DE60108650T2 - 1-amino-alkylcyclohexanederivate als trypanocide mittel - Google Patents
1-amino-alkylcyclohexanederivate als trypanocide mittel Download PDFInfo
- Publication number
- DE60108650T2 DE60108650T2 DE60108650T DE60108650T DE60108650T2 DE 60108650 T2 DE60108650 T2 DE 60108650T2 DE 60108650 T DE60108650 T DE 60108650T DE 60108650 T DE60108650 T DE 60108650T DE 60108650 T2 DE60108650 T2 DE 60108650T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- trans
- methyl
- cis
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Description
- Erfindungsgebiet
- Neue Verwendung von 1-Aminoalkylcyclohexanen bei der Herstellung von antiparasitämischen, Antitrypanosomiasis-Mitteln oder trypanoziden Mitteln.
- Grundlagen der Erfindung
- Vektor-Kontrolle und andere Maßnahmen im öffentlichen Gesundheitswesen waren bei der Eindämmung der Afrikanischen Trypanosomiasis erfoglreich. Allerdings führten Kriege, Bevölkerungsunruhen und wirtschaftliche Schwierigkeiten zu einem Abbruch dieser Eingriffe und die geschätzte jährliche Inzidenz liegt nun bei 300.000 Fällen. Die auslösenden Agenzien der humanen Trypanosomiasis sind die von der Tsetsefliege übertragenen protozoischen Parasiten Trypanosoma brucei gambiense (West- und Zentralafrika) und Trypanosoma brucei rhodesiense (Ost- und Südafrika). Im Blutstrom infizierter Individuen verhindert die Antigenvarianz des Parasiten die Eliminierung durch das Immunsystem und die Entwicklung eines Impfstoffes wird nicht als wahrscheinlich angesehen. Die zur Behandlung der Trypanosomiasis eingesetzten Medikamente sind nicht befriedigend. Sie erfordern alle einen Krankenhausaufenthalt, sind teuer und können nicht immer den Parasiten eliminieren und besitzen häufig toxische Nebenwirkungen. Melarsoprol, das im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit eingesetzt wird, das eintritt, sobald die Trypanosomen in das Zentralnervensystem eingedrungen sind, verursacht aufgrund der Arsen-Encephalopathie eine 5 bis 10% Mortalität der Patienten. Das einzig weitere für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehende Medikament gegen dieses Krankheitsstadium, Difluormethylornithin (DFMO), besitzt nur eine begrenzte Wirksamkeit gegen T. b. rhodesiense Infektionen und ist sehr teuer. Ohne Behandlung verläuft die Trypanosomiasis tödlich und die Entwicklung neuer chemotherapeutischer Ansätze ist folglich vordringlich.
- Stand der Technik
- Der Stand der Technik ist in unserem älteren USP 6.034.134 vom 7. März 2000 und in unserer publizierten Anmeldung WO 99/01416, PCT/EP98/04026 und Parsons et al., Neuropharmacology 38, 85–108 (1999) dargelegt, wo die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen offen gelegt sind und als NMDA-Rezeptorantagonisten und Antikonvulsiva offen gelegt sind. Wir haben sie nachfolgend als zweckdienliche 5HT3 und neuronale Nicotinrezeptorantagonisten offen gelegt.
- Die vorliegende Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Verbindungen der Formel wo R*-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ist;
wo n+m = 0, 1 oder 2;
wo R1 bis R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff und niedrigerem Alkyl (1–6 C); und wo R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder niedrigeres Alkyl (1–6 C) darstellen oder zusammen niedrigeres Alkylen -(CH2)x darstellen, wo x 2 bis 5 einschließlich ist, und Enantiomeren, optischen Isomeren, Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wie auch pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, und die Herstellung und Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen für die Behandlung eines lebenden Tieres als Antitrypanosomiasis-Mittel oder als Trypanozide.
