CN1216034C

CN1216034C - 特比萘芬的苹果酸加成盐

Info

Publication number: CN1216034C
Application number: CN028046080A
Authority: CN
Inventors: D·吉龙; J-L·雷伯; S·希尔施
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2005-08-24
Anticipated expiration: 2022-02-06
Also published as: KR20030077606A; ZA200306029B; IL157241A; US20040147603A1; DE60203890D1; RU2289570C2; CZ20032132A3; ATE294154T1; CA2437592A1; DK1370513T3; HUP0303174A3; DE60203890T2; NZ527300A; SK9992003A3; PL204812B1; HK1060876A1; CN1491206A; AU2002238534C1; US20070088084A1; IL157241A0

Abstract

本发明涉及式I化合物的苹果酸加成盐、其制备方法、相应的药物组合物和它们作为抗真菌药的应用。

Description

特比萘芬的苹果酸加成盐

本发明涉及丙烯胺类抗真菌药的酸加成盐。

它涉及式I化合物的苹果酸盐，

即(E)-N-甲基-6，6-二甲基-N-(1-萘甲基)庚-2-烯-4-炔基-1-胺的苹果酸加成盐形式，以下简称“本发明的化合物”。

本发明的化合物是新的、改良的已知式I化合物的药用盐。

本发明中的一种化合物是外消旋化或对映体形式的。它是苹果酸盐或苹果酸氢盐(hydrogen malate)，优选苹果酸氢盐的酸加成盐形式。苹果酸部分优选是外消旋化的DL-(±)-或者L-(-)-对映体形式，尤其是L-(-)-对映体形式。因此特别优选是DL-(±)-和L-(-)-、尤其是L-(-)-苹果酸氢盐。

本发明的化合物表现出多晶型。本发明包括任一多晶型的本发明的化合物，例如以下描述的L-(-)-苹果酸氢盐的A晶型和B晶型。

本发明还包括一种制备本发明的化合物的方法，包括使游离碱形式的式I化合物与苹果酸的适当形式反应，并从反应混和物中回收生成的盐。

本发明的方法可以常规方式进行，例如在适当惰性溶剂如异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、环戊酮、正丁醇或甲酸乙酯中的反应。

式I化合物的盐酸加成盐形式和其作为抗真菌药例如在治疗由皮真菌感染引起的真菌病中的用途在EP24687及其同族专利中是已知的。可得到商标为Lamisil^R的游离碱或盐酸加成盐形式，统称之为特比萘芬。文献中例如EP515310A1还提到了另外两种与局部用于皮肤的药物组合物有关的盐形式，乳酸盐和抗坏血酸盐。

特比萘芬是一种口服和局部有效的抗真菌药。它对真菌疾病的有效范围很广，包括真菌性窦感染和甲癣。尤其对皮真菌以及侵入皮肤死组织或其附件例如角质层、指甲和毛发的接触传染性真菌有效。该指甲真菌在甲床上安家，被坚硬的外指甲覆盖。如此，一旦指甲下下面被感染，指甲本身将提供给真菌一个供其生长的保护环境。这些真菌可能使指甲变得难看，它们严重复杂化了足部护理，对患者综合生活质量和幸福造成有害的影响，损害患者的工作能力。如果不治疗它，真菌会永久地使趾甲变形和导致行走时的疼痛。另外，这些真菌会使皮肤中裂隙遭到细菌感染。患有糖尿病例如糖尿性足综合征的人可能会出现这些感染引起的严重并发症，包括与原发性疾病有关的并发症，例如最终导致生命危险或需要截肢的坏疽。其它高危病人亚组包括感染人免疫性缺陷病毒(HIV)的患者、患有获得性免疫功能缺陷综合征(AIDS)的患者和患有其它类型免疫抑制(如移植接受者和长期接受皮质类固醇治疗的患者)的患者。老年人群中甲癣患者的比率增加(60岁达到30％)。一般涉及的真菌有小孢子菌属、发癣菌属如红色发癣菌或须癣发癣菌、和表皮癣菌属如絮状表皮癣菌。医学中认为，甲癣是难以诊断和控制的，尤其在老年人中。

特比萘芬也可用于治疗因皮真菌引起的趾甲和指甲甲癣(如甲癣)。实际上，特比萘芬开辟了对发癣菌属引起甲癣的治疗。例如已经声明应当阻止用以前使用的标准灰黄霉素来治疗趾甲，因为它需要1至2年的治疗，经常复发和不可能全愈。

特比萘芬口服用于治疗甲癣时，通常以含250mg特比萘芬的速释片形式一天一次给药。用标准体外溶出实验如采用pH3时的桨法测得，商标名为Lamisil^R的药片经30分钟释放特比萘芬达80％。用特比萘芬治疗需要12个星期。从健康指甲的生长、推出并替换含碎屑和死亡真菌的患病和不雅观的指甲可看出临床效果的进展。生长出全新的趾甲大约需要10个月时间。

虽然通常认为特比萘芬和任一处方药一样安全，但是也已经报道了与其使用有关的不良反应。已经公开了大量不良反应，例如头疼、胃肠道症状(包括腹泻、消化不良、腹痛、恶心和肠胃气胀)、肝检测异常如酶异常、皮肤病学症状如搔痒、寻麻疹和皮疹，以及味觉障碍如丧失味觉。这些不良反应通常是轻微和短暂的。进一步的不良反应包括症兆性异质肝胆管功能紊乱(如胆汁郁积性肝炎)、严重的皮肤反应如Stevens-Johnson综合征、嗜中性白细胞减少症和血小板减少症。另外的不良反应还可包括视觉障碍如眼睛晶状体和视网膜病变和变态反应，该变态反应包括过敏症、疲劳、呕吐、关节痛、肌痛和脱发。特比萘芬是一种强效的CYP2D6抑制剂，并且当与该同种型的底物如去甲替林、去甲丙米嗪、奋乃静、美托洛尔、恩卡胺和普洛帕酮同时给药时，会引起临床上显著的相互作用。以下任一和所有这些不良反应简称为不良反应。

特比萘芬盐酸盐的药动学和生物药剂学性质是已知的。例如它吸收良好。人受试者单次给药250mg特比萘芬后，1-2小时内血浆药物浓度达到峰值(以下称C_max)约为1.3μg/ml(约20％变异，如0.9-1.6μg/ml)。24小时曲线下面积(以下称AUC)约为4.76μg.hour/ml。当特比萘芬与富含脂肪的餐一起给药时，AUC增加42％。肾衰病人(如肌酐清除率≥50ml/min)或肝硬化病人的特比萘芬清除率下降约50％。当稳态时，如多天给药后谷和峰是常数时，与单剂量给药时相比，C_max升高25％和AUC增加2.5倍。这与特比萘芬约36个小时的有效半衰期是一致的。

其药动学和吸收特性已经被公开了，例如J.Faergemann等人，ActaDerm.Venereol.(Stockh.)77(1997)74-76。然而还不知道特比萘芬的吸收部位，也没有临床验证了的药动学概况与效应之间的相关性，所以通过开发含特比萘芬的药物剂型来提高治疗效果尚没有一个合理的出发点。

尽管特比萘芬作出了非常重要的贡献，然而报道的出现令人不快的不良反应已经成为其更广泛口服使用或应用的阻碍。在特比萘芬盐酸盐口服给药时遇到的特定困难已经不可避免地限制了特比萘芬在治疗相对不严重或不危险的疾病如足癣中的用途。

申请人意外地发现，式I化合物的苹果酸盐有特别好的药动学性质，进一步发现其有一种独特的、有良好制剂特性的组合，这使得它们特别适合于制备用于全身和局部给药的特比萘芬药物组合物。

因此，当全身给药式I化合物的苹果酸盐时，其药动学参数的变异性相对比已知盐或游离碱形式(如盐酸盐)时的变异性小。

对动物包括7只约10kg重、5岁左右猎犬口服给予胶囊进行药动学研究可看出这一点，该胶囊通过将活性特比萘芬盐[盐酸盐或L-(-)苹果酸氢盐；每胶囊相当于游离碱62.5mg]与乳糖按重量比1∶1混合，填充进适合的硬明胶囊壳中而制得(两种盐粒径分布相似)。

当特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐给药时，发现动物之间血浆中特比萘芬吸收的差异(以曲线下面积[AUC]的变异系数[以下称CV]表示)显著下降，也就是30％，盐酸盐为39％。由此得到的AUC平均值分别为392和348ng.hour/ml，表明苹果酸氢盐的绝对血浆中药物吸收有微小的增加。

由此得到的L-(-)-苹果酸盐和盐酸氢盐的C_max平均值分别为134ng/ml和146ng/ml，相应的CV分别为26％和47％，进一步表明使用苹果酸盐时药动学参数变异性减小。

由此可预计在人受试者中，同样可得到减小的药动学参数变异性，并因此可预计，即使在高剂量时，在抗真菌适应症治疗中、特别是在口服给药时(例如在口服治疗甲癣时)，特比萘芬的治疗效果将会更加稳定。

另外，本发明的化合物也可局部用药，如用于指甲上，例如象下面体外穿透/渗透测定中表现的：

在Franz扩散池(图1)中使用人尸体趾甲，该扩散池经以下修饰以适合人尸体趾甲：扩散池有一对密封性良好的硅氧烷弹性体(PDMS)柔韧环来来固定硬趾甲，使用液闪计数(LSC)(皮克检测限)测定接受池中放射性的增加。每次测量重复三次。任选90个趾甲在100μl ¹⁴C标记的特比萘芬盐酸盐或特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐(A晶型)溶液[25μBq/ml；1％活性产物；5％1，2-丙二醇；2％Cetomacrogol-1000^R(聚氧乙烯二醇-1000-单乙酰基醚)；25％乙醇94％；67％蒸馏水](w/w)中浸泡72小时。每个趾甲接触制剂的区域直径为9mm(约64mm²)。闭合(与空气隔绝的室)和非闭合(与空气相通的室)条件下进行接触。

放射标记的产物在缓冲液填充的接受池中温育约8小时后可被检测到。它在接受池中用LSC测得的浓度随温育时间和使用制剂浓度的增加而增加。总共平行使用了24个穿透池。每个制剂重复测定三次。

结果如附图2显示：在闭合(黑点)和非闭合(黑方块)两种条件下，观察了72小时的渗透(分别约为63ng和41ng)。

申请人进一步发现，本发明的化合物出人意料地具有良好的制剂特性。因此，它们形成结晶比盐酸盐或游离碱形式更快。而且，结晶如L-(-)-苹果酸氢盐有多种不同的多晶型物。多晶型物具有不同的溶解速度、粉碎性能和稳定性，例如在当药学活性化合物是固体形式如片或混悬液时的盖伦(galenical)制剂形式中，并且它们影响生物利用度。因此这种出人意料存在的多晶型有利于改善加工性能，例如在化合物是固体形式的制剂如片或混悬液中热力学特别稳定的晶型的加工性能，或者在溶解了化合物的制剂如指甲油中有特别高溶解速度或溶解度的晶型的加工特性。本发明的化合物因此更适于加工，如大规模制片；它们也具有良好的穿透/渗透性能，因此易于制成局部用药形式，如指甲油。另外，它们在水和很多有机溶剂中具有良好的溶解度，该良好溶解度是高生物利用度的先决条件：25℃时，L-(-)-苹果酸氢盐在水中溶解度达到约12-15mg/ml，在乙酸乙酯中＞30mg/ml，而盐酸盐在水中溶解度为6.7mg/ml，在乙酸乙酯中为0.7mg/ml。此外，它们是不吸湿的，从而在使固有的化学降解危险降至最小的同时提供了稳定的制剂。

因此，它们显示了一种独特的下列性能的组合，包括易加工性、良好的溶解度和不吸湿性，这使得它们特别适合于制备特比萘芬药物组合物。

本发明进一步包括：

-一种含有本发明的化合物和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物；

-一种含有式I化合物的游离碱或除苹果酸盐以外的药学可接受盐形式的药物组合物，只要是由本发明的化合物制备的；

-作为药物使用的本发明的化合物；

-在制备药物中使用的本发明的化合物；

-只要是通过上述定义的方法制得的本发明的化合物；

-式I化合物的游离碱形式或除苹果酸加成盐以外盐形式的化合物，只要是由本发明的化合物制得；

-本发明的化合物在制备治疗(如口服治疗)可用式I化合物的游离碱或盐形式治疗的疾病(如真菌疾病)的药物中的用途；

-一种制备药物组合物的方法，包括将本发明的化合物与至少一种药学可接受载体或稀释剂混合；和

-一种预防或治疗真菌疾病(如真菌性窦感染或甲癣)的方法，包括给需要这样治疗的个体以治疗有效量的本发明的化合物。

本发明的化合物的药物组合物优选以单位剂量形式混合，例如填入胶囊壳(如软或硬明胶胶囊壳)中，或者通过压片或其它成形方法。因此适合于一天给药一或两次(如取决于治疗的特定目的、治疗的阶段等)的单位剂量形式可适当地含有预期一天总剂量的一半或全部。该组合物可每星期给药两或三次。优选组合物每天给药一次。

当然，本发明的化合物的量是可变化的，如取决于其它组分存在的量、给药方式和希望的治疗。然而通常而言，它的量是在基于组合物总重量的约0.1％-35％之间。活性化合物的每日总剂量(以相应于游离碱形式的量表示)为例如每天约50mg至约500mg，如每天250mg，或每天400mg，600mg或700mg，通常例如一天最多分四次给药。单位剂量形式含有如约12.5mg至约800mg之间的本发明的化合物(以相应于游离碱形式的量表示)和至少一种固态或液态药学可接受载体或稀释剂。

本发明的化合物可以与在该类适应症中使用的已知标准相似的方式给药。

它们可以与常规的、化学治疗可接受的载体或稀释剂和其他任选的赋形剂混合，以如片剂和胶囊的制剂形式给药，如口服给药。优选片剂含有本发明的化合物、压片助剂如微晶纤维素、增加片剂色泽的添加剂如无水磷酸氢钙、崩解剂如羟乙酸淀粉钠和润滑剂如硬脂酸镁。优选胶囊剂含有如上所述的本发明的化合物、惰性稀释剂、干燥崩解剂和润滑剂。

可选择的，它们可局部给药，例如以制剂形式如洗液、溶液、软膏或乳膏(例如指甲油)，或者非胃肠道或静脉注射给药。当然，活性物质的浓度可以改变，例如取决于本发明中使用的化合物、想要达到的效果和使用制剂形式的种类。通常而言，例如局部用药中浓度在约0.1％(重量)至约10％(重量)之间可得到满意的结果，特别在约0.5％(重量)-2％(重量)之间，尤其是约1％(重量)。

本发明还提供了一种新的含有本发明的化合物的特比萘芬组合物，该组合物能适应或显著减小迄今在特比萘芬治疗中所遇到的困难。具体而言，它们可含有足够高的恒定浓度的特比萘芬，因此可以以每天一次的方式方便地口服给药，而同时就较少的副作用而言能得到改善的安全性和可耐受性。

因此，本发明减少了为达到有效治疗效果所必需的特比萘芬的治疗次数，减少了接触特比萘芬的时间并增加了综合安全性。另外，它可更准确地标准化并使接受特比萘芬治疗的受试者个体和接受同样治疗的患者群体每日需要的剂量优化。通过精确地标准化个体患者的治疗方案，减少了特定患者群体的剂量参数和监测需要，因此显著降低了治疗费用。

含有本发明的化合物的药物组合物的其他药动学性质可在标准动物和人药理学(生物利用度)试验中测得。例如，一个标准药理学实验可在不吸烟、年龄在18-45之间、体重为标准体重20％浮动的健康男性或女性志愿者中进行。实验可以是单剂量交叉方式。使受试者适于环境24小时。给予含有本发明的化合物的药物组合物后1、2、4、8、16、32和72小时取血样，检测特比萘芬。特比萘芬的血液或血浆浓度可用常规方法检测，例如通过HPLC/UV或LC-MS分析技术。一星期后根据标准不良反应症状测定表判断安全性。优选特比萘芬盐每日剂量以相应于游离碱计为400、600或700-800mg。在短期治疗中，该剂量下特比萘芬的安全性是显著的。优选本发明的口服组合物的C_max是250mg特比萘芬盐酸盐速释片的100-250％，例如100-150％，例如单剂量给药和/或稳态如每天一次连续7天。

可根据与以上提及的标准药理学试验中确定的同样原则来进行皮肤和指甲上药物浓度的药动学研究。例如通过连续3个星期每天给予含有本发明的化合物的组合物来进行临床实验。

含本发明的化合物的片剂可以用于治疗与已知的特比萘芬盐酸盐速释片同样的适应症。本发明的化合物的效果可在标准临床试验或标准动物模型中观察到。例如，可以获知含有本发明的化合物的组合物的剂量，该剂量能给出相当于给予已知特比萘芬盐酸盐口服制剂形式(如片剂)得到的治疗效果的AUC血浆水平的特比萘芬的AUC血浆水平。就以上提及的不良反应而言，含有本发明的化合物的药物组合物具有特别出人意料地可耐受性，当与CYP2D6底物(例如去甲替林、去甲丙米嗪、奋乃静、美托洛尔、恩卡胺、普洛帕酮)一起给药时，它们引起较少的不良反应。

