CN1316992C - 治疗心脑血栓性疾病的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

治疗心脑血栓性疾病的药物及其制备方法,其特征是原料药的构成为:赤芍和人参。以人参赤芍复方有效部位群为活性成分的药物制剂包括颗粒剂、胶囊、片剂以及注射剂等,用于预防和治疗人和动物心脑血管血栓性疾病;具体制备是运用大孔树脂吸附分离技术进行药物有效部位群的提取。所得物有效成份含量高、成分明确、质量可控、药效确切、毒副作用小,为一种高效低毒的现代中药。本发明的制备工艺重现性好,适合工业化生产。

Description

治疗心脑血栓性疾病的药物及其制备方法
技术领域:
本发明涉及药物组合物及其制备方法,更具体地说是种用于治疗心脑血栓性疾病的药物及其制备方法。
背景技术:
心血管疾病发病率较高,是严重危害人民健康的常见病之一。目前,用于治疗心血管疾病的药物虽然较多,但多属辅助地位。在临床上尚无理想的安全有效的抗心血管疾病药物,尤其是治疗气虚型血栓性疾病的药物缺乏。
发明内容:
本发明是为避免上述现有技术所存在的不足之处,提供一种有效成分含量高、质量稳定、疗效确切的用于治疗心脑血栓性疾病的药物,并提供药物的制备方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是:
本发明治疗心脑血栓性疾病的药物,其特征是原料药按重量份的构成为:
赤芍4-10份、人参1-4份。
本发明药物制备方法,其特征是将两味原料药分别提取制得各自有效部位后两组混合制成组合物,或将两味原料混合提取制得组合物:具体步骤为:
a、原料药经炮制加工成中药饮片;
b、中药饮片置于提取罐中,乙醇提取,得乙醇提取液;
c、将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过;上大孔吸附树脂柱;先用水洗脱杂质,再用乙醇洗脱;
d、收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥即得。
赤芍具有清热凉血、散瘀止痛等功效。赤芍总苷是从赤芍干躁根中提取的有效成分,药理研究表明,赤芍总苷可明显对抗ADP及胶原诱导的家兔血小板聚集;赤芍总苷对喂高胆固醇、高脂肪大鼠血栓形成有明显一直作用。另外,赤芍总苷对冠心病和脑血栓形成患者的血栓素B2(TXB2)的合成及花生四烯酸(AA)的代谢均有明显抑制作用。
人参具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津、安神之功效。现代研究表明,人参除增强免疫力等作用外,还有增强心肌收缩力,增加冠脉血流量,改善心肌供血,且能显著改善血液流变性,抗血栓,而且有清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,而保护心脏和血管内皮细胞的功能。
中医理论认为:气为血之帅,气虚则无力推动血行,则血流缓慢,心血瘀阻,病发胸痹,气虚血瘀型和气血两虚型的冠心病心绞痛,其病证以气血虚弱为本,气滞血瘀痛为标,故树立益气养血、化瘀止痛为法。本发明人参赤芍复方有效部位群中,人参益气养血,扶正祛邪,辅助心气,推动血行;赤芍活血祛瘀止痛,二者合用,共奏益气祛瘀止痛之功效。这两味药的配伍使用,既体现了中医“益气活血祛瘀”这一重要治则,又对治疗胸痹证(冠心病心绞痛)、中风的药物开发具有深刻的指导意义。
本发明通过药理筛选得到一定剂量的配比,按优选的提取工艺可制得纯度超过50%的人参赤芍复方有效部位群。与已有技术相比,本发明的有益效果体现在:
1、本发明采用科学的实验设计优选出药材的最佳剂量配比,并采用现代提取纯化技术可制得纯度超过50%的有效部位群。药效学试验证明本发明人参赤芍复方有效部位群及含人参赤芍复方有效部位群的药物组合物对于血栓性疾病具有很好的功效,有效剂量小,毒副作用小。
2、本发明制得的人参赤芍复方有效部位群组合物,由于采用了中药现代化技术中的大孔吸附树脂技术,不但使其中的活性成分的含量提高,从而提高了药效,而且除去了大量杂质;既解决了中成药常见的吸湿性的问题,又减少了副作用;而且使复方制剂更易于质控,从而保证制剂的质量。
3、本发明通过采用D101、D-3520、NKA、AB-8或D201等型的大孔吸附树脂柱,对人参赤芍复方有效部位群达到很好的吸附分离效果。此方法不但操作简便,成本降低,而且非常适合工业化生产。
4、本发明可以制成口服制剂,以及胃肠道外途径给药的制剂,便于使用。
本发明采用多种动物模型进行研究,并和已有药物作对照。其方法和结果如下:
一、人参赤芍复方有效部位群对大鼠大脑中动脉结扎所致局灶性脑缺血的影响(类似人的缺血模型)
选取280~320g大鼠,乌拉坦麻醉,分离右颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)、颈外动脉(ECA)、用0.25~0.3mm直径的尼龙线自ECA插入,导入ICA。插入颅内段,当感到有明显阻力时,进入线长约18mm,证明其头端到达MCA起始部,为阻断之。术后2h,抽出尼龙线再灌24h。进行行为评分,梗塞范围评定,SOD、MDA测定。结果如下:
