CN102861231A

CN102861231A - 一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用

Info

Publication number: CN102861231A
Application number: CN2011101904550A
Authority: CN
Inventors: 秦拢; 王永; 王猛; 马静; 杨超; 何慧民; 刘晓燕
Original assignee: Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2011-07-08
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2031-07-08
Also published as: CN102861231B

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用。本发明中药组合物由黄芪、人参、丹参等11味中药组成，以益气温阳药为治络强心之本，辅以活血通络药，使气旺血行络通，阻断血瘀络阻。实验研究证实，本发明中药组合物可以有效治疗心肌梗死后心室重构。

Description

一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用。

背景技术

心肌梗死后左心室重构是指急性心肌梗死（AMI）后整个左心室梗死区心肌变薄、扩张和非梗死区心肌的肥厚、拉长，左心室进行性扩大、变形伴收缩功能进行性降低【白向峰，段玉印，张桂敏。左心室重建与心肌梗死后左心室重构的研究进展。中国心血管病研究，2008 年12 月第6 卷第12 期：937-939】。

心室重构是心脏对心肌损害所引起的一系列慢性进行性病理生理变化，当心肌发生缺血坏死时，由于心输出量的减少，相继激活了交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，再加上炎性细胞的浸润及炎性介质的释放，心脏容量负荷的增加，最终可导致心室重构的发生【王凌燕，陈绪江，邹本勤。心梗后心室重构及他汀类药物的干预。中国实用医药，2007 年7月第2卷第21 期：94-95】。近年来大量研究表明，心肌梗死后左心室重构可分为3个阶段：第一阶段为早期重构，表现为梗死区扩张，主要由血液动力学介导；第二阶段是亚急性期重构，是早期重构的继续，由血液动力学和神经内分泌共同介导（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、炎性因子、基质金属蛋白酶作用），第三阶段为晚期重构，也是亚急性期重构的继续，此期主要是非梗死区心肌的持续重构，产生左室进行性扩大，伴收缩功能进行性降低，最终导致心力衰竭，此期也是由血液动力学和神经内分泌因素共同介导的。

目前，治疗心肌梗死后心室重构的药物有：1）β-受体阻滞剂；2）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；3）他汀类药物：其改善心室重构的作用机制可能为：①改善血管内皮功能，阻止结构改变，②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，③调节血管紧张素Ⅱ受体的表达，④抗氧化作用，⑤改善胰岛素抵抗；4）醛固酮拮抗剂；5）内皮素受体拮抗剂；6）中药：参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，黄芪、丹参等。

本发明药物治疗心肌梗死后心室重构，以人参、黄芪等益气治其本，采用丹参、红花等活血通络治其标，体现了中医的标本兼治、通补兼施的治疗原则，临床实验证实，本发明药物治疗心肌梗死后心室重构具有较好的疗效。

本发明是在中国专利ZL 02146573.8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL 02146573.8未记载该中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用。

本发明药物是运用络病理论研制而成的中成药，由黄芪、人参、丹参等11味中药组成，以益气温阳药为治络强心之本，辅以活血通络药，使气旺血行络通，阻断血瘀络阻，可以有效治疗心肌梗死后心室重构。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2010年版，中国医药科技出版社）。

本发明中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪 150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份;

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份;

或：

黄芪250份、附子112.5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。

本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用70%乙醇提取，滤过，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；

（2）提取桂枝、陈皮的挥发油；提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加水煎煮残渣1小时，滤过，合并水溶液，得提油后水提液；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水煎煮2次，合并提取液，滤过；与步骤（2）所得水提液合并，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；

（4）将步骤（1）所得清膏与将步骤（3）所得清膏混合，烘干，粉碎，加入步骤（2）所得挥发油，即得。

本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，如范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）中各剂型记载的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明还提供了该中药组合物胶囊剂的制备方法：

（1）按比例称取黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮，加入8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏，备用；

