DE60203890T2

DE60203890T2 - Apfelsäureadditionssalze von terbinafin

Info

Publication number: DE60203890T2
Application number: DE60203890T
Authority: DE
Inventors: Danielle Giron; Jean-Louis Reber; Stefan Hirsch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2022-02-07
Also published as: DE60203890D1; DK1370513T3; NO20033473L; HUP0303174A3; AU2002238534B2; US20040147603A1; US20070088084A1; SI1370513T1; WO2002070455A1; PL204812B1; CN1216034C; ZA200306029B; US7488759B2; AU2002238534C1; KR20080041756A; CA2437592A1; GB0103046D0; CN1491206A; RU2003126176A; IL157241A0

Description

Die Erfindung betrifft Säureadditionssalze von Allylaminantimykotika.
Sie betrifft Salze der Verbindung der Formel I
mit Äpfelsäure, d.h. (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naphthylmethyl)hept-2-en-4-inyl-1-amin in Form eines Äpfelsäureadditionssalzes, im Folgenden kurz als "die Verbindungen der Erfindung" bezeichnet.
Die Verbindungen der Erfindung sind neu und verbesserte pharmazeutische Salze der bekannten Verbindung der Formel I.
Eine Verbindung der Erfindung liegt in racemischer oder enantiomerer Form vor. Sie liegt vor in Form eines Säureadditionssalzes als Malat oder Hydrogenmalat, vorzugsweise als Hydrogenmalat. Der Äpfelsäurerest liegt vorzugsweise in racemischer DL-(±)- oder L-(–)-enantiomerer, insbesondere in L-(–)-enantiomerer, Form vor. Besonders bevorzugt sind daher das DL-(±)- und L-(–)-, insbesondere das L-(–)-Hydrogenmalat.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen Polymorphie. Die Erfindung schließt die Verbindungen der Erfindung in einer beliebigen polymorphen Form ein, z.B. in der Form A oder in der Form B des L-(–)-Hydrogenmalats, wie unten beschrieben.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren ein zur Herstellung einer Verbindung der Erfindung, wobei das Verfahren umfasst ein Umsetzen der Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit einer geeigneten Äpfelsäureform und ein Gewinnen des erhaltenen Salzes aus dem Reaktionsgemisch.
Das Verfahren der Erfindung kann auf herkömmliche Art und Weise bewirkt werden, z.B. durch Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösemittel, wie Isopropanol, Essigsäureethylester, Isopropylacetat, Cyclopentanon, n-Butanol oder Ethylformiat.
Die Verbindung der Formel I in Form des Hydrochloridsäureadditionssalzes und ihre Verwendung als ein Antimyotikum, z.B. bei der Behandlung von einer Mykose, die durch Dermatophyteninfektion verursacht wird, ist unter anderem bekannt aus der EP 0 024 587 A und ihren Äquivalenten. Sie ist erhältlich in Form der freien Base oder als Hydrochloridsäureadditionssalz unter der Marke Lamisil^® mit dem Freinamen Terbinafin. Zwei weitere Salzformen wurden auch in der Literatur genannt, z.B. in der EP 0 515 310 A , das Lactat und das Ascorbat, im Zusammenhang mit pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine topische Anwendung auf die Haut.
Terbinafin ist ein oral und topisch wirksames Antipilzmittel. Es ist wirksam in einem weiten Bereich von Pilzerkrankungen, einschließlich unter anderem einer Pilz-Sinusitisinfektion und Onychomykose. Es ist insbesondere nützlich gegen Dermatophyten, ansteckende Pilze, die totes Gewebe der Haut befallen oder seine Anhänge, wie das Stratum corneum (Hornschicht), Nägel und Haare. Ein solcher Nagelpilz findet sein Zuhause im Nagelbett, abgeschirmt durch den harten äußeren Nagel. Daher versorgt der Nagel selbst, sobald sich eine Infektion unter dem Nagel festgesetzt hat, den Pilz mit einer geschützten Umgebung, die es ihm erlaubt zu wachsen. Die Wirkungen dieser Pilze auf die Nägel können unansehnlich sein, sie komplizieren schwerwiegend die Fußpflege, haben einen schädlichen Einfluss auf die gesamte Lebensqualität des Patienten und sein Wohlbefinden und beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten zu arbeiten. Wenn sie unbehandelt bleiben, können die Pilze die Zehennägel permanent verformen und zu Schmerz beim Gehen führen. Außerdem können die Pilze zu Rissen in der Haut führen, was bakterielle Infektionen fördert. Schwerwiegende Komplikationen als Ergebnis dieser Infektionen können bei Leuten auftreten, die unter Diabetes leiden, wie diabetisches Fußsyndrom, einschließlich auf die primäre Erkrankung bezogene Komplikationen, z.B. Gangrän, was letztlich lebensbedrohend sein kann oder eine Amputation erforderlich machen kann. Andere Hochrisikopatientenuntergruppen schließen Patienten ein, die infiziert sind mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Patienten mit dem erworbenen Immunmangelsyndrom (Acquired Immunodeficiency Syndrom (AIDS)) und Patienten mit anderen Typen der Immunsuppression (z.B. Transplantatempfänger und Patienten auf langfristiger Corticosteroidtherapie). Es gibt eine erhöhte Prävalenz von Onychomykose bei älteren Menschen (bis zu 30% bei einem Alter von 60). Microsporum, Trichophyton, wie Trichophyton rubrum oder Trichophyton mentagrophytes und Epidermophyton, wie Epidermophyton floccosum, sind solche Pilze, die üblicherweise damit im Zusammenhang stehen. Bei allen medizinischen Disziplinen ist von Onychomykose gut bekannt, dass sie sowohl schwierig zu diagnostizieren als auch zu behandeln ist, insbesondere bei älteren Menschen.
