ES2233679T3 - 1-aminoalquilciclohexanos como agentes tripanocidas. - Google Patents
1-aminoalquilciclohexanos como agentes tripanocidas.Info
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Abstract
Uso de un compuesto 1-aminoalquilciclohexano de la fórmula donde: R es -(CH2)n(CR6R7)m-NR8R9; n+m = 0, 1, ó 2; R1 hasta R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-6 o representan juntos un grupo alquileno C2-5, o un isómero óptico, enantiómero, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo para inhibir el progreso o para aliviar una situación clínica que se alivia mediante un agente anti-tripanosomiasis o mediante un tripanocida.
Description
1-aminoalquilciclohexanos como
agentes tripanocidas.
Nuevo uso de
1-amino-alquilciclohexanos, en la
fabricación de antiparasitarios, agentes
anti-tripanosomiasis, o tripanocidas.
El control de vectores y otras medidas de salud
pública han tenido éxito en la contención de la tripanosomiasis
africana. Sin embargo, la guerra, la agitación civil y los
problemas económicos han dado como resultado la interrupción de
estas intervenciones y la incidencia anual estimada es ahora de
300.000 casos. Los agentes causales de la tripanosomiasis humana
son los parásitos protozoarios transmitidos por la mosca tsetsé
Tripanosoma brucei gambiense (África occidental y central),
y Tripanosoma brucei rhodesiense (África oriental y
meridional). La variación antigénica causada por el parásito en la
corriente sanguínea de los individuos infectados impide que el
sistema inmune lo elimine y no se considera factible el desarrollo
de una vacuna. Los fármacos utilizados para tratar la
tripanosomiasis no son satisfactorios. Todos requieren
hospitalización, son caros, pueden fallar en erradicar la
parasitemia y frecuentemente tienen efectos secundarios tóxicos. El
melarsoprol, que se utiliza contra la etapa avanzada de la
enfermedad que ocurre una vez que los tripanosomas han invadido el
sistema nervioso central, causa una mortalidad de pacientes entre 5
y 10% debida a encefalopatía arsénica. El único otro fármaco
disponible para el uso clínico contra esta etapa de la enfermedad,
la difluorometilornitina (DFMO), tiene una eficacia limitada contra
infecciones por T. b. rhodesiense y es muy caro. En ausencia
de tratamiento, la tripanosomiasis es fatal y, por lo tanto, el
desarrollo de nuevos enfoques quimioterapéuticos es una
prioridad.
La técnica anterior está representada por la
patente de los EE.UU. previa Nº 6.034.134 del 7 de Marzo de 2000 y
la Solicitud Mundial publicada WO 99/01416, PCT/EP98/04026, ambas
de los inventores, y Parsons et al. Neuropharmacology
38, 85-108 (1999), donde se describen los
compuestos activos que se utilizan de acuerdo con la presente
invención y se describen como antagonistas del receptor NMDA y
anticonvulsivos. Subsiguientemente, los inventores han revelado que
dichos compuestos son útiles como antagonistas del receptor
5HT_{3} y del receptor nicotínico neuronal.
La presente invención se dirige a un nuevo uso de
compuestos
1-amino-alquilciclohexano que se
seleccionan del grupo que consiste en aquellos de la fórmula:
donde R* es
-(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}
donde n+m=0, 1, ó 2
donde R^{1} hasta R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
inferior (1-6C), y
donde R^{8} y R^{9} representan cada uno
hidrógeno o alquilo inferior (1-6C) o representan
juntos alquileno inferior -(CH_{2})_{x}-
donde x vale entre 2 y 5, inclusive, y
enantiómeros, isómeros ópticos, hidratos, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, así como composiciones farmacéuticas de
los mismos, y la preparación y uso de tales compuestos y
composiciones para el tratamiento de un animal vivo como agentes
anti-tripanosomiasis y como tripanocidas.