Stellvertretend für diese Verbindungen stehen folgende:
MRZ 579: 1-Amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
580: 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
601: 1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
607: 1-Amino-1,3,3,5-(trans)-tetramethylcyclohexan (axiale Aminogruppe),
614: 3-Propyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexylamin Semihydrat (Gemisch der Diastereomere ~1:2),
615: 1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
616: 1-Amino-1,3,5-trimethylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
617: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-propylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
618: 1-Amino-1,3-(trans),5(trans)-trimethyl-3(cis)-propylcyclohexan,
620: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-ethylcyclohexan,
621: 1-Amino-1,3,3-trimethylcyclohexan,
622: 3-(cis)-Ethyl-1-(trans),3-(trans),5-trimethylcyclohexylamin,
625: 1-Amino-1,3-(trans)-dimethylcyclohexan,
626: 1,3,3-Trimethyl-5,5-dipropylcyclohexylamin,
627: 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-propylcyclohexan,
628: 1-Methyl-3-(cis)-propylcyclohexylamin,
629: 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-ethylcyclohexan,
632: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(cis)-ethylcyclohexan,
633: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(trans)-ethylcyclohexan,
634: 3-(cis)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
635: 3-(trans)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
639: N-Ethyl-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexylamin,
640: N-Methyl-1-amino-1,3,3,5,5,-pentamethylcyclohexan,
641: 1-Amino-1-methylcyclohexan,
642: N,N-Dimethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
644: 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)ethylamin,
645: 2-Methyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)propyl-2-amin,
662: 2-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl-1)ethylamin Semihydrat,
705: N-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)pyrrolidin,
680: 1-Amino-1,3(trans), 5(trans)-trimethylcyclohexan,
681: 1-Amino-1,3(cis), 5(cis)-trimethylcyclohexan·H2O,
682: 1-Amino-(1R,5S)trans-5-ethyl-1,3,3-trimethylcyclohexan,
683: 1-Amino-(1S,5S)cis-5-ethyl-1,3,3-trimethylcyclohexan·H2O,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-3(cis)-isopropylcyclohexan,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-3(trans)-isopropylcyclohexan,
1-Amino-1-methyl-3(cis)-ethylcyclohexan,
1-Amino-1-methyl-3(cis)-methylcyclohexan,
1-Amino-5,5-diethyl-1,3,3-trimethylcyclohexan, und
ebenfalls 1-Amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-3,3-dethylcyclohexan,
1-Amino-1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
N-Ethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
N-(1,3,5-Trimethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-[1,3(trans),5(trans)-Trimethylcyclohexyl]pyrrolidin oder piperidin,
N-[1,3(cis),5(cis)-Trimethylcyclohexyl]pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,3,3,5-Tetramethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,3,5,5-Tetramethyl-3-ethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,5,5-Trimethyl-3,3-diethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,3,3-Trimethyl-cis-5-ethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-[(1S,5S)cis-5-Ethyl-1,3,3-trimethylcyclohexyl]pyrrolidin oder piperidin,
N-(1,3,3-Trimethyl-trans-5-ethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin,
N-[(1R,5S)trans-5-Ethyl-1,3,3-trimethylcyclohexyl]pyrrolidin oder piperidin,
N-(1-Ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin und
N-(1-Propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidin oder piperidin
und optische Isomere, Enantiomere und das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrochloridhydrat oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze jeder der oben genannten Verbindungen. - Von besonderem Interesse sind Verbindungen der vorhergehenden Formel, wo wenigstens R1, R4 und R5 niedrigeres Alkyl sind und diejenigen Verbindungen, wo R1 bis R5 Methyl sind, diejenigen wo x 4 oder 5 ist und insbesondere die Verbindung N-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)pyrrolidin und optische Isomere, Enantiomere, Hydrate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- In unserem USP 6.034.134 vom 7. März 2000 legten wir Verbindungen mit der vorhergehenden Formel, pharmazeutische Zusammensetzungen davon und ihre Verwendung als NMDA-Rezeptorantagonisten und Antikonvulsiva offen. Es ist jetzt festgestellt worden, dass Verbindungen der vorhergehenden Formel und optische Isomere, Enantiomere, Hydrate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zusätzlich zu ihren Eigenschaften als NMDA-Rezeptorantagonisten und Antikonvulsiva sehr unerwartet ein hohes Maß an Antitrypanosomiasis-Aktivität besitzen, was sie für die Behandlung von Trypanosomiasis und als Trypanozide zweckdienlich macht.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Wir glauben folglich, dass das, was von unserer Erfindung umfasst werden soll, unter anderem folgendermaßen zusammengefasst werden kann:
Ein Verfahren zur Behandlung eines lebenden Tieres zur Hemmung der Progression oder zur Linderung eines Zustandes, der von einem Antitrypanosomiasis-Mittel oder Trypanozid gelindert wird, umfassend den Schritt der Verabreichung an besagtes lebendes Tier eine Menge an einer 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Verbindungen der Formel wo R*-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ist;
wo n+m = 0, 1 oder 2;
wo R1 bis R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff und niedrigerem Alkyl (1–6 C); wo R8 und R9 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder niedrigerem Alkyl (1–6 C), oder zusammen niedrigeres Alkylen -(CH2)x darstellen, wo x 2 bis 5 einschließlich ist, und optischen Isomeren, Enantiomeren, Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die für den besagten Zweck wirksam ist; wie ein
Verfahren, wo wenigstens R1, R4 und R5 niedrigeres Alkyl sind, wie ein
Verfahren, wo R1 bis R5 Methyl sind; wie ein
