CN1837198A - 丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供丹参酮IIA衍生物，及其在制药中的应用，衍生物结构式为：（见右图）R1代表－Ar时，R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2－N－R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物；R1代表－H时，R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2－N－R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中，能大大提高原化合物的生物利用度，有利于进入血脑屏障，增加药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物衍生物，及其在制药中的应用，尤其涉及丹参酮II A的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。
丹参的酯溶性成分中含有丹参酮II A、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，尤其是丹参酮II A，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。
丹参酮II A的提取工艺也已有报道，市面上也有各种纯度不一的丹参酮II A销售，但是丹参酮II A不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮II A做成的药物制剂用于临床。
所以将丹参酮II A进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮II A的药理作用的最佳办法。但是丹参酮II A的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮II A磺酸钠，很好的解决了丹参酮II A不溶于水的缺点，做成丹参酮II A磺酸钠注射液应用于临床，受到广大医生及患者的认可。
但是经过大量的药理及临床使用证明，丹参酮II A磺酸钠带有一个强酸性基团，制成注射剂，pH值低，酸性强，致使产品刺激性大，临床使用时，给患者带来一定的痛苦。
20余年来，丹参酮II A的水溶性衍生物也仅只有丹参酮II A磺酸钠一种，并未能充分发挥丹参酮II A的药用价值和社会价值。
发明内容
技术问题：本发明提供丹参酮II A衍生物，及其在制药中的应用，提高丹参酮水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性，为丹参酮II A的药用价值得到充分的开发提供一种新的途径。
技术方案：丹参酮II A衍生物，其结构式为：
R1代表-H时，
R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2-R3代表环己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉的衍生物。优选：R2、R3分别代表氢或3至4个碳原子的烷基；R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑、2-甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2，3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇，3、5-二甲基吗啉，4-苯基吗啉。
R1代表-Ar时，
-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5个取代基取代，取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉及其衍生物；优选：R1代表：4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯；R2、R3分别代表氢或1至4个碳原子的烷基；R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑及、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基吗啉，苯基吗啉。这种衍生物化合物优选：
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮II A
2-(二异丙基胺基)甲基-丹参酮II A
2-(二丁基)甲基-丹参酮II A
2-(二异丁基)甲基-丹参酮II A
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A
2-(丙烯胺)甲基-丹参酮II A
2-(乙烯胺)甲基-丹参酮II A
2-(环己胺)甲基-丹参酮II A
2-(氮杂环丁烷)甲基-丹参酮II A
2-(氮杂环丁烷-2-羧酸)甲基-丹参酮II A
2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮II A
2-(3’-2’-甲基咪唑啉)甲基-丹参酮II A
2-(己二胺)甲基-丹参酮II A
2-(羟乙基伯胺)甲基-丹参酮II A
2-(二羟乙基胺)甲基-丹参酮II A
2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹参酮II A
2-(三羟乙基胺)甲基-丹参酮II A
2-(肌氨酸)甲基-丹参酮II A
2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A
2-(2’、4’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A
2-(3’、5’-二甲基吗啉)甲基-丹参酮II A
2-(4’-苯基吗啉)甲基-丹参酮II A
2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹参酮II A
2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹参酮II A
化合物特别优选：
2-(环己胺)甲基-丹参酮II A
2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮II A
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A
2-(烯丙胺)甲基-丹参酮II A
2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮II A
2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮II A
丹参酮II A衍生物可以和任何药学意义上的阴离子成盐。
丹参酮II A衍生物盐为：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。
丹参酮II A衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
有益效果：丹参酮II A磺酸钠虽然能溶于水，但由于其“强极性”，不易透过具有脂双层结构的蛋白生物膜，因此不能通过血脑屏障，使其在中枢神经系统中的含量低，本发明所涉及到的参酮II A衍生物极性较丹参酮II A磺酸钠小，具有水溶性，可增加其药效。
具体实施方式
实施例1. 2-(二烯丙基胺)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.15g(收率53％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.66(d，1H)，5.31～5.45(m，2H)，4.65～4.81(m，4H)，3.50(s，2H)，3.15(m，2H)，2.55～2.71(m，4H)，2.18(s，6H)，2.07(s，3H)，1.74(m，2H)，1.61(m，2H).
实施例2. 2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、4.2g亚氨基二乙酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.41g(收率60％)2-亚氨基二乙酸-丹参酮II A，然后将其溶于两倍摩尔量的碳酸氢钠溶液，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，3.64(s，2H)，3.35～3.51(m，4H)，3.15(m，2H)，2.09(s，6H)，1.95(s，3H)，1.75(m，2H)，1.61(m，2H).