Terbinafin ist auch nützlich, um Zehennagel- und Fingernagelonychomykose (z.B. Tinea unguium) aufgrund von Dermatophyten zu behandeln. In der Tat hat Terbinafin die Behandlung für durch Trichophyton verursachtes Tinea unguium geöffnet. Beispielsweise wurde festgestellt, dass von der Behandlung von Zehennägeln mit dem zuvor verwendeten Standard Griseofulvin abgeraten werden sollte, da 1 bis 2 Jahre Behandlung benötigt wird, ein Rückfall üblich ist, und eine vollständige Heilung unwahrscheinlich ist.
Für die orale Verwendung bei Onychomykose wird Terbinafinhydrochlorid in der Regel einmal täglich verabreicht als eine Tablettenform mit unmittelbarer Freisetzung, die 250 mg Terbinafin enthält. Eine solche Tablette, die verkauft wird unter der Marke Lamisil^® setzt Terbinafin bis zu einem Ausmaß von 80% frei über einen Zeitraum von 30 min, gemessen durch Standard in vitro Auflösungsuntersuchungen, z.B. bei pH 3 unter Verwendung des Blattrührer(Paddle)-Verfahrens. Eine Terbinafinbehandlung über einen Zeitraum von zwölf Wochen wird benötigt. Der Fortschritt seiner klinischen Wirksamkeit wird gesehen mit dem Wachstum des gesunden Nagels, der nachwächst und herausdrückt und den erkrankten unansehnlichen Nagel, der Zelltrümmer und toten Pilz enthält, ersetzt. Etwa 10 Monate werden benötigt, damit sich ein vollständig neuer Zehennagel bildet.
Obwohl Terbinafin in der Regel als sicher erachtet wird, wie ein beliebiges verschreibungspflichtiges Arzneimittel, wurden nachteilige Nebenwirkungen oder Umstände berichtet, die im Zusammenhang stehen mit seiner Verwendung. Es gab eine große Anzahl von berichteten nachteiligen Nebenwirkungen, z.B. Kopfschmerzen, Gastrointestinalsymptome (einschließlich Diarrhö, Dysepsie, Abdominalschmerz, Übelkeit und Flatulenz), Lebertestanomalien, z.B. Enzymanomalien, dermatologische Symptome, wie Pruritis, Urticaria und Hautausschläge, und Geschmacksstörungen, z.B. Verlust des Geschmacks. Diese nachteiligen Nebenwirkungen sind in der Regel schwach oder mild und vorübergehend. Weitere nachteilige Nebenwirkungen schließen symptomatische idiosyncratische hepatobiliäre Dysfunktion (z.B. cholestatische Hepatitis), schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom, Neutropenie und Throm bocytopenie ein. Noch weitere nachteilige Nebenwirkungen schließen visuelle Störungen ein, wie Veränderungen in der Okularlinse und Retina, sowie allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Ermüdung, Erbrechen, Arthralgie, Myalgie und Haarverlust. Terbinafin ist ein wirksamer Inhibitor von CYP2D6 und kann klinisch signifikante Wechselwirkungen verursachen, wenn es zusammen verabreicht wird mit Substraten von dieser Isoform, wie Nortriptylin, Desipramin, Perphenazin, Metoprolol, Encainid und Propafenon. Im Folgenden werden all diese Nebenwirkungen oder Umstände kurz als nachteilige Nebenwirkungen bezeichnet.
Pharmakokinetische und biopharmazeutische Eigenschaften von Terbinafinhydrochlorid sind bekannt. Daher wird es gut absorbiert. Spitzenarzneimittelplasmakonzentrationen (im Folgenden C_max) von etwa 1,3 μg/ml (mit etwa 20% Variation, z.B. 0,9 bis 1,6 μg/ml) treten bei Menschen innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis von 250 mg Terbinafin auf. Die Fläche unter der Kurve über einen Zeitraum von 24 h (im Folgenden AUC) beträgt etwa 4,76 μg·h/ml. Die Zunahme von AUC beträgt 42%, wenn Terbinafin mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird. Bei Patienten mit einer Nierenbeeinträchtigung (z.B. Kreatin-Clearance ≥ 50 ml/min) oder hepatischer Zirrhose wird die Clearance von Terbinafin um etwa 50% reduziert. Im Gleichgewichtszustand, wenn die Minima oder Täler und Maxima oder Spitzen konstant sind nach mehreren Tagen der Dosierung, ist C_max 25% höher und die AUC nimmt um den Faktor von 2,5 zu im Vergleich zu der Einzeldosis. Dies stimmt überein mit einer wirksamen Halbwertszeit von Terbinafin von etwa 36 h.