Verfahren, wo R1 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo R2 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo R3 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo R4 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo R5 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo R5 Propyl ist; wie ein
Verfahren, wo R6 oder R7 Methyl ist; wie ein
Verfahren, wo R6 oder R7 Ethyl ist; wie ein
Verfahren, wo X 4 oder 5 ist; wie ein
Verfahren, wo die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
580: 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
601: 1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
607: 1-Amino-1,3,3,5-(trans)-tetramethylcyclohexan (axiale Aminogruppe),
614: 3-Propyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexylamin Semihydrat (Gemisch der Diastereomere ~1:2),
615: 1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
617: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-propylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
618: 1-Amino-1,3-(trans),5-(trans)-trimethyl-3(cis)-propylcyclohexan,
620: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-ethylcyclohexan,
621: 1-Amino-1,3,3-trimethylcyclohexan,
622: 3-(cis)-Ethyl-1-(trans),3-(trans),5-trimethylcyclohexylamin,
625: 1-Amino-1,3(trans)-dimethylcyclohexan,
626: 1,3,3-Trimethyl-5,5-dipropylcyclohexylamin,
627: 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-propylcyclohexan,
628: 1-Methyl-3-(cis)-propylcyclohexylamin,
629: 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-ethylcyclohexan,
632: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(cis)-ethylcyclohexan,
633: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(trans)-ethylcyclohexan,
634: 3-(cis)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
635 : 3-(trans)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
639: N-Ethyl-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexylamin,
641: 1-Amino-1-methylcyclohexan,
642: N,N-Dimethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
644: 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)ethylamin,
645: 2-Methyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)propyl-2-amin,
662: 2-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl-1)ethylamin Semihydrat
und optischen Isomeren, Enantiomeren Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen von jeder den oben genannten Verbindungen und ein derartiges Verfahren, wo die Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon verabreicht ist, umfassend die Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Arzneimittelvehikel oder Träger. - Darüber hinaus die Verwendung eines 1-Aminoalkylcyclohexans, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Verbindungen mit der Formel wo R*-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ist;
wo n+m = 0, 1 oder 2;
wo R1 bis R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff und niedrigerem Alkyl (1–6 C); wo R8 und R9 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff oder niedrigerem Alkyl, oder zusammen niedrigeres Alkylen -(CH2)x- darstellen, wo x 2 bis 5 einschließlich ist, und optischen Isomeren, Enantiomeren, Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines lebenden Tieres zur Linderung oder Eliminierung von Trypanosomiasis, wie eine
Verwendung, wo wenigstens R1, R4 und R5 niedrigeres Alkyl sind, wie eine
Verwendung, wo R1 bis R5 Methyl sind; wie eine
Verwendung, wo x 4 oder 5 ist; wie eine
Verwendung, wo die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
580: 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
601: 1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
607: 1-Amino-1,3,3,5(trans)-tetramethylcyclohexan (axiale Aminogruppe),
614: 3-Propyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexylamin Semihydrat (Gemisch der Diastereomere ~1:2),
615: 1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
617: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-propylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere),
618: 1-Amino-1,3-(trans),5(trans)-trimethyl-3(cis)-propylcyclohexan,
620: 1-Amino-1,3-dimethyl-3-ethylcyclohexan,
621: 1-Amino-1,3,3-trimethylcyclohexan,
622: 3-(cis)-Ethyl-1-(trans),3-(trans),5-trimethylcyclohexylamin,
625: 1-Amino-1,3(trans)-dimethylcyclohexan,
626: 1,3,3-Trimethyl-5,5-dipropylcyclohexylamin,
627:1-Amino-1-methyl-3(trans)-propylcyclohexan,
628: 1-Methyl-3(cis)-propylcyclohexylamin,
629: 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-ethylcyclohexan,
632: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(cis)-ethylcyclohexan,
633: 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(trans)-ethylcyclohexan,
634: 3-(cis)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
635: 3-(trans)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin,
639: N-Ethyl-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexylamin,
641: 1-Amino-1-methylcyclohexan,
642: N,N-Dimethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan·H2O,
644: 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)ethylamin,
645: 2-Methyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)propyl-2-amin,
662: 2-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl-1)ethylamin Semihydrat
und optischen Isomeren, Enantiomeren, Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen jeder der oben genannten Verbindungen. - GENAUE BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
- Grundlagen und Pharmakologie
- Vor kurzem berichteten einige von uns, dass die Blutstromform der afrikanischen Trypanosomen, Trypanosoma brucei, auf das Anti-Influenzavirus-Medikament Rimantadin sensitiv reagiert. In dieser Patentanmeldung beschreiben wir die trypanoziden Eigenschaften von Aminoalkylcyclohexan-Derivaten. Es wurde festgestellt, dass sechs der Verbindungen das Wachstum der Blutstromform von T. brucei zu mehr als 90% mit Konzentrationen im Bereich von 0,3–0,7 μg ml–1 in vitro hemmen. Eine Korrelation zwischen Strukturmerkmalen der Derivate und ihren trypanoziden Eigenschaften wurde beobachtet; hydrophobe Substitutionen verstärkten im Allgemeinen die Aktivität.
- Synthese
- Die Synthese der neuartigen Aminoalkylcyclohexane, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet sind, ist in USP 6.034.134 vom 7. März 2000 beschrieben.
