CN1241554C - 一种治疗高血压的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物的制备方法，属于中药的技术领域。本发明的制备方法，是由以下步骤组成，a)将9-12重量份的黄连粉碎成最粗粉，加水，煎煮，过滤，浓缩，干燥，得水提膏粉备用；b)将30-45重量份钩藤、20-30重量份泽泻、1-1.5重量份芦荟粉碎成最粗粉，加入70%乙醇，回流提取，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，得醇提膏粉备用；c)合并水提膏粉和醇提膏粉，制备成微丸。本发明的制备方法，具有工艺简单、有效成分损失少，提取纯度高。

Description

一种治疗高血压的药物组合物的制备方法

(一)所属技术领域

本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物的制备方法，属于中药的技术领域。

(二)背景技术

目前，治疗高血压的药物较多，但多数药物的组分较多，一般多达十几种，有的多达二十几种。而且，这些药物降压作用起效较快，作用持续时间较短。如2000年9月11日申请的申请号为001338242的的中国专利“速效高血压胶囊”(公开号为CN1342477A)，主要原料是由16味原料制成，原料多，制作复杂。

(三)发明内容

本发明提供一种工艺简单、有效成分损失少，提取纯度高的治疗高血压的药物组合物的制备方法。

本发明是通过以下措施来实现的：

本发明公开了一种治疗高血压的药物组合物的制备方法，是由以下步骤组成，

a)将9-12重量份的黄连粉碎成最粗粉，分别加入10倍重量、8倍重量的水，分别煎煮2h、1.5h，过滤，浓缩至相对密度为1.1-1.2，喷雾干燥，得水提膏粉备用；

b)将30-45重量份钩藤、20-30重量份泽泻、1-1.5重量份芦荟粉碎成最粗粉，分别加入8倍重量、6倍重量的70％乙醇，分别回流提取3h、2h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.1-1.2，喷雾干燥，得醇提膏粉备用；

c)合并水提膏粉和醇提膏粉，加入适量的微晶纤维素及少量40％乙醇，80℃干燥，制备成微丸。

以上提取工艺的理论依据为：由于黄连主含小檗碱等季胺碱，对多种动物均显示降压作用，易溶于水；钩藤含异钩藤碱和钩藤碱等吲哚类生物碱，是钩藤降压的有效成分，易溶于高浓度乙醇；泽泻含泽泻萜醇等三萜类化合物，具有轻度的降血压作用，对实验性高胆固醇血症动物具有明显的降血清胆固醇和抗动脉粥样硬化的作用，并能增加冠脉血流量、松驰血管平肌、降血糖，易溶于高浓度乙醇；芦荟含芦荟大黄素苷、槲皮素等蒽醌类、黄酮类化合物，具有降血压、致泻作用，易溶于高浓度乙醇，芦荟大黄素苷水提取时易水解，使致泻作用减弱。因此，黄连宜用水提取，钩藤、泽泻、芦荟宜用高浓度乙醇提取。

一本发明药物处方的出处及功能主治

1.处方出处：该方源于《外台秘要》黄连解毒汤，并结合临床治疗高血压病的实践经验化裁而成。

2.功能主治：清肝泻火、解毒降压。适用于高血压病(1级、2级)肝火上炎证，证见：眩晕、头痛、头目昏胀、烦躁、面红灼热、口干口苦、大便干结、心慌心悸、眠差多梦、胸闷胸痛、舌红苔黄脉弦滑数等症。

3.组方解释：方中黄连苦寒，入肝、心二经，善清泄心肝火热、燥湿凉血，为方中君药；钩藤甘、微苦、微寒，入肝、心包经，即能清泄心肝火热以助黄连之力，又能息肝风，以风能助火，治肝不治风非其治也，亦即治火之本，更能轻扬透达使邪从外解，顺遂肝木条达之性，用为臣药；泽泻甘、微苦微寒，善利水泻热，通利膀胱，水道即行，火热当顺流而下从小便而除，为方中佐药；芦荟苦寒，入肝、心经，善清泄心肝火热以助黄连、钩藤之力，又能通腑导滞荡邪，使火热后而去，与泽泻相伍，前后分消，火热焉有存身之所，为方中佐使之药。全方药仅数味，但集透、清、利、下诸法于一体，方简力宏，故临床实验皆获满意疗效。经文献资料证实，方中诸药能从不同角度、不同层次表达良好的抗高血压药理效应，从而说明本制剂是治疗高血压的有效复方。

二药理实验

精选本发明的方中诸药，加工炮制。水煎煮黄连、过滤、浓缩；钩藤、泽泻、芦荟则采用醇提法、过滤、浓缩；两种浓缩液合并，浓缩至药理研究需要的浓度进行以下药效学试验。

1 本药物(水、醇提取法)具有良好的良好的降血压效应：

(1)对SHR模型大鼠单次给与该方6.5g生药/kg体重、19.5g生药/kg体重后2h后即有降压效应，4h后达到峰值，至6h降压作用仍较明显，8h后血压逐渐恢复接近治疗前的水平；给与牛黄降压精制丸0.8g/kg体重后血压的变化趋势与该方相似，只是降低幅值较低；模型组血压无明显的变化；各组动物心率均无明显的变化。说明该方单次给药可降低SHR血压，降压作用起效较慢、作用持续时间较长，呈明显的时效关系。

(2)对SHR模型大鼠连续14d给与该方6.5g生药/kg体重、19.5g生药/kg体重后血压缓慢下降，14d收缩压平均下降幅值为13.6±6.2mmHg、17.5±5.2mmHg，给与牛黄降压精制丸0.8g/kg体重后血压缓慢下降，14d收缩压平均下降幅值为13.8±4.7mmHg，均优于模型对照组。说明该方连续灌胃14d可降低SHR血压，降压作用较持久，呈明显的量效关系。

(3)对RHR模型大鼠连续28d给与该方6.5g生药/kg体重、19.5g生药/kg体重后血压缓慢下降，降压作用较持久，呈明显的量效关系。

2 本药物(水、醇提取法)具有良好的改善体内物质代谢的作用(用法与用量同上)

(1)对SHR模型动物连续14d给药，可降低血清内皮素(ET)、升高血清一氧化氮(NO)并调整二者的平衡；可降低血浆脂质过氧化物(LPO)水平，升高红细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活性，显示明显的抗氧化、抑制脂质过氧化的作用；可降低血清肿瘤坏死因子的活性，抗炎症因子的损伤；降低血浆肾素活性、血浆血管紧张素II的水平，抑制RAS系统的活性。

(2)对SHR模型动物连续28d给药，发现可降低血浆去甲肾上腺素(NE)水平，抑制交感神经系统的活性。

3 本药物(水、醇提取法)具有良好的血管和器官保护作用(用法与用量同上)

(1)对SHR模型动物连续14d给药，可减轻SHR心脏、脑、肾脏的组织损害，呈现良好的脏器保护作用；可减轻SHR主动脉和肾动脉的组织损害，呈现良好的血管保护作用；可抑制SHR主动脉壁bFGF、Ki-67等生长促进因子的表达，减轻血管结构的损害；促进主动脉壁平滑肌细胞的凋亡；可调控凋亡相关基因P53、Bax蛋白表达。

(2)对SHR模型动物连续28d给药，可降低SHR肾动脉中膜厚度/管腔半径、中膜面积/管腔面积的比值，逆转SHR肾动脉的不良重塑；可降低SHR心/体、肾/体比值，逆转心脏和肾脏肥大。

三临床试验结果

1999年由山东中医药大学附属医院制剂实验室(国家中医管理局三级实验室)精选本发明药物的方中诸药、加工炮制，水煎煮、过滤、浓缩而制备成合剂，250ml/瓶，每次20ml(每ml相当于生药材1.5g)，每日2次口服，共试制生产出600瓶，临床试验发现黄连、钩藤、泽泻和芦荟组成的复方(水煎合剂)有较好的临床疗效，治疗高血压病肝火上炎证I级、II级患者129例，并与76例牛黄降压精制丸对照组作比较，结果显示降压显效62.70％、总有效率91.32％，症状改善显效率54.35％、总有效率93.48％，均明显优于对照组，而且24h、白天和夜间的收缩压和舒张压均明显下降，其降压作用缓和、较持久、以药后3～6小时效应明显，并能改善全身症状、左室舒张功能和心肌缺血，纠正脂质和血糖代谢紊乱，降低血液粘稠度，而且安全可靠，无明显的不良反应。