随机双盲阳性对照和安慰剂对照研究例如可在显微镜和培养物确定患有趾甲甲癣的受试者中进行。治疗进行了12个星期。在几百例患者中进行的临床试验证实没有不良反应。然而，治疗效果也可用在25个12岁以上的患者中进行的试验证明。安全性用临床方面的不良反应报告和体征来评价。效果通过显微镜、培养物和肉眼观察征兆和症状来检测，在患有以上描述的真菌，尤其时红色发癣菌、须癣发癣菌和絮状表皮癣菌的患者中可看到疗效。患者包括那些患有诱病因素如血液循环受损、外周神经病、糖尿病、反复小外伤引起的损害、受限免疫缺陷和AIDS。患者患有(i)末梢侧指甲下甲癣，从甲下皮开始向甲床和甲板附近扩展，(ii)近指甲下的甲癣，其中真菌感染了表皮和甲上皮直至甲板，在该处真菌被封入甲板下，(iii)综合营养不良性甲癣，和(iv)表面白色甲癣。如果需要，特比萘芬血浆浓度可用常规方法或这里描述的方法进行测定。甲中的特比萘芬浓度可通过对剪下的甲分析来评价。

附图说明

图1：Franz扩散池的示意图

图2：穿透/渗透测定：在接受池中回收的1％特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐溶液的量(ng)与时间(小时)的关系图：

黑方块：在未闭合条件下；

黑点：在闭合条件下。

图3：特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐A晶型的X-射线粉末衍射图(实施例1和3)

图4：特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐B晶型的X-射线粉末衍射图(实施例2)

图5：特比萘芬-D-(+)-苹果酸氢盐A晶型的X-射线粉末衍射图(实施例4)

图6：特比萘芬-DL-(±)-苹果酸氢盐A晶型的X-射线粉末衍射图(实施例5)

图3-6中：cps＝信号强度(数/秒)；Deg.＝衍射角度(度)

以下实施例解释本发明。所有温度是摄氏度，m.p.＝熔点。

实施例1：特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐(A晶型)

将15.54g(53.32mmol)特比萘芬游离碱和6.79g(50.65mmol)L-(-)-苹果酸溶解在60℃、125ml乙酸乙酯中。溶液冷却至0℃，缓慢结晶。4℃放置两天只有少量结晶沉淀。接着混合物在0℃搅动。搅动8小时后浓混悬液用50ml乙酸乙酯稀释。过滤混合物，过滤非常慢。滤饼用0℃、60ml乙酸乙酯冲洗，50℃/10mbar下干燥20个小时。得到A晶型标题化合物(细白色粉末；m.p.～96℃；25℃时溶解度：乙醇、乙烷/水2∶8v/v和乙酸乙酯中＞30mg/ml；水中～12mg/ml)：

元素分析：

计算值.：70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O

实测值：70.35％C；7.39％H；3.13％N；18.94％O

X-射线粉末衍射图：见图3。

实施例2：特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐(B晶型)

将200.0g(686.2mmol)特比萘芬游离碱和92.02g L-(-)-苹果酸溶解在60℃、1500ml乙酸乙酯中。该清澈溶液缓慢冷却。在32℃时加入29.2g特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐B晶型晶种(如以下描述中获得)，混悬液在室温(20-25℃)下搅动20小时。将混合物用2小时冷却至3℃，并在该温度下搅动4小时。过滤生成的沉淀。结晶在50℃和10mbar下干燥20小时。得到B晶型标题化合物(白色粉末；m.p.～96℃；25℃时水中溶解度：15mg/ml；365nm时甲醇中[α]²⁰＝+7.2°)(作为正旋光值的对照，将得到的盐100mg溶于2ml二氯甲烷中，加入0.2N NaOH 3ml，546nm处测定含游离L-(-)-苹果酸的水相旋光值α²⁰＝-0.134°)：

元素分析：

计算值.：70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O

实测值：70.54％C；7.37％H；3.26％N；18.75％O

X-射线粉末衍射图：见图4。

B晶型晶种如下获得：

将19.57g特比萘芬游离碱和8.55g L-(-)-苹果酸溶解在50℃、160ml乙酸乙酯中，1个小时将溶液冷却至25℃，用如实施例1中描述得到的特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐(A晶型)5mg作为晶种；生成的混合物不搅动过夜18个小时，然后在室温下缓慢搅动；生成的胶凝状混合物加热至50℃，生成清液冷却至25℃，用特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐A晶型10mg再次接种；混合物不搅动室温下放置3天。生成混合物再次轻微搅动，缓慢生成结晶。室温下再次搅动24小时后，将混合物在3℃搅动3小时，过滤，干燥。得到特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐B晶型。

实施例3：特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐(A晶型)

将400.0g(1.3725mol)特比萘芬游离碱和180.34g(1.3450mol)L-(-)-苹果酸溶解在35℃、3200ml异丙醇中。溶液45分钟后冷却至25℃，用(如实施例1中描述得到)5.72g特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐A晶型作为晶种结晶。室温下搅动27小时后过滤浓混悬液。过滤是慢的。500ml异丙醇冲洗结晶，50℃/15mbar干燥24小时。得到A晶型标题化合物(细白色粉末；m.p.～96℃；25℃时溶解度：乙醇中＞50mg/ml；乙酸乙酯中＞30mg/ml；水中～12mg/ml)：

元素分析：

计算值.：70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O

实测值：70.47％C；7.12％H；3.40％N；18.60％O

X-射线粉末衍射图：见图3。

实施例4：特比萘芬D-(+)-苹果酸氢盐

将8.70g(29.8mmol)特比萘芬游离碱和4.00g(29.8mmol)D-(+)-苹果酸溶解在50℃、100ml乙酸乙酯中。清液缓慢冷却，25℃时加入254mg特比萘芬D-(+)-苹果酸氢盐晶种(根据下述方法获得)。缓慢结晶，在室温下(20-25℃)搅动混合物63小时。过滤浓混悬液。过滤很慢。滤饼用20ml乙酸乙酯冲洗，50℃/10mbar下干燥20个小时。得到标题化合物(m.p.～96℃；25℃时水中溶解度：～7mg/ml，过饱和；365nm时甲醇中[α]²⁰＝-7.0°)(作为负旋光值的对照，将得到的盐100mg溶于2ml二氯甲烷中，加入0.2N NaOH 3ml，546nm处测定含游离D-(+)-苹果酸的水相旋光值α²⁰＝+0.137°)：

元素分析：

计算值.：70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O

实测值：70.42％C；7.45％H；3.20％N；18.92％O

X-射线粉末衍射图：见图5。

晶种如下制备：

将4.35g特比萘芬游离碱和2.00g D-(+)-苹果酸溶解在80℃、35ml异丙醇中，30分钟使溶液冷却至25℃，用20mg特比萘芬DL-(±)-苹果酸盐(如实施例5中描述得到的)作为晶种。结晶过程非常缓慢。室温下搅动两天后只有少量结晶沉淀。过滤混悬液，滤饼用5ml异丙醇冲洗。结晶在50℃/10mbar下干燥20小时。得到特比萘芬D-(+)-苹果酸氢盐结晶。

实施例5：特比萘芬DL-(±)-苹果酸氢盐

将8.70g(29.8mmol)特比萘芬游离碱和4.00g(29.8mmol)DL-苹果酸在约70ml异丙醇中的混悬液加热至80℃，得到清溶液。溶液缓慢冷却。25℃时加入10mg特比萘芬-L-(-)-苹果酸氢盐(A晶型，如实施例1中描述获得)。混合物在室温下搅动7小时。过滤生成的沉淀，滤饼用30ml异丙醇冲洗。结晶在50℃/10mbar下干燥20小时。得到标题化合物(白色粉末；m.p.～107℃；25℃时溶解度：乙醇中＞50mg/ml；乙酸乙酯中～17mg/ml；水中～7mg/ml)：

元素分析

计算值.：70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O

实测值：70.49％C；7.36％H；3.16％N；18.82％O

X-射线粉末衍射图：见图6。

Claims

1.一种式I化合物的苹果酸加成盐

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它是L-(-)-苹果酸氢盐形式。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于它是L-(-)-苹果酸氢盐的A晶型。

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于它是L-(-)-苹果酸氢盐的B晶型。

5.一种制备权利要求1中所述化合物的方法，该方法包括使游离碱形式的式I化合物与苹果酸反应，并从反应混合物中回收生成的盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所用的苹果酸为DL-(±)-苹果酸或L-(-)-苹果酸。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所用的苹果酸为L-(-)-苹果酸。

8.一种药物组合物，它含有权利要求1中所述的化合物和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。

9.权利要求1中所述的化合物在制备用于治疗真菌性疾病的药物中的用途。