Pharmakokinetische und Absorptionseigenschaften wurden z.B. offenbart in J. Faergemann et al., Acta Derm. Venereol. (Stockh.) 77 (1997) 74 bis 76. Der Ort der Absorption von Terbinafin ist jedoch nicht bekannt, und es gibt keine klinisch bewiesene Korrelation vom Effekt mit dem pharmakokinetischen Profil, so dass es keinen rationalen Ausgangspunkt gibt zur Entwicklung pharmazeutischer Formen, die Terbinafin mit verbesserten therapeutsichen Effekten enthalten.
Trotz des sehr großen Beitrags, den Terbinafin gemacht hat, ist das berichtete Auftreten von unerwünschten nachteiligen Nebenwirkungen ein Hindernis für seine breitere orale Verwendung oder Anwendung. Die besonderen Schwierigkeiten, die auftraten in Bezug auf die orale Dosierung mit Terbinafinhydrochlorid haben unweigerlich zu Beschränkungen geführt bei der Anwendung der Terbinafintherapie für die Behandlung von relativ weniger schwerwiegenden oder gefährdenden Krankheitsbedingungen, z.B. Tinea pedis.
Es wurde nun unerwartet gefunden, dass Salze der Verbindung der Formel I mit Äpfelsäure besonders nützliche oder vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften besitzen, und es wurde außerdem gefunden, dass sie eine einzigartige Kombination von vorteilhaften Formulierungseigenschaften besitzen, die sie besonders geeignet machen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen von Terbinafin, das angepasst ist für eine systemische und topische Verabreichung.
Daher ist die Verschiedenheit der pharmakokinetischen Parameter beträchtlich geringer, wenn ein Malatsalz der Verbindung der Formel I systemisch eingesetzt wird als bei bekannten Salzen oder der freien Base, z.B. dem Hydrochlorid.
Dies ergibt sich unter anderem aus einer pharmakokinetischen Untersuchung bei Tieren, die 7 Spürhunde einbezieht, die etwa 10 kg wogen, etwa 5 Jahre alt waren, nach einer oralen Verabreichung von Kapseln, die hergestellt wurden durch Mischen der wirksamen Terbinafinsalzsubstanz [Hydrochlorid oder L-(–)-Hydrogenmalat; 62,5 mg Basenäquivalent pro Kapsel] mit Lactose in einem Verhältnis von 1:1 (w/w) und einem Einfüllen in geeignete Hartgelatinekapseln (Teilchengrößenverteilung ähnlich für beide Salze).
Es wurde gefunden, dass die Inter-Tier-Variabilität in der Plasmabelastung von Terbinafin (ausgedrückt durch den Koeffizient der Variation oder Schwankung [im Folgenden CV] von der Fläche unter der Kurve [AUC] deutlich verringert ist, wenn das L-(–)-Hydrogenmalatsalz von Terbinafin verabreicht wird, nämlich 30%, im Vergleich zu 39% bei dem Hydrochlorid. Die mittleren AUC-Werte, die dabei erhalten wurden, 392 bzw. 348 ng·h/ml, zeigten sogar eine leichte Erhöhung bei der absoluten Plasmabelastung bei dem Hydrogenmalatsalz.
Die mittleren C_max-Werte, die dabei erhalten werden, betragen 134 bzw. 146 ng/ml für das L-(–)-Hydrogenmalat bzw. Hydrochlorid, wobei die entsprechenden CV Werte 26 bzw. 47% betragen, ein weiterer Hinweis der verringerten Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, wenn ein Malatsalz verwendet wird.
Es kann daher erwartet werden, dass bei Menschen eine ähnlich verringerte Variabilität der pharmakokinetischen Parameter erhalten wird, und daher sogar noch stabilere Wirksamkeit der Behandlung mit Terbinafin bei antimykotischen Indikationen entgegengeblickt werden kann, selbst bei sehr hohen Dosierungen oder Dosen, insbesondere bei der oralen Verabreichung, z.B. bei der oralen Behandlung von Onychomykose.
Ferner können die Verbindungen der Erfindung auch topisch eingesetzt werden, z.B. auf dem Nagel, wie es ersichtlich ist z.B. aus der folgenden in vitro Penetrations/Permeationsuntersuchung (Assay):
Zehennägel von Humanleichen wurden verwendet in einer Franz-Zelle (1), die modifiziert ist um Zehennägel von Menschenleichen anzunehmen, indem ein Paar von flexiblen Ringen hergestellt aus Silikonelastomer (PDMS), die gute Versiegelungseigenschaften aufweisen, verwendet wird, um entsprechend harte Nägel zu befestigen, unter Anwendung eines Flüssigszintillationszählens (LSC)(liquid scintillation counting)(Pikogramm Grenze der Detektion), um die Zunahme in der Radioaktivität in dem Rezeptor- oder Empfängerteil zu messen. Jede Messung wird dreifach durchgeführt. 90 zufällig ausgewählte Nägel werden 72 h lang einer Lösung von 100 μl von ¹⁴C markierter Terbinafinhydrochlorid- oder Terbinafin-L-(–)-Hydrogenmalat(Form A)-Lösung [25 μBq/ml; 1% wirksames Produkt; 5% 1,2-Propylenglykol; 2% Cetomacrogol-1000^® (Polyoxyethylenglykol-1000-monoacetylether); 25% Ethanol (94%), 67% destilliertes Wasser] (w/w) ausgesetzt. Jede Fläche des Nagels, die der Formulierung ausgesetzt wird, weist einen Durchmesser von 9 mm auf (etwa 64 mm²). Die Einwirkung wird bewirkt unter geschlossenen (Kammer gegenüber der Luft verschlossen) und offenen oder nicht geschlossenen (Kammer zur Luft offen) Bedingungen.
Das strahlen- oder radiomarkierte Produkt ist nachweisbar in der mit Puffer gefüllten Rezeptor- oder Empfängerkammer nach etwa 8 h der Inkubation. Seine Konzentration in der Empfängerkammer, gemessen durch LSC, nimmt zu mit der Inkubationszeit und der Konzentration von der angewendeten Formulierung. Insgesamt 24 Penetrationskammern werden parallel verwendet. Jede Formulierung wird dreifach gemessen.
Das Ergebnis ergibt sich, wie in der 2 dargestellt: Sowohl unter geschlossenen (schwarze Punkte) als auch nicht geschlossenen oder offenen (schwarze Quadrate) Bedingungen wird bei 72 h eine beträchtliche Permeation beobachtet (etwa 63 ng bzw. 41 ng).
Ferner wurde gefunden, dass die Verbindungen der Erfindung überraschenderweise günstige Formulierungseigenschaften besitzen. Sie bilden daher Kristalle leichter oder schneller als das Hydrochlorid oder die freie Base. Ferner zeigen die Kristalle von z.B. dem L-(–)-Hydrogenmalatsalz verschiedene polymorphe Formen. Die polymorphen Formen weisen verschiedene Auflösungsgeschwindigkeiten, Mahlverhalten und Stabilität auf, z.B. bei galenischen Formen, wo die pharmazeutisch wirksame Verbindung in fester Form vorliegt, wie Tabletten oder Suspensionen, und sie beeinflussen die Bioverfügbarkeit. Das überraschende Auftreten der Polymorphie ist daher vorteilhaft hinsichtlich einer verbesserten Verarbeitbarkeit, wie z.B. bei einer polymorphen Form, die insbesondere thermodynamisch stabil ist, bei Formulierungen mit der Verbindung in fester Form, z.B. Tabletten oder Suspensionen, oder bei einer polymorphen Form, die eine besonders hohe Auflösungsrate oder Löslichkeit aufweist, bei Formulierungen mit einer gelösten Verbindung, z.B. Nagellack. Die Verbindungen der Erfindung sind daher besser verarbeitbar oder aufarbeitbar für z.B. eine Tablettenformulierung in großem Maßstab; sie können auch günstige Penetrations/Permeationseigenschaften aufweisen und können daher leicht in topische Formen formuliert werden, wie Nagellacke. Außerdem besitzen sie gute Löslichkeit in Wasser und vielen organischen Lösemitteln, eine Vorbedingung für gute Bioverfügbarkeit: Daher ist bei 25°C das L-(–)-Hydrogenmalat löslich bis zu etwa 12 bis 15 mg/ml in Wasser und > 30 mg/ml in Ethylacetat, verglichen mit 6,7 mg/ml in Wasser und 0,7 mg/ml in Ethylacetat für das Hydrochlorid. Ferner sind sie nicht hygroskopisch und stellen daher stabile Formulierungen bereit, während sie das Risiko eines intrinsischen chemischen Abbaus minimieren.
Sie zeigen daher eine besondere Kombination von guter Verarbeitbarkeit, guter Löslichkeit und nicht Hygroskopie, was sie besonders geeignet macht für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen von Terbinafin.
Die Erfindung schließt ferner ein:

– eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung umfasst, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel;
– eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als Arzneimittel;
– eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels;
– eine Verbindung der Erfindung, wann immer diese hergestellt wird durch ein oben definiertes Verfahren; und
– ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das umfasst ein Mischen einer Verbindung der Erfindung zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

Die folgenden Dokumente wurden zitiert im Zusammenhang mit der folgenden Erfindung:

– D1: WO 98 43 673 A
– D2: EP 0 318 860 A
– D3: EP 0 515 310 A
– D4: EP 0 024 587 A , und
– D5: WO 01 28 976 A (veröffentlicht am 26. April 2001 und daher nur Stand der Technik im Sinne von Art. 54(3) EPÜ).

Pharmazeutische Zusammensetzungen, denen eine Verbindung der Erfindung einverleibt ist, sind vorzugsweise in einer Einheitsdosisform zusammengesetzt, z.B. durch Einfüllen in Kapselhüllen, z.B. weiche oder harte Gelatinekapselhüllen, oder durch Tablettieren oder einige andere Formverfahren. Daher umfassen Einheitdosisformen, die geeignet sind zur Verabreichung einmal oder zweimal am Tag, z.B. in Abhängigkeit von dem besonderen Zweck der Therapie, der Phase der Therapie, etc. etwa die halbe oder die gesamte tägliche Dosis, die in Erwägung gezogen wird. Solche Zusammensetzungen können zweimal oder dreimal in einer Woche verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen einmal am Tag verabreicht.
Die Menge der Verbindung der Erfindung ist natürlich verschieden in Abhängigkeit davon, welche anderen Bestandteile vorliegen, dem Weg oder der Form der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im Allgemeinen liegt sie jedoch in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor. Die tägliche Gesamtdosis der wirksamen Verbindung (ausgedrückt als Äquivalent der freien Base) beträgt z.B. von etwa 50 mg bis etwa 500 mg täglich, z.B. 250 mg täglich, oder 400 mg, 600 mg oder 700 mg täglich, üblicherweise gegeben z.B. in aufgeteilten Dosen bis zu viermal am Tag. Einheitsdosierungsformen umfassen z.B. von etwa 12,5 mg bis 800 mg der Verbindung der Erfindung (ausgedrückt als Äquivalent der freien Base) in Beimischung mit mindestens einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Erfindung können auf ähnliche Art und Weise verabreicht werden, wie bekannte Standards zur Verwendung bei solchen Indikationen.
Sie können zusammengemischt werden mit herkömmlichen, chemotherapeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen und z.B. oral verabreicht werden, z.B. in Form von Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln. Eine bevorzugte Tablettenformulierung schließt eine Verbindung der Erfindung ein, eine Kompressionshilfe, wie mikrokristalline Cellulose, ein Additiv oder Zusatzstoff, um der Tablette Glanz zu verleihen, wie wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, ein Zerfallhilfsmittel oder Tablettensprengmittel, wie Natriumstärkeglykolat und ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Eine bevorzugte Kapselformulierung schließt eine Verbindung der Erfindung ein, ein inertes Verdünnungsmittel, ein getrocknetes Zerfallshilfsmittel und ein Schmiermittel, wie oben beschrieben.
Alternativ können sie topisch verabreicht werden, z.B. in Form von Formulierungen, z.B. Lotionen, Lösungen, Salben oder Cremes, wie Nagellacke oder parenteral oder intravenös. Die Konzentration der wirksamen Substanz wird natürlich verschieden sein, z.B. in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung der Erfindung, der gewünschten Behandlung und der Natur der verwendeten Form oder Formulierung. Im Allgemeinen werden zufriedenstellende Ergebnisse erhalten bei z.B. topischen Formulierungen bei Konzentrationen von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, insbesondere von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-%, insbesondere etwa 1 Gew.-%.
Durch die vorliegende Erfindung werden daher auch neue Terbinafinzusammensetzungen bereitgestellt, welche die Verbindungen der Erfindung enthalten, welche die Schwierigkeiten bei der Terbinafintherapie, die sich bisher gestellt haben, lösen oder beträchtlich verringern. Insbesondere können sie Terbinafin in ausreichend hohen und konstanten Konzentrationen enthalten, um eine geeignete, einmal tägliche Verabreichung zu erlauben, während sie gleichzeitig verbesserte Sicherheit und Verträglichkeit in Bezug auf weniger nachteilige Nebenwirkungen erreichen.
Daher ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verringerung der benötigten Häufigkeit der Terbinafinbehandlung, um eine wirksame Therapie zu erreichen, wodurch die Zeit, bei der Terbinafin angewendet wird, reduziert wird, und das gesamte Sicherheitsprofil verbessert wird. Außerdem gestattet es engere Standardisierung sowie Optimierung von kontinuierlichen täglichen Dosierungserfordernissen für einzelne Patienten, die eine Terbinafintherapie erhalten sowie für Gruppen von Patienten, die eine äquivalente Therapie durchlaufen. Durch engere Standardisierung von individuellen therapeutischen Patientenkuren, können Dosierungsparametern für bestimmte Patientengruppen sowie die Überwachung der Erfordernisse verringert werden, was beträchtlich die Kosten der Therapie reduziert.
Ferner können pharmakokinetische Eigenschaften von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, in Standardtier- und -humanpharmakologischen (Bioverfügbarkeits-) Untersuchungen bestimmt werden. Beispielsweise kann eine pharmakologische Standarduntersuchung durchgeführt werden bei gesunden männlichen oder weiblichen nicht rauchenden Testpersonen im Alter zwischen 18 bis 45 Jahren, die ein Körpergewicht innerhalb von 20% des idealen Körpergewichts aufweisen. Die Untersuchung kann eine Einzeldosis-Kreuzungsapplikation sein. Die Testpersonen werden 24 h lang domiziliert. Blutproben werden genommen 1, 2, 4, 8, 16, 32 und 72 h nach der Verabreichung von einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung enthält, und es wird auf Terbinafin getestet. Terbinafin-Blut- oder -Plasmakonzentrationen können bestimmt werden auf eine herkömmliche Art und Weise, z.B. durch HPLC/UV oder LC-MS Analysetechniken. Die Sicherheit wird beurteilt gemäß einer Standardcheckliste, die basiert auf nachteiligen Nebenwirkungssymptomen nach einer Woche. Vorzugsweise beträgt die Dosis des Terbinafinsalzes 400, 600 oder 700 bis 800 mg des Äquivalents der Base pro Tag. Die Sicherheit von Terbinafin bei einer solchen Dosis über den kurzen Zeitraum der Behandlung ist beachtlich. Die oralen Zusammensetzungen der Erfindungen zeigen vorzugsweise ein C_max von 100 bis 250%, z.B. 100 bis 150%, von dem das gezeigt wird von 250 mg Terbinafinhydrochloridtabletten zur unmittelbaren Freisetzung, z.B. verabreicht als eine Einheitsdosis und/oder im Gleichgewicht, z.B. einmal am Tag über einen Zeitraum von 7 Tagen.
Pharmakokinetische Arzneimittel-Haut- und Nagelkonzentrationsuntersuchungen können durchgeführt werden gemäß den gleichen Prinzipien, wie sie oben beschrieben sind, für die genannten pharmakologischen Standarduntersuchungen. Beispielsweise kann eine klinische Untersuchung bewirkt werden mit einer täglichen Dosierung von Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten über einen Zeitraum einer dreiwöchigen Behandlung.
Tabletten, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, sind für die gleichen Indikationen geeignet, wie die bekannten Terbinafinhydrochloridtabletten mit unmittelbarer Freisetzung. Die Nützlichkeit der Verbindungen der Erfindung kann beobachtet werden in klinischen Standardtests oder Standardtiermodellen. Z.B. kann man Dosierungen bestimmen von Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, die AUC Plasma-Werte von Terbinafin ergeben, die äquivalent sind zu den AUC Plasma-Werten, die einen therapeutischen Effekt ergeben bei der Verabreichung von bekannten oralen Terbinafinhydrochlorid Dosierungsformen, z.B. einer Tablette. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, werden besonders und überraschend gut vertragen im Vergleich zu den oben genannten nachteiligen Nebenwirkungen, sie rufen weniger nachteilige Nebenwirkungen hervor, wenn sie zusammen verabreicht werden mit CYP2D6 Substraten, wie Nortriptylin, Desipramin, Perphenazin, Metoprolol, Encainid und Propafenon.
Eine unter zufälliger Auswahl durchgeführte, doppelblinde, positiv kontrollierte und Placebo kontrollierte Untersuchung kann z.B. bewirkt werden bei Patienten, die Onychomykose des Zehennagels aufweisen, bestätigt durch Mikroskopie und Kultur. Die Behandlung wird für einen Zeitraum von 12 Wochen durchgeführt. Klinische Untersuchungen können bewirkt werden bei mehreren 100 Patienten, um die Abwesenheit von nachteiligen Nebenwirkungen zu bestätigen. Die therapeutische Wirksamkeit kann jedoch schon gezeigt werden bei Untersuchungen mit 25 Patienten in einem Alter von über 12 Jahren. Die Sicherheit wird bewertet nach einem Bericht der nachteiligen Nebenwirkungen von klinischen Aspekten und Vitalmerkmalen. Die Wirksamkeit wird bestimmt durch Mikroskopie, Kulturverfahren und visuell durch Betrachten von Zeichen und Symptomen. Die Wirksamkeit wird gesehen bei Patienten mit den oben beschriebenen Pilzen, insbesondere Trichophyton rubrum, Trichphyton mentagrophytes und Epidermophyton floccosum. Patienten schließen solche ein mit prädisponierenden Faktoren, wie beeinträchtigte Blutzirkulation, periphäre Neuropathie, Diabetes mellitus, Schädigung von wiederholten kleineren Trauma, und begrenzten Immundefekten sowie AIDS. Die Patienten weisen auf (i) distal laterale subunguale Onychomykose, ausgehend an dem Hyponychium, das sich proximal ausbreitet bis zum Nagelbett und Matrix, (ii) proximale subunguale Onychomykose, wobei der Pilz die Cuticula und das Eponychium infiziert, um die Matrix zu erreichen, wo er eingeschlossen wird in die Nagelplattensubstanz, (iii) totale dystrophische Onychomykose und (iv) superfizielle weiße Onychomykose. Wenn es gewünscht wird, können Plasmakonzentrationen von Terbinafin bewertet werden auf herkömmliche Art und Weise oder wie in dieser Beschreibung beschrieben. Konzentrationen von Terbinafin im Nagel können bestimmt werden durch das Abzwicken von Nägeln gefolgt durch eine Analyse.
Erklärung der Figuren:
1: Schematische Darstellung einer Franz-Zelle.
2: Penetrations-/Permeationsuntersuchung: In einer Empfängerkammer gewonnene Menge (in ng) gegen die Zeit (in h) bei einer 1% Terbinafin-(L)-(–)-hydrogenmalatlösung: schwarze Quadrate: Offene Bedingungen; schwarze Punkte: Geschlossene Bedingungen.
3: Röntgenbeugungspulverdiffraktionsmuster vom Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalatpolymorph der Form A (Beispiele 1 und 3).
4: Röntgenbeugungspulverdiffraktionsmuster vom Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalatpolymorph der Form B (Beispiel 2).
5: Röntgenbeugungspulverdiffraktionsmuster vom Terbinafin-D-(+)-hydrogenmalat A (Beispiel 4).
6: Röntgenbeugungspulverdiffraktionsmuster vom Terbinafin-DL-(±)-hydrogenmalat (Beispiel 5).
In den 3 bis 6 gilt: cps = Signalintensität (counts per second); Deg. = Beugungswinkel (Grad).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben. Schmp. = Schmelzpunkt.
Beispiel 1: Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat (polymorphe Form A)
15,54 g (53,32 mmol) Terbinafinbase und 6,79 g (50,65 mmol) L-(–)-Äpfelsäure werden gelöst in 125 ml Ethylacetat bei 60°. Die Lösung wird gekühlt auf 0° und langsame Kristallisation findet statt. Nach 2 Tagen Stehen bei 4° sind nur wenig Kristalle auskristallisiert. Die Mischung wird dann bei 0° gerührt. Nach 8 h Rühren wird die dicke Suspension verdünnt mit 50 ml Ethylacetat. Das Gemisch wird filtriert. Die Filtration ist sehr langsam. Der Kuchen wird gewaschen mit 60 ml Ethylacetat bei 0° und getrocknet bei 50°/10 mbar während 20 h. Die Verbindung gemäß der Überschrift in der Form A wird erhalten (weißes feines Pulver; Schmp. ~96°; Löslichkeit bei 25°: in Ethanol, Ethan/Wasser 2:8 v/v und Ethylacetat > 30 mg/ml; in Wasser ~12 mg/ml):
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O
Gefunden: 70,35% C; 7,39% H; 3,13% N; 18,94% O
Pulverröntgenbeugungsdiffraktionsmuster: s. 3.
Beispiel 2: Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat (polymorphe Form B)
200,0 g Terbinafinbase (686,2 mmol) und 92,02 g L-(–)-Äpfelsäure werden gelöst in 1500 ml Ethylacetat bei 60°. Die klare Lösung lässt man dann langsam abkühlen. 29,2 g Impfkristalle von Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat der Form B (erhalten, wie im Folgenden beschrieben) werden bei 32° zugegeben, und die Suspension wird bei Raumtemperatur (20 bis 25°) 20 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann auf 3° gekühlt während eines Zeitraums von 2 h und 4 h bei der Temperatur gerührt. Das erhaltende Kristallisat oder Präzipitat wird filtriert. Die Kristalle werden bei 50° und 10 mbar 20 h lang getrocknet. Die Verbindung gemäß der Überschrift in der Form B wird erhalten (weißes Pulver; Schmp.: ~96°; Löslichkeit bei 25° in Wasser: 15 mg/ml; [α]²⁰ bei 365 nm = +7,2° in Methanol)(als Kontrolle des positiven Rotationswert werden 100 mg erhaltenes Salz gelöst in 2 ml Methylenchorid, 3 ml NaOH 0,2 N wird zugegeben, und der Rotationswert der wässrigen Phase, die freie L-(–)-Äpfelsäure enthält, wird gemessen: α²⁰ = –0,134° bei 546 nm):
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O
Gefunden: 70,54% C; 7,37% H; 3,26% N; 18,75% O
Pulverröntgenbeugungsdiffraktionsmuster: s. 4.
Impfkristalle der Form B werden wie folgt erhalten:
19,57 g Terbinafinbase und 8,55 g L-(–)-Äpfelsäure werden gelöst in 160 ml Ethylacetat bei 50°, die Lösung wird dann gekühlt auf 25° über einen Zeitraum von 1 h, und geimpft mit 5 mg Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat (Form A) Kristalle, die erhalten werden wie beschrieben in Beispiel 1; das erhaltene Gemisch lässt man dann ungerührt über Nacht 18 h lang stehen, dann wird langsam gerührt bei Raumtemperatur; Die erhaltene gelatineartige Mischung wird auf 50° erwärmt, und die erhaltene klare Lösung dann auf 25° gekühlt und wieder beimpft mit 10 mg Kristalle von Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat der Form A; das Gemisch lässt man 3 Tage lang bei Raumtemperatur ohne Rühren stehen. Das erhaltene Gemisch wird dann vorsichtig gerührt, und eine Kristallisation beginnt langsam. Nach 24 h weiterem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch 3 h lang bei 3° gerührt, filtriert und getrocknet. Kristallines Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat der Form B wird erhalten.