实施例3. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.5g环己胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.41g(收率60％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，3.55(s，2H)，3.21～3.32(m，4H)，3.13(m，2H)，2.12(s，6H)，2.03(s，3H)，1.75(m，2H)，1.62(m，2H)，1.52～1.61(m，4H)，1.32～1.41(m，4H).
实施例4. 2-(烯丙胺)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、3.3g烯丙胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到0.84g(收率42％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，5.82(s，1H)，5.02(s，1H)，4.85(s，1H)，3.58(s，2H)，3.41(s，2H)，3.18(m，2H)，2.18(s，6H)，2.08(s，3H)，1.79(m，2H)，1.62(m，2H).
实施例5. 2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、1.8g咪唑啉、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.21g(收率61％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.56(d，1H)，6.54(s，1H)，3.62(s，2H)，3.44(s，2H)，3.22(m，2H)，2.52(s，2H)，2.21(s，6H)，2.14(s，3H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H).
实施例6. 2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.8g 2、5-二甲基哌嗪、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，反应基本结束，减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.1g(收率51％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，3.49(s，2H)，3.13～3.25(m，2H)，3.09(m，2H)，2.71～2.83(m，4H)，2.06(s，6H)，1.96(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.02(s，3H)，1.61(s，1H)，1.25(s，3H).
实施例7. 2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证
将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、3.2g肌氨酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，反应基本结束，减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.36g(收率66％)2-(肌氨酸)甲基-丹参酮II A，然后将其溶于等摩尔量的碳酸氢钠溶液，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H)，7.55(d，1H)，3.57(s，2H)，3.24(m，2H)，3.16(m，2H)，2.65(s，3H)，2.14(s，6H)，2.06(s，3H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H).
实施例8. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐合成步骤
称取4.06g2-(环己胺)甲基-丹参酮II A溶于无水甲醇，室温下加入含0.36g氯化氢的甲醇溶液，搅拌1h，减压蒸除溶剂，得固体，乙酸乙酯重结晶两次，得预期化合物。
实施例9.水溶解性的比较
结构修饰前后化合物水溶性
| 化合物 | 丹参酮II A | 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐 | 丹参酮II A磺酸钠 |
| 溶解性 | 不溶 | 溶解 | 溶解 |
实施例10.血脑屏障对比实验
试验主要测定2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐给药后血药浓度的变化，狗静注本发明注射剂20mg/kg后，测定经非房室模型分析其平均驻留时间(MRT)为：心5.27h，肺脑4.5h等。尿中原形药排泄占用药量的2.8％，药物主要经生物转化消除。结果表明：该药主要分布在肝、心、脾脏等血流丰富的器官，且可以经过血脑屏障进入中枢，且其在中枢作用的时间长于丹参酮II A在脑内的平均时间(3.41h)，可见本发明能有效的延长丹参酮I在中枢的作用时间，加强治疗效果。
实施例11、2-(环己胺)甲基-丹参酮盐酸盐II A冻干粉针制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐冻干粉针。
实施例12. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐无菌分装粉针制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐无菌分装粉针。
实施例13. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g、甘氨酸80g，加注射用水至10000mL(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL西林瓶，每瓶约装10mL，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例14. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐大容量葡萄糖注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g、甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例15. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐大容量氯化钠注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例16. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐片剂制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得
实施例17. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐胶囊制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例18. 2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐口腔崩解片制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例19.2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐口服液制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮II A盐酸盐40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
Claims (6)
1、丹参酮IIA衍生物，其结构式为：
R1代表-H时，
R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2-N-R3代表环己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉的衍生物；
R1代表-Ar时，
-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5个取代基取代，取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉及其衍生物。
2、根据权利要求1所述的丹参酮IIA衍生物，其衍生物为：
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮IIA
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮IIA
2-(环己胺)甲基-丹参酮IIA
2-(烯丙胺)甲基-丹参酮IIA
2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮IIA
2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮IIA
2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮IIA。
3、根据权利要求1所述的丹参酮IIA衍生物，其特征在于丹参酮IIA衍生物和任何药学意义上的阴离子成盐。
4、根据权利要求3所述的丹参酮IIA衍生物，其特征在于丹参酮IIA衍生物盐为：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。
5、根据权利要求l所述丹参酮IIA衍生物，其特征在于丹参酮IIA衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
6、根据权利要求5所述的丹参酮IIA衍生物或丹参酮IIA衍生物盐药物制剂，其特征是药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
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2006
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