- Alternatives Verfahren
- Die 1-cyclischen Aminoverbindungen können ebenfalls durch Reaktion des entsprechenden 1-freien Aminoalkylcyclohexans mit der ausgewählten alpha, omega-Dihalogenalkyl-Verbindung, z.B. 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dibrombutan oder 1,5-Dibrompentan gemäß dem folgenden stellvertretenden Beispiel dargestellt sein:
N-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)pyrrolidinhydrochlorid
1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexylaminhydrochlorid (12 g, 58,3 mmol), Kaliumcarbonat (48,4 g, 350 mmol) und 1,4-Dibrombutan (7,32 ml, 61,3 mmol) wurden in Acetonitril (250 ml) 60 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Niederschlag wurde mit Diethylether (600 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum im Rotationsverdampfer aufkonzentriert und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck (11 mm/Hg) fraktioniert destilliert. Die Fraktion bei 129°C wurde gesammelt und ergab ein farbloses Öl (8,95 g). Dieses wurde in Diethylether (120 ml) gelöst und 2,7 M HCl-Lösung in Diethylether (30 ml) wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether (3*30 ml) gewaschen und im Vakuum über NaOH getrocknet und ergab N-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)pyrrolodinhydrochloridhydrat (12,9 g 68%) mit Schmelzpunkt 158°C. PMR-Spektrum: (DMSO-d6, TMS) d: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3); 0,8 – 1,4 (2H, Cyclohexan 4-CH2) 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, Cyclohexan 2,6-CH2); 1,84 (4H, m, Pyrrolidin 3,4-CH2); 3,20 (4H, m, Pyrrolidin 2,5-CH2); 10,9 ppm (1H, br s, NH+). - Elementaranalyse (C15H29n*HCl*H2O). Gefunden (%) C 65,0; H 11,7; N 5,0. Berechnet (%) C 64,8; H 11,6; N 5,0.
- Parasiten- und Wirkstofftest in vitro
- Blutstromform von T. brucei (Stamm 427) wurde in 25 cm3 Kolben in modifiziertem Iscoves Medium (pH 7,4) kultiviert. Um das Ausmaß an trypanozider Aktivität nachzuweisen, wurden die Parasiten drei Tage in Gegenwart von Testverbindungen (Aminoalkylcyclohexan-Derivaten) angezogen und die Konzentrationen, die das Wachstum um 50% (IC50) und 90% (IC90) hemmten, wurden bestimmt. In diesen Versuchen, die wenigstens dreifach durchgeführt wurden, erhöhte sich die Dichte der unbehandelten Kulturen von 0,25 × 105 Zellen ml–1 auf 4 × 106 Zellen ml–1. Nach Bestimmung der Zelldichten bei jeder Wirkstoffkonzentration unter Verwendung eines Hämocytometers (Weber Scientific International Ltd), wurde die Wirkstoffreaktionsfähigkeit als Prozentsatz des Wachstums der Kontrollzellen ausgedrückt.
- Ergebnisse
- Tabelle A zeigt die allgemeine Struktur der ausgewählten Aminoalkylcyclohexane, die in der vorliegenden Untersuchung eingesetzt waren.
- Substitutionen in Klammern stellen Alternativen in razemischen Gemischen dar, z.B. CH3 (C3H7) bedeutet CH3 oder C3H7.
- In vitro Tests
- Bei einer ersten Durchmusterung wurde die Blutstromform von T. brucei 3 Tage in Wachstumsmedium bei pH 7,4 in Gegenwart von Aminoalkylcyclohexan-Derivaten bei einer Konzentration von 5 μg ml–1 kultiviert. Ein Aktivitätsspektrum wurde mit den getesteten Verbindungen beobachtet. Die Verbindungen, die das Wachstum zu 90% oder mehr hemmten, wurden dann zur Bestimmung ihrer IC50 und IC90-Werte weiter getestet. Es wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen eine merkliche trypanozide Aktivität besitzen. In manchen Fällen war diese mehr als 10-mal höher als diejenige, die zuvor mit α-Methyladamantanmethylamin beobachtet worden war.
- Die Wirkungen mehrerer Aminoalkylcyclohexan-Derivate auf die kultivierte Blutstromform von T. brucei wurden untersucht. Die drei aktivsten Verbindungen besitzen ähnliche Strukturen miteinander, mit Aminoethyl- (662 und 644 – siehe Tabelle 1) oder Aminomethylpropyl- (645 – siehe Tabelle 1) Gruppen, die an den Cyclohexan-Ring in Position 1 gebunden sind. Sie haben ebenfalls Dimethyl-Substitutionen an den 3 und 5 Positionen, ein Merkmal, das bei anderen Derivaten (580, 601 und 639 – siehe Tabelle 1) vorliegt, von denen festgestellt wurde, dass sie einen IC90 von weniger als 2 μg ml–1 besitzen. Es ist ebenfalls aus unseren Daten zu erkennen, dass das Vorhandensein von Dipropyl-Seitenketten, wie in Verbindung 626 (siehe Tabelle 1), die trypanozide Aktivität sehr stark erhöht.
- DISKUSSION
- Die pharmakologische Aktivität von Aminoalkylcyclohexan-Derivaten ist in Tabelle 1 repräsentativ angegeben.
- Eine wesentliche Voraussetzung für eine trypanozide Aktivität der Alkylcyclohexan-Derivate ist der Besitz einer Aminogruppe. Diese kann direkt an den Hexanring gebunden sein oder über eine Seitenkette an die Position 1 gebunden sein. Verbindungen, in denen die Aminogruppe nur an einen Cyclohexanring gebunden sind, zeigten ebenfalls eine beträchtliche Toxizität für Trypanosomen. Siehe Tabelle 1.