Son representativos de estos compuestos los
siguientes:
MRZ 579:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
580:
3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,
601:
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,
607:
1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano
(grupo amino axial),
614:
3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina
semihidrato (mezcla de diastereoisómeros \sim 1:2)
615:
1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
616:
1-amino-1,3,5-trimetilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
617:
1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
618:
1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,
620:
1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,
621:
1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,
622:
cis-3-etil-1,trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,
625:
1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,
626:
1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,
627:
1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,
628:
1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,
629:
1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,
632:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,
633:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,
634:
cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
635:
trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
639:
N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,
640:
N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
641:
1-amino-1-metilciclohexano,
642:
N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
644:
2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,
645:
2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,
662:
2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina,
semihidrato
705:
N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina,
680:
1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano,
681:
1-amino-1,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano.H_{2}O,
682:
1-amino-(1R,5S)trans-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano,
683:
1-amino-(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano.H_{2}O,
1-amino-1,5,5-trimetil-3(cis)-isopropilciclohexano,
1-amino-1,5,5-trimetil-3(trans)-isopropilciclohexano,
1-amino-1-metil-3(cis)-etilciclohexano,
1-amino-1-metil-3(cis)-metilciclohexano,
1-amino-5,5-dietil-1,3,3-trimetilciclohexano,
y
También,
1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano,
1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,
N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
N-(1,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-[1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina
o piperidina,
N-[1,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina
o piperidina,
N-(1,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-(1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-(1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-(1,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-[(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina
o piperidina,
N-(1,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
N-[(1R,5S)trans-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexil]
pirrolidina o piperidina,
N-(1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina
o piperidina, y
N-(1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina
o piperidina,
e isómeros ópticos, enantiómeros, y los
hidrocloruros, hidrobromuros, hidratos de hidrocloruros, u otras
sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los
antedichos.
Son de interés particular los compuestos de la
fórmula anterior donde por lo menos R^{1}, R^{4}, y R^{5} son
alquilo inferior y aquellos compuestos donde R^{1} hasta R^{5}
son metilo, aquellos donde x es 4 ó 5, y en particular el compuesto
N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina,
e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la Patente de los EE.UU. Nº 6.034.134 del 7 de
Marzo de 2000, los inventores describieron compuestos de la fórmula
anterior, composiciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como
antagonistas del receptor NMDA y anticonvulsivos. Ahora se ha
descubierto que los compuestos de la fórmula anterior e isómeros
ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, además de sus propiedades antagonistas de NMDA y
anticonvulsivas, poseen en forma bastante impredecible un alto
grado de actividad anti-tripanosomiasis,
haciéndolos útiles para el tratamiento de la tripanosomiasis y como
tripanocidas.
Lo que los inventores estiman se halla
comprendido por la presente invención se puede resumir, entre otras
cosas, en las siguientes palabras:
Un método para tratar un animal vivo para inhibir
el progreso o aliviar una situación clínica que se alivia mediante
un agente anti-tripanosomiasis o tripanocida, que
comprende el paso de administrar a dicho animal vivo una cantidad
de un compuesto 1-aminoalquilciclohexano que se
selecciona del grupo que consiste en aquellos de la fórmula
donde R* es
-(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}
donde n+m=0, 1, ó 2
donde R^{1} hasta R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
inferior (1-6C),
donde R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
inferior (1-6C) o representan juntos alquileno
inferior -(CH_{2})_{x}- donde x vale entre 2 y 5
inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son efectivos para
dicho propósito; un
método con esas características donde por lo
menos R^{1} R^{4}, y R^{5} son alquilo inferior; un
método con esas características donde R^{1}
hasta R^{5} son metilo; un
método con esas características donde R^{1} es
etilo; un
método con esas características donde R^{2} es
etilo; un
método con esas características donde R^{3} es
etilo; un
método con esas características donde R^{4} es
etilo; un
método con esas características donde R^{5} es
etilo; un
método con esas características donde R^{5} es
propilo; un
método con esas características donde R^{6} o
R^{7} es metilo; un
método con esas características donde R^{6} o
R^{7} es etilo; un
método con esas características donde x es 4 ó 5;
un
método con esas características donde el
compuesto se selecciona del grupo que consiste en
580:
3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,
601:
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,
607:
1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano
(grupo amino axial),
614:
3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina
semihidrato (mezcla de diastereoisómeros \sim 1:2)
615:
1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
617:
1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
618:
1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,
620:
1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,
621:
1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,
622:
cis-3-etil-1,trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,
625:
1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,
626:
1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,
627:
1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,
628:
1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,
629:
1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,
632:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,
633:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,
634:
cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
635:
trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
639:
N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,
641:
1-amino-1-metilciclohexano,
642:
N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
644:
2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,
645:
2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,
662:
2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina,
semihidrato,
e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y
sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos;
y un
método con esas características donde se
administra el compuesto en forma de una composición farmacéutica
del mismo que comprende el compuesto en combinación con uno o más
diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Además, el uso de un
1-aminoalquilciclohexano que se selecciona del grupo
que consiste en aquellos de la fórmula
donde R* es
-(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}
donde n+m=0, 1, ó 2
donde R^{1} hasta R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
inferior (1-6C),
donde R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
inferior o representan juntos alquileno inferior
-(CH_{2})_{x}- donde x vale entre 2 y 5 inclusive, e
isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para
tratar un animal vivo para el alivio o eliminación de la
tripanosomiasis; un
uso con esas características donde por lo menos
R^{1}, R^{4}, y R^{5} son alquilo inferior; un
uso con esas características donde R^{1} hasta
R^{5} son metilo; un
uso con esas características donde x es 4 ó 5;
un
uso con esas características donde el compuesto
se selecciona del grupo que consiste en
580:
3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,
601:
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,
607:
1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano
(grupo amino axial),
614:
3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina
semihidrato (mezcla de diastereoisómeros \sim 1:2)
615:
1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
617:
1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
618:
1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,
620:
1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,
621:
1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,
622:
cis-3-etil-1,
trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,
625:
1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,
626:
1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,
627:
1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,
628:
1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,
629:
1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,
632:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,
633:
1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,
634:
cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
635:
trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
639:
N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,
641:
1-amino-1-metilciclohexano,
642:
N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.H_{2}O
644:
2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,
645:
2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,
662:
2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina,
semihidrato,
e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y
sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los
antedichos.
Algunos de los inventores informaron
recientemente de que la forma en corriente sanguínea del
tripanosoma africano, Tripanosoma brucei, es sensible al
fármaco antigripal rimantadina. En esta solicitud de patente, los
inventores describen las propiedades tripanocidas de derivados de
aminoalquilciclohexano. Se descubrió que seis de los compuestos
inhiben el crecimiento in vitro de la forma en corriente
sanguínea de T. brucei en más del 90% a concentraciones
dentro del intervalo de 0,3-0,7 \mug.ml^{-1}. Se
observó una correlación entre las características estructurales de
los derivados y sus propiedades tripanocidas; y las sustituciones
hidrófobas generalmente mejoraban la actividad.
La síntesis de los novedosos
amino-alquilciclohexanos que se utilizan de acuerdo
con la presente invención se ha descrito en Patente de los EE.UU. Nº
6.034.134 del 7 de Marzo de 2000.
También se pueden preparar los compuestos
1-aminocíclicos haciendo reaccionar el
correspondiente 1-(amino libre)-alquilciclohexano y
el compuesto alfa, omega-dihaloalquilo
seleccionado, por ejemplo, 1,3-dibromopropano,
1,4-dibromobutano, o
1,5-dibromopentano, de acuerdo con el siguiente
Ejemplo representativo:
Se calentó a reflujo hidrocloruro de
1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina (12 g, 58,3
mmol), carbonato de potasio (48,4 g, 350 mmol) y
1,4-dibromobutano (7,32 ml, 61,3 mmol) en
acetonitrilo (250 ml) durante 60 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se lavó el precipitado
con éter dietílico (600 ml). El filtrado se concentró al vacío por
evaporación rotativa y se llevó a cabo una destilación fraccionada
del residuo a presión reducida (11 mm/Hg). Se recogió la fracción
de 129ºC para obtener un aceite incoloro (8,95 g). El mismo se
disolvió en éter dietílico (120 ml) y se agregó una solución de HCl
2,7 M en éter dietílico (30 ml). El precipitado resultante se separó
por filtración, se lavó con éter dietílico (3*30 ml) y se secó al
vacío sobre NaOH para dar hidrocloruro de
N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina
hidrato (12,9 g, 68%) con p.f. 158ºC. Espectro
RMN-H: (DMSO-d6, TMS) d: 0,97 (6H,
s, 3,5-CH_{3}); 1,11 (6H,s,
3,5-CH_{3}); 0,8-1,4 (2H,
ciclohexano 4-CH_{2}); 1,41 (3H, s,
1-CH_{3}); 1,69 (4H, m, ciclohexano
2,6-CH_{2}); 1,84 (4H, m, pirrolidina
3,4-CH_{2}); 3,20 (4H, m, pirrolidina
2,5-CH_{2}); 10,9 ppm (1H, br s, NH+).
Análisis elemental (C15H29n*HCl*H_{2}O)
| Encontrado (%) | C 65,0 | H 11,7 | N 5,0 |
| Calculado (%) | C 64,8 | H 11,6 | N 5,0. |
Se cultivó la forma en corriente sanguínea de
T. brucei (cepa 427) en recipientes de 25 cm^{3} a 37ºC en
medio de Iscove modificado (pH 7,4). Para establecer el grado de
actividad tripanocida, se cultivaron los parásitos durante tres
días en presencia de compuestos de prueba (derivados de
aminoalquilciclohexano) y se determinaron las concentraciones que
inhibieron el crecimiento en un 50% (CI_{50}) y 90% (CI_{90}).
En estos experimentos, que se llevaron a cabo por lo menos por
triplicado, la densidad de los cultivos sin tratar se incrementó
desde 0,25x10^{5}células.ml^{-1} hasta
4x10^{6}células.ml^{-1}. Después de determinar las densidades
celulares a cada concentración de fármaco usando un hemocitómetro
(Weber Scientific International Ltd.), se expresó la sensibilidad
al fármaco como un porcentaje del crecimiento de las células de
control.
La Tabla A muestra la estructura general de
amino-alquilciclohexanos seleccionados utilizados
en el presente estudio.
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\newpage
Las sustituciones entre paréntesis representan
alternativas en mezclas racémicas, por ejemplo,
CH_{3}(C_{3}H_{7}) significa CH_{3} ó
C_{3}H_{7}.
En un proceso de selección preliminar, se cultivó
la forma en corriente sanguínea de T. brucei durante 3 días
en medio de crecimiento a pH 7,4 en presencia de derivados de
aminoalquilciclohexano a una concentración de 5 \mug.ml^{-1}.
Con los compuestos ensayados se observó un intervalo de
actividades. Luego se ensayaron adicionalmente los compuestos que
inhibieron el crecimiento en un 90% o más para determinar su
CI_{50} e CI_{90}. Se descubrió que varios de los compuestos
tienen actividad tripanocida apreciable. En algunos casos, dicha
actividad era más de 10 veces mayor que la que se había observado
anteriormente con la metilamina de
\alpha-metil-1-adamantano.
Se investigaron los efectos de varios derivados
de aminoalquilciclohexano sobre cultivos de la forma en corriente
sanguínea de T. brucei. Los tres más activos de entre estos
compuestos comparten similitudes estructurales entre sí, con grupos
aminoetilo (662 y 644 - cf. Tabla 1) o aminometilpropilo (645 - cf.
Tabla 1) unidos al anillo ciclohexano en la posición 1. También
tienen sustituciones dimetilo en las posiciones 3 y 5, una
característica presente en otros derivados (580, 601 y 639 - cf.
Tabla 1) que se encontró que tienen una CI_{90} menor que 2
\mug.ml^{-1}. En los datos también se puede ver que la
presencia de cadenas laterales dipropilo, como en el compuesto 626
(cf. Tabla 1), aumenta mucho la actividad tripanocida.
En la Tabla 1 se identifica representativamente
la actividad farmacológica de los derivados de
aminoalquilciclohexano.
Un requerimiento esencial para la actividad
tripanocida en los derivados de alquilciclohexano es que posean un
grupo amino. Este puede estar unido directamente al anillo
ciclohexano o estar unido por medio de una cadena lateral en la
posición 1. Los compuestos donde el grupo amino está unido sólo a un
anillo ciclohexano también mostraron una considerable toxicidad
para los tripanosomas. Véase la Tabla 1.
Las propiedades tripanocidas de los compuestos
aminoalquilciclohexano resultaron mejoradas por la adición de un
grupo lateral voluminoso en la posición 3. Un anillo ciclohexano
sugiere que el aumento de la hidrofobicidad puede ser un factor
importante para determinar la actividad. Se encontró una correlación
significativa entre la hidrofobicidad de los
aminoalquilciclohexanos y su actividad tripanocida (compárense los
compuestos 626 y 620; Tabla 1).