(一)对异常神经症状的影响
再灌24h后测试,无明显神经病学症状为0分,不能完全伸展左前肢为1分,向左侧旋转2分,行走时向左侧倾倒为3分,不能行走4分。见表1。
表1(n=8,X±s)
组别   剂量(略)   神经行为症状(分值)   梗死区重量(mg)
假手术组模型组参芍双苷大剂量中剂量小剂量阳性对照(尼莫地平)   0.00±0.003.12±1.201.30±0.62**1.72±0.81*2.46±1.161.15±0.64**   0.00±0.00109.24±19.4881.62±7.56**90.16±8.12**95.20±6.45*78.66±10.26**
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
由表1可见,人参赤芍复方有效部位群大、中剂量对MCAO阻断后大鼠行为症状有明显改善作用,3个剂量组有一定剂量依赖性。
(二)、对脑梗塞重量的影响
取右大脑冠状切面,切成5片,用TTC染色,非缺血区为玫瑰红色,梗死区为白色,挖取称重,结果表明(见表1),缺血模型组有明显脑梗塞,用药组缺血区明显减少,3组呈明显剂量依赖性。
(三)人参赤芍复方有效部位群对MCAO阻断后大鼠脑组织SOD活性和MDA含量的影响
取MCAO阻断24h后大鼠右脑皮质制成匀浆,按试剂盒说明测定SOD活性和MDA含量,结果表明:模型组SOD明显降低,MDA明显升高,各用药组SOD活性明显升高,MDA明显降低(见表2)。
表2(n=8,X±s)
  组别   剂量(略)   SOD/nU·L-1   MDA/μmol·L-1
  假手术组模型组参芍双苷大剂量中剂量小剂量尼莫地平   64.45±8.5648.23±6.6460.44±8.25**55.68±7.36*50.34±6.5264.14±9.25**   1945.44±324.623054.23±466.282236.45±354.67**2523.14±412.36**2752.43±316.74*2367.48±466.54**
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
二、人参赤芍复方有效部位群对大鼠多发性脑梗塞的影响
取大鼠(180~220g),♀♂各半,末次给药1h,乌拉坦麻醉,分离右颈总动脉,分别注入NS或复合血栓诱导剂,5min后,注入伊文思兰,再过5min断头,取大脑两半球,称重,制匀浆,放置后离心,取上清液,比色。以吸收度与脑重量的比值表示血栓的严重程度。结果表明:人参赤芍复方有效部位群3个剂量组均显著减少脑血栓形成脑部伊文思兰量,并呈一定的剂量依赖关系(见表3)。
表3(n=8,X±s)
  组别   剂量(略)   吸收率(A)/脑重(g)
  NS组模型对照SV双苷大剂量中剂量小剂量川芎嗪组(对照)   0.026±0.00860.2824±0.0580.0976±0.0321**0.1458±0.072**0.2024±0.030*0.0845±0.066**
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
三、人参赤芍复方有效部位群对大鼠急性心肌缺血的影响
取大鼠(180~220g),♀♂各半。末次给药后1h,用戊巴比妥钠麻醉,固定,连接心电图仪,记录缺血前ECG(2cm/mv,25mm/s,II导联),待心电稳定后,舌下静注脑垂体后叶素(0.5u/kg)记录注射垂体后叶素后30s、1、3、5min的ECG。比较各组ECG。以30s内T波上升≥50%,J点招高0.1mv或5min内T波低于(降低50%),双相,倒置为心肌缺血阳性。经X2检验,结果表明:人参赤芍复方有效部位群3个剂量组对垂体后叶素所致心肌缺血均有明显保护作用(见表4)。
表4(n=15,X±s)
组别   剂量(略)   动物(n)   心肌缺血数   保护率
NS组模型对照组SV双苷大剂量中剂量小剂量尼莫地平(对照)   151515151515   0156884   -0/159/15*7/15*7/15*11/15*
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
四、人参赤芍复方有效部位群对大鼠心肌梗塞的影响
取雄性大鼠(250~300),末次给药后1h,戊巴比妥麻醉,气管插管,连接人工呼吸,沿锁骨中线,胸骨左侧,作2cm切口,切断第三、四肋软骨,打开胸腔,剪开心包,挤出心脏,分离左冠脉前降支穿线。结扎后2h,再描记心电,结扎后4h腹主动脉取血,测定血清SOD、MDA、LDH、CPK。并摘取心脏,在结扎线以下横切5片,进行TTC染色,非梗死区分淡红色,梗死区为白色,计算心肌梗死面积占心室及心脏的百分比(表5、表6):
表5人参赤芍复方有效部位群对大鼠心肌梗塞范围的影响(n=10,X±s)
  组别剂量   (略)  动物(n)   梗死区/心室(%)   梗死区/心脏(%)
  假手术组模型组SV双苷大剂量中剂量小剂量硝苯吡啶(对照)  101010101010   -24.5±5.6215.6±3.42**19.7±4.16*18.5±4.76*12.2±3.36   -14.8±3.277.6±2.45**10.8±2.12*11.6±3.14*6.9±1.62**
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
表6人参赤芍复方有效部位群对大鼠心肌梗塞时血清有关酶含量的影响(n=10,X±s)
  组别   剂量(略)   SOD(U/ml)   MDA(μmol/L)   LDH(U/L) CPA(U/L)
假手术组模型组人参赤芍复方有效部位群大剂量中剂量小剂量硝苯吡啶(对照) 72.5±24.62321.7±65.71**216.8±43.54**125.3±34.52**302.7±63.46** 5.23±1.022.45±0.74**3.36±1.26**3.86±1.32*3.14±0.86** 226.5±10.45154.3±8.67**176.8±10.56**82.4±12.45**168.5±9.67** 364.5±42.34278.6±36.62**305.3±40.54**321.7±25.68*286.7±12.66
与模型相比:*P<0.05,**P<0.01。
由表5、6可见:人参赤芍复方有效部位群3个剂量组均可明显缩小心肌梗死面积,提高SOD活性,降低MDA含量和CPK、LDH活性,并呈一定的剂量依赖关系。
五、人参赤芍复方有效部位群对电刺激大鼠颈总动脉血栓形成的影响
取200g~250g大鼠,末次给药40min分离一侧颈动脉,用电流(1.5mA)刺激动脉,时间4min,观察记录颈总动脉血流堵塞时间。结果表明:3个剂量组均可明显延长血栓形成时间,并有一定的剂量依赖性(见表7)。
表7人参赤芍复方有效部位群对离体豚鼠冠脉流量的影响(n=8,X±s)
组别   剂量(略)   血栓形成时间(S)
NS组SV双苷大剂量中剂量小剂量阿斯匹林(阳性对照)   561.2±8.42786.3±22.65**734.6±18.64**720.5±26.58*728.3±34.52*
与NS组比:*P<0.05,**P<0.01
六、人参赤芍复方有效部位群对大鼠动、静脉旁路血栓形成的影响取250g~300g雄性大鼠,戊巴比妥钠麻醉,分右颈总动脉与左颈外静脉。用内径1~2mm三段聚乙烯管相互紧密连接在一起,中间一段聚乙烯管内放一根5cm 4号手术线,另两端分别插入右颈总动脉和左颈外动脉,用肝素(50u/ml)充满管腔。开放血流15min后中断血流,迅速取出丝线,精密电子天秤称重,减丝线重即为血栓干重。求抑制率。结果表明:3个剂量组、血栓湿、干重均明显减轻,与SV比有明显差异(见表8)。
表8人参赤芍复方有效部位群对大鼠动、静脉旁路血栓形成的影响(n=10, X±s)
 组别   剂量(略)   血栓湿重(mg)   血栓干重(mg)
 NS组SV双苷大剂量中剂量小剂量阿斯匹林(对照)   12.19±5.056.87±1.32*(43.64)7.01±2.18*(42.49)7.24±1.29*(40.60)5.87±1.32*(51.85)   2.28±0.850.79±0.39**(65.35)0.99±0.32**(56.38)1.21±0.22**(46.92)0.86±**(62.28)
表中括号内数据为抑制率,与NS组比:*P<0.05,**P<0.01
结果表明:人参赤芍复方有效部位群对心脑血管血栓性疾病具有预防和治疗作用;而且人参赤芍复方有效部位群几乎无毒副作用。
具体实施方式:
治疗心脑血栓性疾病的药物,其原料药按重量份的构成为:赤芍4-10份、人参1-4份。优选量:赤芍4-8份,人参1-3份。具体可以是:赤芍4份,人参1份。
制备方法可以是将两味原料药分别提取制得各自有效部位群后两组混合制成组合物,或直接将两味原料药混合制得组合物;具体步骤为:
a、原料药经炮制加工成中药饮片;
b、中药饮片置于提取罐中,乙醇提取,得乙醇提取液;
c、将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过;上大孔吸附树脂柱;先用水洗脱杂质,再用乙醇洗脱;
d、收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥即得。
具体实施中,步骤b是按重量份加入2-15倍量、0-95%乙醇提取2-4次,每次0.5-5小时;所述步骤d中洗脱用乙醇的浓度为20%-90%。
具体实施中,采用大孔吸附树脂型号包括:D101、D-3520、D-4006、D-4020、H-103、NKA、AB-8或D201等。
以上述组合物制成的药物制剂包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂或口服溶液剂等。具体可以是:
每粒或片含有组合物为100-300mg的胶囊剂、片剂、软胶囊剂。