（2）按比例称取桂枝、陈皮，提取挥发油；提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，得提油后水提液，备用；

（3）按比例称取附子、丹参、玉竹、红花，加水9倍量，煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）所得水提液合并，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30 的清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏，备用；

（4）将步骤（1）所得清膏与将步骤（3）所得清膏混合，65-70℃烘干，粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，加入步骤（2）所得挥发油，混匀，装胶囊，即得。

本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/日，分2-4次服用；更优选为7.59克/日，分3次服用。

实验例：

为阐明本发明中药组合物治疗心肌梗死后心室重构的疗效，用按实施例1方法所制得的药物（以下称本发明药物）进行了下列试验。

材料与方法

1.1 造模：大鼠，雌雄各半，180-200g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。大鼠用3%的戊巴比妥钠麻醉，连接呼吸机，沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第3、4肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸腔，暴露心脏，在肺动脉圆锥左缘、左心耳下缘1mm处经浅层心肌以0号线结扎左冠脉前降支（假手术组不结扎），把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔。

1.2 分组与给药：造模一周后存活的大鼠随机分为：模型对照组、发明药物组、阳性对照组，每组10只，另设假手术组，假手术组不结扎。本发明药物由石家庄以岭药业股份有限公司提供，按本发明药物临床用量的10倍，即0.6g/kg/d溶于0.5%CMC-Na，于分组后灌胃给药连续4周。阳性对照组给予苯那普利，商品名：洛汀新，又名盐酸贝那普利，由北京诺华制药有限公司生产，给药剂量为3.33mg/kg，为临床剂量的10倍。模型对照组和假手术组大鼠在相同时间点给予等量0.5%CMC-Na。

1.3 指标检测：

1.3.1 心功能指标：给药结束后，大鼠3%的戊巴比妥钠麻醉，经右颈总动脉行左心室插管，接四道生理记录仪，将插管沿颈总动脉逆行插入左心室。平稳5 min后记录左心室压峰值(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升速率(LV+dpdtmax),左室内压最大下降速率(LV-dpdtmax)。

1.3.2血浆AngⅡ检测：取血，离心，放免法按试剂盒说明书操作。

1.3.3 血清GSH-Px、TNF-α的含量测定：取血清，按说明书进行。

1.3.4 基质金属蛋白酶（MMPs）测定：取血清，按说明书操作。

1.3.5病理形态学检测：心肌组织，置于福尔马林中固定，石蜡包埋，进行HE染色，光镜下观察心肌形态学变化。

1.4 统计方法

所有数据用均数±标准差（

±s）表示。采用SPSS统计软件包，进行T检验。

2 结果

2.1 心功能指标的变化：与假手术组比较，模型组LVEDP和－dp/dtmin明显上升，LVSP、+dp/dtmax明显下降（P<0.01）；与模型组比较，阳性对照组LVEDP和－dp/dtmin明显下降，LVSP、+dp/dtmax明显上升（P<0.05，P<0.01），发明药物组LVEDP和－dp/dtmin明显下降，LVSP、+dp/dtmax明显上升（P<0.05，P<0.01），发明药组与阳性药组比较无明显差异（P>0.05），结果见表1。

表1 各实验组心功能指标的比较

Figure 2011101904550100002DEST_PATH_IMAGE002

注：与假手术组比较：**P<0.01；与模型对照组比较：^△P<0.05，^△△P<0.01

2.2 血液AngⅡ、GSH-Px、TNF-α和MMPs含量的变化：与假手术组比较，模型组血液AngⅡ、TNF-α和MMPs含量显著升高（P<0.01），GSH-Px含量显著降低（P<0.01）；与模型组比较，阳性药组AngⅡ、TNF-α和MMPs含量明显下降（P<0.05），GSH-Px含量明显升高（P<0.05），发明药组AngⅡ、TNF-α和MMPs含量也明显下降（P<0.05），GSH-Px含量明显升高（P<0.01）；发明药组与阳性药组比较上述指标无明显差异（P>0.05），结果见表2。