Tabla
1
Se incubó a 37º durante 3 días la forma en
corriente sanguínea de T. brucei cultivada, en presencia de
derivados de aminoalquilciclohexano. Inicialmente se realizó un
proceso selectivo con cada compuesto para determinar el efecto
inhibidor a 5 \mug.ml^{-1} (datos entre paréntesis). Luego se
evaluaron las concentraciones que inhibieron el crecimiento entre
50% y 90% para los compuestos más activos. Cada experimento se
llevó a cabo por triplicado, excepto donde se indica (++). Dichos
datos se obtuvieron a partir de seis experimentos. Los valores se
presentan como \pmSD (\pmDesviación Estándar) del promedio.
Donde se disolvieron los compuestos de trabajo (20 mg.ml^{-1}) en
DMSO se indican como (*) y (#) indica que se disolvieron en
EtOH:H_{2}O 50:50 (v/v). Todos los otros compuestos se
disolvieron en H_{2}O. Las células de control se trataron en la
forma correspondiente. ND significa "no se hizo".
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los agentes activos
anti-tripanosomiasis de la invención, junto con uno
o más adyuvantes, vehículos, o diluyentes convencionales, se pueden
poner en forma de composiciones farmacéuticas y unidades de
dosificación de los mismos, y se pueden emplear en dicha forma como
sólidos, tales como comprimidos recubiertos o sin recubrimiento o
cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos
para uso oral; en forma de supositorios o cápsulas para
administración rectal o en forma de soluciones inyectables
estériles para uso parenteral (incluyendo intravenoso o
subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas unitarias
de dosificación de las mismas pueden comprender ingredientes
convencionales o nuevos en proporciones convencionales o
especiales, con o sin compuestos activos o principios adicionales,
y tales formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier
cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo proporcional al
intervalo de dosificación diaria a emplear. Por lo tanto, los
comprimidos que contienen entre veinte (20) y cien (100) miligramos
de ingrediente activo o, más ampliamente, entre diez (10) y
doscientos cincuenta (250) miligramos por comprimido, son formas
unitarias de dosificación representativas.
Debido a su alto grado de actividad
anti-tripanosomiasis y su toxicidad relativamente
baja, además de presentar un índice terapéutico favorable, los
principios activos de la invención se pueden administrar a un
sujeto, por ejemplo, un animal vivo (incluyendo un ser humano), que
los necesita, para tratar, aliviar, o mejorar, paliar, o eliminar
una indicación o situación clínica que es susceptible de serlo, o
es representativo de una indicación o situación clínica establecida
en cualquier parte de esta solicitud, preferiblemente en forma
conjunta, simultánea, o junto con uno o más excipientes, vehículos,
o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especial y
preferiblemente en forma de composición farmacéutica de los mismos,
por vía ya sea oral, rectal, o parenteral (incluyendo intravenosa y
subcutánea) o en algunos casos incluso por vía tópica, en una
cantidad efectiva. Los intervalos de dosificación pueden ser de
1-1000 miligramos diarios, preferiblemente
10-500 miligramos diarios, y especialmente
50-500 miligramos diarios, dependiendo como es
habitual del modo exacto de administración, forma en la que se
administra, la indicación hacia la que se dirige la administración,
el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y la
preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
Con la ayuda de los disolventes, agentes
auxiliares y vehículos comúnmente utilizados, se pueden procesar
los productos de reacción para obtener comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, soluciones de goteo, supositorios,
preparaciones para inyección e infusión, etcétera y se pueden
aplicar terapéuticamente por las vías oral, rectal, parenteral, y
vías adicionales. A continuación, se presentan composiciones
farmacéuticas representativas.
(a) Se pueden preparar comprimidos apropiados
para administración oral que contienen el ingrediente activo
mediante técnicas convencionales de fabricación de comprimidos.
(b) Para los supositorios se puede emplear
cualquier base usual para supositorios para incorporar dentro de la
misma el ingrediente activo mediante el procedimiento usual, tal
como un polietilenglicol que es sólido a la temperatura ambiente
normal pero que se funde a o aproximadamente a la temperatura del
cuerpo.
(c) Para soluciones estériles parenterales
(incluyendo intravenosas y subcutáneas), se emplea el ingrediente
activo junto con ingredientes convencionales en las cantidades
usuales, tales como por ejemplo cloruro de sodio y agua bidestilada
c.s.p., de acuerdo con un procedimiento convencional, como por
ejemplo filtración, llenado aséptico de ampollas o botellas de goteo
intravenoso, y pasando por autoclave para lograr esterilidad.
Otras composiciones farmacéuticas apropiadas
serán inmediatamente evidentes para un experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos se dan solamente a modo
de ilustración y no se han concebido como limitantes.
Una formulación apropiada para un comprimido que
contiene 10 miligramos de ingrediente activo es según sigue:
| mg | |
| Ingrediente activo | 10 |
| Lactosa | 63 |
| Celulosa Microcristalina | 21 |
| Talco | 4 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Dióxido de silicio coloidal | 1 |
Otra formulación apropiada para un comprimido que
contiene 100 mg es según sigue:
| mg | |
| Ingrediente activo | 100 |
| Almidón de patata | 20 |
| Polivinilpirrolidona | 10 |
| Con película de recubrimiento y coloración. | |
| El material del recubrimiento de película consiste en: | |
| Lactosa | 100 |
| Celulosa Microcristalina | 80 |
| Gelatina | 10 |
| Polivinilpirrolidona, reticulada | 10 |
| Talco | 10 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| Dióxido de silicio coloidal | 3 |
| Pigmentos colorantes | 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación apropiada para una cápsula que
contiene 50 miligramos de ingrediente activo es según sigue:
| mg | |
| Ingrediente activo | 50 |
| Almidón de maíz | 20 |
| Fosfato dibásico de calcio | 50 |
| Talco | 2 |
| Dióxido de silicio coloidal | 2 |
| como relleno de una cápsula de gelatina. |
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación apropiada para una solución
inyectable que contienen un uno por ciento de ingrediente activo es
según sigue:
| Ingrediente activo | mg | 12 |
| Cloruro de sodio | mg | 8 |
| Agua estéril hasta completar | ml | 1 |
\newpage
Una formulación apropiada para 1 litro de una
mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en
un mililitro de la mezcla es según sigue:
| g | |
| Ingrediente activo | 2 |
| Sacarosa | 250 |
| Glucosa | 300 |
| Sorbitol | 150 |
| Aroma de naranja | 10 |
| Amarillo ocaso. | |
| Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml. |
\vskip1.000000\baselineskip
Otra formulación apropiada para 1 litro de una
mezcla líquida que contiene 20 miligramos de ingrediente activo en
un mililitro de la mezcla es según sigue:
| g | |
| Ingrediente activo | 20 |
| Goma tragacanto | 7 |
| Glicerol | 50 |
| Sacarosa | 400 |
| Metilparabeno | 0,5 |
| Propilparabeno | 0,05 |
| Aroma de grosella negra | 10 |
| Colorante rojo soluble | 0,02 |
| Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml. |
\vskip1.000000\baselineskip
Otra formulación apropiada para 1 litro de una
mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en
un mililitro de la mezcla es según sigue:
| g | |
| Ingrediente activo | 2 |
| Sacarosa | 400 |
| Tintura de cáscara de naranja amarga | 20 |
| Tintura de cáscara de naranja dulce | 15 |
| Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml. |
180 g de solución de aerosol contienen:
| g | |
| Ingrediente activo | 10 |
| Ácido oleico | 5 |
| Etanol | 81 |
| Agua purificada | 9 |
| Tetrafluoroetano | 75 |
Se rellenan con 15 ml de la solución recipientes
de aluminio para aerosol, tapados con una válvula dosificadora y
presurizados a 3,0 bar.
100 g de solución contienen:
| g | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Etanol | 57,5 |
| Propilenglicol | 7,5 |
| Dimetilsulfóxido | 5,0 |
| Hidroxietilcelulosa | 0,4 |
| Agua purificada | 19,6 |
1,8 ml de la solución se ponen en un trozo de
lana recubierto por una película adhesiva de sostén. El sistema se
cierra mediante un revestimiento protector que se eliminará antes
del uso.