每包含有组合物为300-1000mg的颗粒剂。
含有组合物为1-5mg/支的注射用冻干粉;
含有组合物为1-5mg/支的注射液。
通过以上方法的制备,组合物中赤芍总苷和人参总皂苷含量超过50%。其中,赤芍总苷含量为10-90%;人参总皂苷为10-90%。
本实施例中的制剂药物在药学上可接受的载体是口服制剂辅料或胃肠外途径给药的辅料。
下列实施例旨在进一步举例描述本发明,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1:
取赤芍药材80kg,人参药材20kg,粉碎成粗粉,放入提取罐中,加800L的水沸提3次,每次1h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得人参赤芍复方有效部位群组合物1.9kg。
经测定:上述实验所得人参赤芍复方有效部位群组合物中总苷含量为63%,其中赤芍总苷占86%,人参总皂苷占14%。
实施例2:
取赤芍药材80kg,人参药材20kg,切成饮片,放入提取罐中,加1000L的70%乙醇提取3次,每次1.5h,提取液趁热过滤后,放冷,上NKA大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得人参赤芍复方有效部位群组合物1.6kg。
经测定:上述实验所得人参赤芍复方有效部位群组合物中总苷含量为76%,其中赤芍总苷占87%,人参总皂苷占13%。
实施例3:
取赤芍药材80kg,粉碎成粗粉,放入提取罐中,加600L的水沸提3次,每次1h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得赤芍总苷组合物1.42kg。经测定:上述实验所得赤芍总苷组合物中赤芍总苷含量为78%,其中芍药苷占75%。
取人参药材20kg,切成饮片,放入提取罐中,加100L的80%乙醇提3次,每次2h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得人参总皂苷组合物0.26kg。经测定:上述实验所得人参总皂苷组合物中人参总皂苷含量为59%,其中人参甲苷占10.5%。
上述提取物混合得组合物1.68kg,其纯度为75.06%,其中赤芍总苷占87.7%,人参总皂苷占12.3%。
针对前述方法制备所得的组合物,具体可以进一步按下述各种方法制成药物制剂。
方法一:
在GMP净化车间,将上述组合物与适宜辅料混合后,依中国药典2000年版一部制剂胶囊剂标准,制粒,用全自动胶囊分装机分装胶囊,质量检测合格后贴标签、包装,即得人参赤芍复方胶囊剂成品。
方法二:
在GMP净化车间,将上述组合物与适宜辅料混合后,依中国药典2000年版一部制剂片剂标准,制粒,用自动压片机压片,质量检测合格后贴标签、包装,即得人参赤芍复方片剂成品。
方法三:
在GMP净化车间,将上述组合物1克加水、活性炭适量煮沸,滤过,加甘露醇15克,加水调整至总量1000ml,搅匀,静置,滤过,灌封于5ml安瓿瓶,灭菌,-20℃预冻24小时,于-50~60℃真空冷冻72小时,质量检测合格后贴标签、包装,即得人参赤芍复方冻干粉针成品。

Claims (8)

1、治疗心脑血栓性疾病的药物,其特征是制成有效成分的原料组成按重量份为:
赤芍4-10份、人参1-4份。
2、根据权利要求1所述的药物,其特征是所述制成有效成分的原料组成按重量份为:
赤芍4-8份,人参1-3份。
3、根据权利要求1所述的药物,其特征是所述制成有效成分的原料组成按重量份为:
赤芍4份,人参1份。
4、一种权利要求1所述药物的制备方法,其特征是将两味原料药分别进行各自有效成分提取后,再将各自的提取物混合制成组合物,或将两味原料药混合提取制得组合物;
具体步骤为:
a、原料药经炮制加工成中药饮片;
b、中药饮片置于提取罐中,乙醇提取,得乙醇提取液;
c、将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过;上大孔吸附树脂柱;先用水洗脱杂质,再用乙醇洗脱;
d、收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥即得。
5、根据权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤b是加入2-15倍量70-95%乙醇提取2-4次,每次0.5-5小时;所述步骤d中洗脱用乙醇的浓度为20-90%。
6、根据权利要求4所述的方法,其特征是所述大孔吸附树脂包括D101、D-3520、D-4006、D-4020、H-103、NKA、AB-8或D201型。
7、根据权利要求1所述的药物,其特征是药物制剂包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂。
8、根据权利要求1所述的药物,其特征是制剂药物在药学上可接受的载体是口服制剂辅料或胃肠外途径给药的辅料。
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