Beispiel 3: Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat (polymorphe Form A)
400,0 g Terbinafinbase (1,3725 mol) und 180,34 g L-(–)-Äpfelsäure (1,3450 mol) werden gelöst in 3200 ml Isopropanol bei 35°. Die Lösung wird gekühlt auf 25° über einen Zeitraum von 45 min und beimpft mit 5,72 g Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat der Form A (erhalten wie beschrieben in Beispiel 1). Nach 27 h Rühren bei Raumtemperatur wird die dicke Suspension filtriert. Die Filtration ist langsam. Die Kristalle werden gewaschen mit 500 ml Isopropanol und getrocknet bei 50°/15 mbar während 24 h. Die Verbindung gemäß der Überschrift der Form A wird erhalten (feines weißes Pulver; Schmp.: ~96°; Löslichkeit bei 25°: in Ethanol > 50 mg/ml, Ethylacetat > 30 mg/ml; in Wasser ~12 mg/ml):
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O
Gefunden: 70,47% C; 7,12% H; 3,40% N; 18,60% O
Pulverröntgenbeugungsdiffraktionsmuster: s. 3.
Beispiel 4: Terbinafin-D-(+)-hydrogenmalat
8,70 g (29,8 mmol) Terbinafinbase und 4,00 g (29,8 mmol) D-(+)-Äpfelsäure werden gelöst in 100 ml Ethylacetat bei 50°. Die klare Lösung lässt man langsam abkühlen, und 254 mg Impfkristalle von Terbinafin-D-(+)-hydrogenmalat (erhalten wie unten beschrieben) werden bei 25° zugegeben. Langsame Kristallisation findet statt, und das Gemisch wird 63 h lang bei Raumtemperatur (20 bis 25°) gerührt. Die dicke Suspension wird filtriert. Die Filtration ist sehr langsam. Der Filterkuchen wird gewaschen mit 20 ml Ethylacetat und getrocknet bei 50°/10 mbar während eines Zeitraums von 20 h. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten (Schmp.: ~96°; Löslichkeit in Wasser bei 25°: ~7 mg/ml, Übersättigung; [α]²⁰ bei 365 nm = –7,0° in Methanol)(als Kontrolle des negativen Rotationswert werden 100 mg erhaltenes Salz gelöst in 2 ml Methylenchlorid, 3 ml NaOH 0,2 N werden zugegeben, und der Rotationswert der wässrigen Phase, die freie D-(+)-Äpfelsäure enthält, wird gemessen: α²⁰ = +0,137° bei 546 nm):
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O
Gefunden: 70,42% C; 7,45% H; 3,20% N; 18,92% O
Pulverröntgenbeugungsdiffraktionsmuster: s. 5.
Impfkristalle werden wie folgt erhalten:
4,35 g Terbinafinbase und 2,00 g D-(+)-Äpfelsäure werden gelöst in 35 ml Isopropanol bei 80°. Die Lösung wird gekühlt auf 25° über einen Zeitraum von 30 min, und beimpft mit 20 mg Terbinafin-DL-(±)-malat (erhalten wie beschrieben in Beispiel 5). Ein sehr langsames Kristallisationsverfahren findet dann statt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur ist nur eine geringe Menge der Kristalle kristallisiert. Die Suspension wird filtriert und der Kuchen wird gewaschen mit 5 ml Isopropanol. Die Kristalle werden dann getrocknet bei 50°/10 mbar während 20 h. Kristallines Terbinafin-D-(+)-hydrogenmalat wird erhalten.
Beispiel 5: Terbinafin-DL-(±)-hydrogenmalat
Eine Suspension von 8,70 g Terbinafinbase (29,8 mmol) und 4,00 g DL-Äpfelsäure (29,8 mmol) in etwa 70 ml Isopropanol wird auf 80° erwärmt, und eine klare Lösung wird erhalten. Die Lösung lässt man langsam abkühlen. 10 mg Terbinafin-L-(–)-hydrogenmalat (polymorphe Form A, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben) werden bei 25° zugegeben. Das Gemisch wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Kristallisat wird filtriert, und der Filterkuchen wird gewaschen mit 30 ml Isopropanol. Die Kristalle werden getrocknet bei 50°/10 mbar während 20 h. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten (weißes Pulver; Schmp.: ~107°; Löslichkeit bei 25°: in Ethanol > 50 mg/ml; in Ethylacetat ~17 mg/ml; in Wasser ~7 mg/ml):
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O
Gefunden: 70,49% C; 7,36% H; 3,16% N; 18,82% O
Pulverröntgenbeugungsdiffraktionsmuster: s. 6.

Claims

Salz der Verbindung der Formel I
mit Äpfelsäure.
Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form des L-(–)-Hydrogenmalats.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das umfasst ein Umsetzen der Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit einer geeigneten Äpfelsäureform und ein Gewinnen des erhaltenen Salzes aus dem Reaktionsgemisch.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die eine Formulierung in Form einer Lösung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Ansprüche 4 bis 5, die eine Formulierung ist in Form eines Nagellacks.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, umfassend ein Mischen eines Salzes gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.