰)哌啶-1-氨基硫代甲酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.85(m，1H)，7.70(m，1H)，3.34(m，4H)，3.10(m，2H)，2.59(s，3H)，1.78-1.76(m，2H)，1.61-1.35m，4H)，1.20-1.15(m，4H)，1.07(s，6H)，LCMS m/z，501.2(M+1)+
实施例[26]：N-(N-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)氨基硫代甲酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲 并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐的制备
照实施例[24]中的操作，以N-甲基-2-甲硫基乙胺替代硫代吗啉为原料，得N-(N-甲基N-(2-(甲硫基)乙基)氨基硫代甲酰)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.88-7.81(m，2H)，3.19(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.61(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.25-1.20(m，2H)，1.11(s，6H)，LCMS m/z，521.2(M+1)+
实施例[27]化合物溶解度比较
丹参酮IIA与本发明化合物的水溶性比较
实施例[28]化合物与丹参酮IIA磺酸钠稳定性比较(HPLC法)
样品配制：将DU-1、DU-2、DU-8、DU-18、DU-25各5mg分别溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
对照品：将丹参酮IIA磺酸钠5mg溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积。
色谱柱：XBridge，3.5μm，2.1×50mm
流动相：H2O(0.05％TFA)：乙腈(0.05％TFA)
梯度：0-7分钟，10％乙腈-100％乙腈，8分钟，100％乙腈
运行时间：10分钟
柱温箱温度：45℃
流动相流速：0.8mL/min
进样量：1μL
稳定性比较结果如下：
实施例[29]：化合物水溶液pH值测定
将丹参酮IIA磺酸钠(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为4.60。
将化合物DU-1(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.65。
将化合物DU-8(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.41。
实施例[30]：N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐 冻干制剂的制备
取N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐10g，加甘露醇30g，抗坏血酸1g，EDTA二钠0.03g，磷酸二氢钠5g，加入注射用水900mL，搅拌至完全溶解。加入1N HCl或1N NaOH将pH调节至6.5-7.5，用注射用水定容至1000mL。通过0.22μm滤膜过滤，滤液按15mg/瓶装瓶，真空冷冻干燥，加塞，得冻干品。
实施例[31]：N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐 注射液的制备
取N-氨基甲酰亚胺酰-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-磺酰胺钠盐10g，柠檬酸钠2g，抗坏血酸1.5g，丙二醇2mL，EDTA二钠30mg，加注射用水，搅拌使混合物充分溶解。用1N HCl或NaOH将pH调节至6.4-7.5。定容至2000mL，用0.22μm滤膜过滤，按20mg/瓶分装至安瓿中，灭菌得成品制剂。
实施例[32]：药理活性评价——丹参酮IIA磺酸衍生物对氯化钙致大鼠心律失常的保护作用
取150只SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，随机分为15组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、奎尼丁、丹参酮IIA磺酸衍生物、丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液。戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于手术台上，经舌静脉注射给药。5分钟后，快速静脉推注100mg/kg剂量2.5％氯化钙，记录出现室颤和死亡的大鼠数量。
结果显示，丹参酮IIA磺酸衍生物能显著抑制氯化钙诱发的室颤和心律失常所致的死亡(见下表)。

Claims (10)

1.丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：
其中，R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、甲氧基、甲巯基，或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。X代表N、O或S。
2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其具有如下结构：
3.如权利要求1-2任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
4.如权利要求1-2任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药。所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
5.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
6.根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-5任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
7.一种复方药物，包括权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。
8.根据权利要求7所述复方药物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-4任一所述的丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药与一种或多种药物活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
9.根据权利要求1-8任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
10.如权利要求1-4任一所述的含有丹参酮IIA磺酰胺衍生物的制备方法，通过下列步骤得到：
在式(I)化合物中，X＝N时：
以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化得中间体-1丹参酮磺酰氯，与取代胍反应得中间体-II，最后成盐得化合物I-a。
在式(I)化合物中，X＝O时：
将中间体-1与氨水反应得中间体-3，中间体-3与各种异氰酸酯，或胺与氯甲酸苯酯形成的活性中间体反应得中间体-Ⅳ，最后成盐得化合物I-b。
在式(I)化合物中，X＝S时：
将中间体-3在二硫化碳作用下被转换为中间体-V，随后中间体-V与胺反应得中间体-VI，最后成盐的化合物I-c。
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