10 g de nanopartículas de polibutilcianoacrilato
contienen:
| g | |
| Ingrediente activo | 1,0 |
| Poloxámero | 0,1 |
| Cianoacrilato de butilo | 8,75 |
| Manitol | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,05 |
Se preparan nanopartículas de
poli(cianoacrilato de butilo) por polimerización de una
emulsión en una mezcla de agua/HCl 0,1N/etanol como medio de
polimerización. Finalmente las nanopartículas en la suspensión se
liofilizan al vacío.
Los compuestos de la invención encuentran así
aplicación en el tratamiento en el cuerpo de un animal vivo,
especialmente un ser humano, de una parasitemia como por ejemplo la
tripanosomiasis o como agentes tripanocidas.
El método para tratar el cuerpo de un animal vivo
con un compuesto de la invención, para inhibir en dicho animal el
progreso de o aliviar la dolencia seleccionada, se lleva a cabo
según se expuso anteriormente mediante cualquier vía farmacéutica
normalmente aceptada, empleando la dosificación seleccionada que es
efectiva para el alivio de la dolencia en particular que se desea
aliviar.
El uso de los compuestos de la presente invención
en la fabricación de un medicamento para tratar un animal vivo para
inhibir el progreso de o aliviar la dolencia o situación clínica
seleccionada, en particular una parasitemia tal como una
tripanosomiasis o como agentes tripanocidas, se lleva a cabo en la
forma usual que comprende el paso de mezclar una cantidad efectiva
de un compuesto de la invención con un diluyente, excipiente, o
vehículo farmacéuticamente aceptable, y el método de tratamiento,
composiciones farmacéuticas, y uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento están todos de
acuerdo con lo anterior y con la descripción de la patente de los
EE.UU. previa Nº 6.034.134 para los mismos compuestos
1-amino, y sales de adición de ácidos,
enantiómeros, isómeros, e hidratos representativos, y su método de
preparación se revela igualmente en la patente de los EE.UU. previa
de los inventores y en la Solicitud Mundial publicada por los
mismos, para los compuestos
1-amino-alquilciclohexano.
Las composiciones farmacéuticas representativas
se preparan mezclando el ingrediente activo
anti-tripanosomiasis con un excipiente, diluyente, o
vehículo apropiado farmacéuticamente aceptable, incluyen
comprimidos, cápsulas, soluciones para inyección, formulaciones
orales líquidas, formulaciones en aerosol, formulaciones de TDS, y
formulaciones en nanopartículas, para producir en esa forma
medicamentos para uso oral, inyectable, o dérmico, también de
acuerdo con lo anterior y también de acuerdo con los ejemplos de
composiciones farmacéuticas que se dan en la Patente de los EE.UU.
6.034.134 de los inventores para dichos
1-amino-alquilciclohexanos.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto
1-aminoalquilciclohexano de la fórmula
donde:
R* es
-(CH_{2})_{n}(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9};
n+m = 0, 1, ó 2;
R^{1} hasta R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; y
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo de
C_{1-6} o representan juntos un grupo alquileno
C_{2-5}, o un isómero óptico, enantiómero,
hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo
para inhibir el progreso o para aliviar una situación clínica que
se alivia mediante un agente anti-tripanosomiasis o
mediante un tripanocida.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que por
lo menos R^{1}, R^{4} y R^{5} son alquilo
C_{1-6}.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} hasta R^{5} son metilo.
4. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que uno de R^{1} hasta R^{7} es
etilo.
5. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el R^{5} es propilo.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que R^{6} o R^{7} es metilo.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en el que R^{8} y R^{9} representan juntos un grupo
alquileno C_{4} o C_{5}.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto se selecciona de:
3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,
1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano
(grupo amino axial),
3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina
semihidrato (mezcla de los diastereoisómeros \sim 1:2),
1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano
(mezcla de diastereoisómeros),
1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,
1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,
1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,
3(cis)-etil-1(trans),3(trans),5-trimetilciclohexilamina,
1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,
1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,
1-metil-3(cis)-propilciclohexilamina,
1-amino-1-metil-3(cis)-etilciclohexano,
1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,
1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,
3(cis)-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
3-(trans)-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,
N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,
1-amino-1-metilciclohexano,
N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,
2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,
2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,
2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)etilamina
semihidrato, e
isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se administra en
forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto en
combinación con uno o más diluyentes, excipientes, o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
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