- Die trypanoziden Eigenschaften von Aminoalkylcyclohexan-Verbindungen waren durch die Addition einer sperrigen Seitengruppe an Position 3 verstärkt. Ein Cyclohexanring lässt vermuten, dass eine erhöhte Hydrophobizität ein bedeutender Faktor bei der Determinierung der Aktivität ist. Es bestand eine signifikante Korrelation zwischen Hydrophobizität und trypanozider Aktivität bei Aminoalkylcyclohexanen (vergleiche Verbindungen 626 und 620; Tabelle 1).
- DARSTELLUNG DER ERGEBNISSE IN TABELLENFORM
- Tabelle 1 Kultivierte Blutstromform von T. brucei wurde bei 37°C 3 Tage in Gegenwart von Aminoalkylcyclohexan-Derivaten inkubiert. Zunächst wurde jede Verbindung durchmustert, um den Hemmeffekt bei 5 μg ml–1 zu bestimmen (Daten in Klammern). Für die aktiveren Verbindungen wurden dann die Konzentrationen bestimmt, die das Wachstum zu 50% und 90% hemmten. Jeder Versuch wurde dreifach durchgeführt, außer wenn (++) angegeben ist. Diese Daten wurden aus sechs Versuchen erhalten. Werte sind als ± Standardabweichung vom Mittelwert angegeben. Die Stammlösungen der Verbindungen (20 mg ml–1) waren in DMSO gelöst und sind mit (*) gekennzeichnet und (#) gibt an, dass sie in 50:50 (v/v) EtOH:H2O gelöst waren. Alle weiteren Verbindungen waren in H2O gelöst. Kontrollzellen wurden entsprechend behandelt. ND steht für nicht durchgeführt.
- PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
- Die aktiven Antitrypanosomiasis-Mittel der Erfindung können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Adjuvanzien, Trägern oder Verdünnungsmitteln in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und können in einer derartigen Form als Feststoffe, wie beschichtete oder unbeschichtete Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die mit dergleichen gefüllt sind, alle für den oralen Gebrauch; in Form von Suppositorien oder Kapseln für die rektale Verabreichung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenteralen (einschließlich intravenösen und subkutanen) Gebrauch verwendet sein. Derartige Formen pharmazeutischer Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon können herkömmliche oder neue Bestandteile in üblichen oder speziellen Verhältnissen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe, umfassen und derartige Einheitsdosierungsformen können jede wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des zu verwendenden beabsichtigten täglichen Dosisbereichs enthalten. Tabletten, die zwanzig (20) bis einhundert (100) Milligramm des Wirkstoffes oder sogar zehn (10) bis zweihundertfünfzig (250) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend typische Einheitsdosierungsformen.
- BEHANDLUNGSVERFAHREN
- Aufgrund ihrer hohen Antitrypanosomiasis-Aktivität und ihrer relativ geringen Toxizität, was zusammen einen vorteilhaften therapeutischen Index darstellt, können die Wirkstoffe der Erfindung einer Person, z.B. einem lebenden Tier (einschließlich Mensch), die einer Behandlung, Linderung oder Verbesserung, Palliation oder Eliminierung einer Indikation oder eines Zustandes bedarf und hierfür empfindlich ist, oder repräsentativ für eine Indikation oder einen Zustand ist, die anderweitig in dieser Anmeldung genannt sind, vorzugsweise gemeinsam, gleichzeitig oder zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelvehikel, Träger oder Verdünnungsmittel, besonders und bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, entweder über den oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich intravenösen oder subkutanen) oder in manchen Fällen sogar topischen Weg in einer wirksamen Menge verabreicht sein. Dosierungen können im Bereich von 1–1000 Milligramm täglich, vorzugsweise 10–500 Milligramm täglich und insbesondere 50–500 Milligramm täglich liegen, normalerweise in Abhängigkeit des genauen Verabreichungsmodus, der Verabreichungsform, der Indikation, gegen was sich die Verabreichung richtet, der beteiligten Person und des Körpergewichtes der beteiligten Person, und der Präferenz und Erfahrung des betrauten Human- oder Tiermediziners.
- BEISPIELE FÜR TYPISCHE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
- Mit Hilfe gewöhnlich verwendeter Lösemittel, Hilfsmittel und Träger können die Reaktionsprodukte zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Tropflösungen, Suppositorien, Injektions- und Infusionspräparaten und ähnlichem verarbeitet werden und können über orale, rektale, parenterale und weitere Verabreichungswege therapeutisch angewandt sein. Typische pharmazeutische Zusammensetzungen folgen.
- (a) Tabletten, die für eine orale Verabreichung geeignet sind und den Wirkstoff enthalten, können mittels herkömmlicher Tablettier-Techniken hergestellt sein.
- (b) Für Suppositorien kann jede gebräuchliche Suppositorien-Basis zum Einbau des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Verfahren hierin eingesetzt sein, wie beispielsweise ein Polyethylenglycol, das bei normaler Raumtemperatur fest ist, aber bei oder ungefähr Körpertemperatur schmilzt.
- (c) Für parenterale (einschließlich intravenöse oder subkutane) sterile Lösungen ist der Wirkstoff mit üblichen Bestandteilen in gebräuchlichen Mengen verwendet, wie zum Beispiel Natriumchlorid und bidestilliertes Wasser q.s., gemäß herkömmlichen Verfahren wie Filtration, aseptisches Befüllen von Ampullen oder IV-Tropfflaschen und Autoklavieren zwecks Sterilität.
- Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden dem Fachmann unmittelbar ersichtlich sein.
- Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht als Einschränkung anzusehen.
- BEISPIEL 1
- Tabletten-Formulierung
- Eine geeignete Formulierung für eine Tablette, die 10 Milligramm Wirkstoff enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 2
- Tabletten-Formulierung
- Eine weitere geeignete Formulierung für eine Tablette, die 100 mg enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 3
- Kapsel-Formulierung
- Eine geeignete Formulierung für eine Kapsel, die 50 mg Wirkstoff enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 4
- Lösung zur Injektion
- Eine geeignete Formulierung für eine injizierbare Lösung, die ein Prozent Wirkstoff enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 5
- Orale Flüssigformulierung
- Eine geeignete Formulierung für 1 Liter einer flüssigen Mischung, die 2 Milligramm Wirkstoff in einem Milliliter der Mischung enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 6
- Orale Flüssigformulierung
- Eine weitere geeignete Formulierung für 1 Liter einer flüssigen Mischung, die 20 Milligramm Wirkstoff in einem Milliliter der Mischung enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 7
- Orale Flüssigformulierung
- Eine weitere geeignete Formulierung für 1 Liter einer flüssigen Mischung, die 2 Milligramm Wirkstoff in einem Milliliter der Mischung enthält, ist wie folgt:
- BEISPIEL 8
- Aerosol-Formulierung
- 180 g Aerosollösung enthält:
- 15 ml Lösung werden in Aluminium-Aerosolbehälter gefüllt, mit einem Dosierventil verschlossen und unter einen Druck von 3,0 bar gesetzt.
- BEISPIEL 9
- TDS-Formulierung
- 100 g Lösung enthält:
- 1,8 ml Lösung werden auf ein mit adhäsiver Schutzfolie rückseitig beschichtetes Vlies aufgetragen. Das System wird mittels einer Schutzschicht verschlossen, die vor Gebrauch entfernt wird.
- BEISPIEL 10
- Nanopartikel-Formulierung
- 10 g Polybutylcyanoacrylat-Nanopartikel enthalten:
- Polybutylcyanoacrylat-Nanopartikel werden mittels Emulsionspolymerisation in einer Mischung aus Wasser/0,1 N HCl/Ethanol als Polymerisationsmedium hergestellt. Die Nanopartikel in der Suspension werden zum Schluss unter Vakuum lyophilisiert.
- Die Verbindungen der Erfindung finden folglich bei der Behandlung eines lebenden tierischen Körpers, insbesondere eines menschlichen, bei Parasitämie wie beispielsweise Trypanosomiasis oder als trypanozide Mittel Verwendung.
- Das Verfahren zur Behandlung eines lebenden tierischen Körpers mit einer Verbindung der Erfindung zur Hemmung der Progression oder zur Linderung der ausgewählten Krankheit wird, wie zuvor angegeben, über einen beliebigen. normalerweise akzeptierten pharmazeutischen Weg durchgeführt, unter Verwendung der gewählten Dosierung, die bei der Linderung der bestimmten Krankheit wirksam ist, die wunschgemäß gelindert werden soll.
- Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines lebenden Tieres zur Hemmung der Progression oder zur Linderung einer ausgewählten Krankheit oder eines Zustandes, besonders Parasitämie, wie beispielsweise Trypanosomiasis, oder als trypanozide Mittel, wird auf die übliche Art und Weise durchgeführt, umfassend den Schritt des Mischens einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Arzneimittelvehikel oder Träger, und das Behandlungsverfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes stehen im Einklang mit dem vorhergehenden und mit der Offenlegung unseres älteren USP 6.034.134 für die gleichen 1-Aminoverbindungen und typischen sauren Additionssalze, Enantiomeren, Isomeren und Hydraten und ihr Verfahren zur Herstellung ist ebenso in unserem älteren USP offengelegt und in der WO Anmeldung für die 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindungen veröffentlicht.
- Typische pharmazeutische Zusammensetzungen sind durch Mischen des Antitrypanosomiasis-Wirkstoffes mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelvehikel, Verdünnungsmittel oder Träger hergestellt und umfassen Tabletten, Kapseln, Lösungen zur Injektion, orale Flüssigformulierungen, Aerosol-Formulierungen, TDS-Formulierungen und Nanopartikel-Formulierungen, um folglich Medikamente für oralen, injizierbaren oder dermalen Gebrauch zu bilden, ebenfalls in Übereinstimmung mit dem vorhergehenden und ebenfalls in Übereinstimmung mit den Beispielen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in unseren U.S. Patent 6.034.134 für diese 1-Aminoalkylcyclohexane gegeben sind.
Claims (9)
- Verwendung einer 1-Aminoalkylcyclohexanverbindung der Formel wobei: R* -(CH2)n-(CR6R7)m- NR8R9 ist; n+m = 0, 1 oder 2; R1 bis R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl-Resten ausgewählt werden; und R8 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl-Resten ausgewählt werden oder zusammen eine C2-5-Alkylengruppe darstellen, oder ein optisches Isomer, Enantiomer, Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines lebenden Tieres zur Inhibierung des Voranschreitens oder zur Linderung eines Erkrankungszustandes, der durch einen Anti-Trypanosomiasis-Wirkstoff oder durch ein Trypanozid gelindert wird.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei mindestens R1, R4 und R5 C1-6-Alkyl-Reste sind.
- Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 bis R5 Methyl-Reste sind.
- Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei einer von R1 bis R7 ein Ethyl-Rest ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R5 ein Propyl-Rest ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R6 oder R7 ein Methyl-Rest ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R8 und R9 zusammen eine Ca- oder C5-Alkylengruppe darstellen.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus: 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylmethylamin, 1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan, 1-Amino-1,3,3,5-(trans)-tetramethylcyclohexan (axiale Aminogruppe), 3-Propyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexylaminsemihydrat (Gemisch der Diastereomere ~1:2), 1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere), 1-Amino-1,3-dimethyl-3-propylcyclohexan (Gemisch der Diastereomere), 1-Amino-1,3-(trans),5(trans)-trimethyl-3(cis)-propylcyclohexan, 1-Amino-1,3-dimethyl-3-ethylcyclohexan, 1-Amino-1,3,3-trimethylcyclohexan, 3-(cis)-Ethyl-1-(trans),3-(trans),5-trimethylcyclohexylamin, 1,3,3-Trimethyl-5,5-dipropylcyclohexylamin, 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-propylcyclohexan, 1-Methyl-3(cis)-propylcyclohexylamin, 1-Amino-1-methyl-3-(cis)-ethylcyclohexan, 1-Amino-1-methyl-3-(trans)-ethylcyclohexan, 1-Amino-1,3,3-trimethyl-5-(trans)-ethylcyclohexan, 3-(cis)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin, 3-(trans)-Propyl-1,5,5-trimethylcyclohexylamin, N-Ethyl-1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexylamin, 1-Amino-1-methylcyclohexan, N,N-Dimethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan, 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)ethylamin, 2-Methyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)propyl-2-amin, 2-(1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexyl)ethylaminsemihydrat, und optischen Isomeren, Enantiomeren, Hydraten und pharmazeutisch verträglichen Salzen jeder der oben genannten Verbindungen.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, welche die Verbindung in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Arzneimittelvehikel oder Träger umfasst.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/664,629 US6602862B1 (en) | 2000-09-19 | 2000-09-19 | 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents |
US664629 | 2000-09-19 | ||
PCT/EP2001/010731 WO2002024186A1 (en) | 2000-09-19 | 2001-09-14 | 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60108650D1 DE60108650D1 (en) | 2005-03-03 |
DE60108650T2 true DE60108650T2 (de) | 2006-01-19 |
Family
ID=24666769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60108650T Expired - Fee Related DE60108650T2 (de) | 2000-09-19 | 2001-09-14 | 1-amino-alkylcyclohexanederivate als trypanocide mittel |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6602862B1 (de) |
EP (1) | EP1318800B1 (de) |
JP (1) | JP2004509144A (de) |
KR (1) | KR100570373B1 (de) |
CN (1) | CN1283239C (de) |
AR (1) | AR030750A1 (de) |
AT (1) | ATE287708T1 (de) |
AU (2) | AU2001287740B2 (de) |
CA (1) | CA2420056C (de) |
CZ (1) | CZ2003776A3 (de) |
DE (1) | DE60108650T2 (de) |
EA (1) | EA005499B1 (de) |
ES (1) | ES2233679T3 (de) |
GE (1) | GEP20053480B (de) |
HK (1) | HK1058151A1 (de) |
HU (1) | HUP0302497A3 (de) |
IL (2) | IL154867A0 (de) |
MX (1) | MXPA03001790A (de) |
NO (1) | NO20031239L (de) |
PL (1) | PL361428A1 (de) |
PT (1) | PT1318800E (de) |
TW (1) | TWI297605B (de) |
UA (1) | UA73609C2 (de) |
WO (1) | WO2002024186A1 (de) |
ZA (1) | ZA200107649B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
US20130123541A1 (en) * | 2009-06-29 | 2013-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone |
CN102241678B (zh) | 2011-04-26 | 2014-10-29 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
PL2826856T3 (pl) * | 2013-07-16 | 2016-06-30 | Sia Latima | Genetycznie stabilny onkolityczny wirus RNA, sposób jego wytwarzania i zastosowanie |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ265252A (en) | 1993-04-13 | 1996-09-25 | Ciba Geigy Ag | Aminooxy cycloalkylene amines and medicaments |
US6071966A (en) * | 1997-06-30 | 2000-06-06 | Merz + Co. Gmbh & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
ES2200358T3 (es) | 1997-06-30 | 2004-03-01 | MERZ PHARMA GMBH & CO. KGAA | 1-amino-alquilciclohexanos antagonistas del receptor de nmda. |
US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
-
2000
- 2000-09-19 US US09/664,629 patent/US6602862B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-04 TW TW090121900A patent/TWI297605B/zh active
- 2001-09-14 UA UA2003043559A patent/UA73609C2/uk unknown
- 2001-09-14 AT AT01967349T patent/ATE287708T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 CZ CZ2003776A patent/CZ2003776A3/cs unknown