四.毒性实验

1 根据急性毒性试验方法，将本发明的药物合剂(水、醇提取法制成)浓缩成最大浓度为4.5g生药量/ml，分为三个剂量给小鼠灌胃，实验未能出现一次灌胃引起小鼠死亡剂量和毒性反应，故无法测出LD₅₀。

2 用最大耐受量测定方法，按同等浓度药量0.8ml/20g体重/次，3次/d，连续观察7d，小鼠无死亡发生，未见明显毒性反应。计算出一日最大耐受量相当于临床用量的540倍。表明本发明的药物毒性甚小，临床应用安全可靠。

综上所述，本发明的药物疗效显著，降压作用起效较慢，作用持续时间较长。同时，本发明的制备方法，具有工艺简单、有效成分损失少，提取纯度高。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明作具体的说明

1.实施例1

本实施例的原料组成为：黄连1.0kg、钩藤3.5kg、泽泻2.5kg、芦荟0.1kg。

其制备方法为：

a)将上述重量的黄连粉碎成最粗粉，分别加入10倍量、8倍量(重量比)的水，分别煎煮2h、1.5h，过滤，浓缩至相对密度为1.16(60℃热测)，喷雾干燥，得水提膏粉150g备用；

b)将上述重量的钩藤、泽泻、芦荟粉碎成最粗粉，分别加入8倍量、6倍量(重量比)的70％乙醇，分别回流提取3h、2h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12，喷雾干燥，得醇提膏粉500g备用；

c)合并水提膏粉和醇提膏粉共650g，加入微晶纤维素350g，用40％乙醇制备成微丸，80℃干燥，共得1000g微丸。

用法与用量：成年人每次服用4g，每日2-3次。

2.实施例2

本实施例的原料组成为：黄连1.1kg、钩藤3.0kg、泽泻2kg、芦荟0.15kg。

其制备方法为：

a)将上述重量的黄连粉碎成最粗粉，分别加入10倍量、8倍量(重量比)的水，分别煎煮2h、1.5h，过滤，浓缩至相对密度为1.16(60℃热测)，喷雾干燥，得水提膏粉160g备用；

b)将上述重量的钩藤、泽泻、芦荟粉碎成最粗粉，分别加入8倍量、6倍量(重量比)的70％乙醇，分别回流提取3h、2h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12，喷雾干燥，得醇提膏粉450g备用；

c)合并水提膏粉和醇提膏粉共560g，加入微晶纤维素390g，用40％乙醇制备成微丸，80℃干燥，共得1000g微丸。

用法与用量：成年人每次服用4g，每日2-3次。

3.实施例3

本实施例的原料组成为：黄连1kg、钩藤4kg、泽泻2.5kg、芦荟0.12kg。

其制备方法为：

a)将上述重量的黄连粉碎成最粗粉，分别加入10倍量、8倍量(重量比)的水，分别煎煮2h、1.5h，过滤，浓缩至相对密度为1.16(60℃热测)，得水提膏粉150g备用；

b)将上述重量的钩藤、泽泻、芦荟粉碎成最粗粉，分别加入8倍量、6倍量(重量比)的70％乙醇，分别回流提取3h、2h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12，得醇提膏粉550g备用；

c)合并水提膏粉和醇提膏粉共650g，加入微晶纤维素300g，用40％乙醇制备成微丸，80℃干燥，共得1000g微丸。

用法与用量：成年人每次服用4g，每日2-3次。

Claims (1)

1.一种治疗高血压的药物组合物的制备方法，其特征在于：是由以下步骤组成，

a)将9-12重量份的黄连粉碎成最粗粉，分别加入10倍重量、8倍重量的水，分别煎煮2h、1.5h，过滤，浓缩至相对密度为1.1-1.2，喷雾干燥，得水提膏粉备用；

b)将30-45重量份钩藤、20-30重量份泽泻、1-1.5重量份芦荟粉碎成最粗粉，分别加入8倍重量、6倍重量的70％乙醇，分别回流提取3h、2h，过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.1-1.2，喷雾干燥，得醇提膏粉备用；

c)合并水提膏粉和醇提膏粉，加入适量的微晶纤维素及少量40％乙醇，80℃干燥，制备成微丸。