表2 对血液AngⅡ、GSH-Px、TNF-α和MMPs含量的影响

Figure 2011101904550100002DEST_PATH_IMAGE003

注：与正常对照组比较：**P<0.01；与模型组比较：△P<0.05，△△P<0.01。

2.3组织病理学变化：肉眼观察见假手术组心脏大小及形态均正常，心肌梗死模型大鼠均形成透壁性心肌梗死，梗死区心肌由白色菲薄的瘢痕组织代替，室壁塌陷，左室腔扩大；模型对照组发生凝固性坏死，坏死心肌被纤维组织代替，纤维排列混乱且夹杂有小血管增生，伴有炎性细胞浸润；与模型组比较，阳性对照组、发明药物组大鼠的心肌间质水肿明显缩小，间质水肿程度减轻，心肌纤维呈胞浆嗜伊红浓染消失且纤维化面积或程度没有后者明显，提示发明药可保护大鼠心肌梗死后左心室重构引起的细胞损伤。

结论

采用结扎冠状动脉前降支导致大鼠急性心肌梗死，继而引起心室重构，可见心功能异常，血液中AngⅡ、TNF-α和MMPs含量升高，GSH-Px含量降低，形态学显示发生凝固性坏死，坏死心肌被纤维组织代替，纤维排列混乱且夹杂有小血管增生，伴有炎性细胞浸润，给予本发明药治疗后可见心功能恢复，血液中AngⅡ、TNF-α、MMPs和GSH-Px的含量恢复，趋向正常，心肌组织病理形态学改善，表明本发明药物对心肌梗死后心室重构大鼠有保护作用，且与阳性药效果相当。

具体实施方式

实施例1：本发明药物胶囊剂的制备

处方：

黄芪450g 附子112.5g 人参225g 丹参225g 葶苈子150g 香加皮180g 泽泻225g 红花90g 玉竹75g 陈皮75g 桂枝90g

制备方法：

（1）将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30 的清膏，备用；

（2）桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油；提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水溶液，备用；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水溶液合并，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃测定相对密度为1.25-1.30清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，70℃烘干；

（4）干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。

用法用量：每次4粒，每日3次。

实施例2：活性成分的制备

处方：

制备方法：

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水煎煮2次，合并提取液，滤过；与步骤（2）所得水提液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；

实施例3：本发明药物片剂的制备

处方：

黄芪150g 附子40g 人参225g 丹参225g 葶苈子50g 香加皮180g 泽泻75g 玉竹75g 桂枝30g 红花90g 陈皮25g

制备方法：

（1）按照处方比例称取黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏，备用；

（2）桂枝、陈皮按照处方量蒸馏提取挥发油；提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30 的清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，65℃烘干；

（4）干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，按常规制剂方法制成片剂。

实施例4：本发明药物颗粒剂的制备

处方：

黄芪250g 附子112.5g 党参200g 丹参120g 葶苈子135g

南五加皮150g 泽泻200g 玉竹60g 桂枝75g 红花75g 陈皮60g

制备方法：

（3）附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤（2）中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30 的清膏，放冷，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4℃以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至在60℃热测时相对密度为1.25-1.30的清膏，与步骤（1）的醇提清膏混合，70℃烘干；

（4）干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，按常规制剂方法制成颗粒剂。

Claims

1.一种中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构的药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪 150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪150份、附子40份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子50份、香加皮或南五加皮180份、泽泻75份、玉竹75份、桂枝30份、红花90份、陈皮25份。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

5.如权利要求1-4任一所述的应用，其中所述中药组合物的活性成分由如下步骤制成：

6.如权利要求5中所述的应用，其特征在于所述的活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

7.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述中药组合物胶囊剂是由以下步骤制成：

9.如权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备治疗心肌梗死后心室重构引起的心功能异常药物中的应用。