- 2001-09-14 ES ES01967349T patent/ES2233679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-14 JP JP2002528257A patent/JP2004509144A/ja active Pending
- 2001-09-14 WO PCT/EP2001/010731 patent/WO2002024186A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-14 IL IL15486701A patent/IL154867A0/xx unknown
- 2001-09-14 PT PT01967349T patent/PT1318800E/pt unknown
- 2001-09-14 EA EA200300388A patent/EA005499B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 EP EP01967349A patent/EP1318800B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-14 MX MXPA03001790A patent/MXPA03001790A/es active IP Right Grant
- 2001-09-14 CA CA002420056A patent/CA2420056C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 HU HU0302497A patent/HUP0302497A3/hu unknown
- 2001-09-14 CN CNB018159524A patent/CN1283239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 DE DE60108650T patent/DE60108650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 AU AU2001287740A patent/AU2001287740B2/en not_active Ceased
- 2001-09-14 GE GE5127A patent/GEP20053480B/en unknown
- 2001-09-14 KR KR1020037004009A patent/KR100570373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 AU AU8774001A patent/AU8774001A/xx active Pending
- 2001-09-14 PL PL36142801A patent/PL361428A1/xx unknown
- 2001-09-17 ZA ZA200107649A patent/ZA200107649B/xx unknown
- 2001-09-17 AR ARP010104388A patent/AR030750A1/es unknown
-
2003
- 2003-03-11 IL IL154867A patent/IL154867A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 NO NO20031239A patent/NO20031239L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04100992A patent/HK1058151A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL154867A0 (en) | 2003-10-31 |
EA200300388A1 (ru) | 2003-08-28 |
ATE287708T1 (de) | 2005-02-15 |
KR100570373B1 (ko) | 2006-04-24 |
NO20031239D0 (no) | 2003-03-18 |
MXPA03001790A (es) | 2004-11-01 |
JP2004509144A (ja) | 2004-03-25 |
WO2002024186A1 (en) | 2002-03-28 |
CA2420056A1 (en) | 2002-03-28 |
CA2420056C (en) | 2007-11-13 |
US6602862B1 (en) | 2003-08-05 |
ZA200107649B (en) | 2002-05-14 |
EP1318800B1 (de) | 2005-01-26 |
GEP20053480B (en) | 2005-03-25 |
AR030750A1 (es) | 2003-09-03 |
TWI297605B (en) | 2008-06-11 |
ES2233679T3 (es) | 2005-06-16 |
CZ2003776A3 (en) | 2004-03-17 |
CN1461213A (zh) | 2003-12-10 |
PL361428A1 (en) | 2004-10-04 |
HK1058151A1 (en) | 2004-05-07 |
KR20030045079A (ko) | 2003-06-09 |
HUP0302497A2 (hu) | 2003-12-29 |
DE60108650D1 (en) | 2005-03-03 |
EA005499B1 (ru) | 2005-02-24 |
NO20031239L (no) | 2003-03-18 |
PT1318800E (pt) | 2005-05-31 |
AU2001287740B2 (en) | 2005-01-27 |
HUP0302497A3 (en) | 2005-08-29 |
UA73609C2 (en) | 2005-08-15 |
AU8774001A (en) | 2002-04-02 |
CN1283239C (zh) | 2006-11-08 |
IL154867A (en) | 2009-08-03 |
EP1318800A1 (de) | 2003-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3709621A1 (de) | Therapeutisches mittel | |
DE19523502A1 (de) | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen | |
KR100570374B1 (ko) | 5-ht3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
DE69928806T2 (de) | (-)-pseudoephedrin als sympathomimetisches arzneimittel | |
DE60108650T2 (de) | 1-amino-alkylcyclohexanederivate als trypanocide mittel | |
EP0166183A2 (de) | Verwendung von Hydroxyindolderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Blutdrucks | |
DE60203890T2 (de) | Apfelsäureadditionssalze von terbinafin | |
DE3043437C2 (de) | ||
EP1171107A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung wirksam gegen durch bakterien, viren, pilze, hefen und protozoen verursachte krankheitszustände | |
EP0669826B1 (de) | (-)-metrifonat enthaltendes arzneimittel | |
DE60305018T2 (de) | Citalopram zur behandlung von bluthochdruck | |
DE2411019C2 (de) | Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma | |
DE2844534C2 (de) | ||
WO2005051375A1 (de) | Verwendung von c-(2-phenyl-cyclohexyl)-methylaminverbindungen zur therapie von angststörungen | |
DE1804634A1 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE1967186C3 (de) | Arzneimittel, enthaltend 4,4-Diarylpiperidine | |
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3116250A1 (de) | "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel" | |
DE1793590C3 (de) | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 | |
AU2001287740A1 (en) | 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents | |
AT389994B (de) | Verwendung von neuen 2,6-dialkoxybenzamiden zur herstellung antipsychotischer heilmittel | |
AT326645B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3,3-diphenylcyclopentylamin-verbindungen | |
DE2227844A1 (de) | Antidepressive verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
AT268247B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(alkenylphenoxy)-propanen und deren Salzen | |
DE2105645A1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |