PL172503B1

PL172503B1 - Oftalmiczny srodek do podawania miejscowego zawierajacy pólwodzian (S)-tymololu PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172503B1
Application number: PL93307051A
Authority: PL
Inventors: Markku Peralampi; Kari Lehmussaari; Olli Oksala; Esko Pohjala; Timo Reunamaki; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1992-07-08
Filing date: 1995-01-05
Publication date: 1997-10-31
Also published as: DE69220484D1; HU9500035D0; JP3094233B2; ES2106852T3; NO306535B1; HUT72657A; CA2139781A1; KR100278851B1; CZ282168B6; BR9306800A; PL307051A1; AU678972B2; NO950059L; JPH07508745A; FI950050L; DK0577913T3; DE69220484T2; EP0577913A1; HU221618B1; KR950702422A

Abstract

1. OFTALMICZNY SRODEK DO PODAWANIA MIEJSCOWEGO ZAWIERAJACY PÓLWODZIAN (S)-TYMO- LOLU, ZNAMIENNY TYM, ZE ZAWIERA 0,01 - 5% WAGOWYCH, KORZYSTNIE 0,1 - 2% WAGOWYCH PÓLWODZIANU(S)-(-)-3-MORFOLINO-4-(3-T-BUTYLOAMMO-2-HYDROKSYPROPOKSY)-1,2,5-TIADIAZOLU ORAZ OFTALMICZNY NOSNIK I EWENTUALNIE SUBSTANCJE POMOCNICZE. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest oftalmiczny środek do podawania miejscowego zawierający półwodzian (S)-tymololu, tj. (S)-i-[(1,1-dimetyloetylo)ammo]-3-[[4-(4-morfolinylo)-1,2,5-tiadiazol-3-ilo]oksy]-2-propanol, w postaci krystalicznej, tj. w postaci jego półwodzianu. Nowy preparat służy do miejscowego leczenia jaskry i ocznego nadciśnienia przez podawanie takich środków do oka człowieka lub zwierzęcia, w przypadku wystąpienia potrzeby takiego leczenia. Alternatywną, powszechnie używaną nazwą, odnoszą się do zasady tymolu jest 3-morfolino-4(3-t-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol.

W roku 1967 po raz pierwszy poinformowano, że β-blokery adrenergiczne mogą być użyteczne w leczeniu jaskry. Od tego czasu przebadano ogromną liczbę β-blokerów w celu zastosowania ich w leczeniu chorób oka, takich jak jaskra, a kilka z nich znalazło także kliniczne zastosowanie. Jednakże wszystkie związki obecnie stosowane do leczenia ludzi powodująszereg działań ubocznych, w szczególności sercowo-naczyniowych, oddechowych, na ośrodkowy układ nerwowy i ocznych działań ubocznych (patrz np. J.Clin. Pharmacol. 29 (1989) 97).

Odnosi się to także do (S)-tymololu, który najbardziej powszechnie stosuje się w postaci maleinianu do leczeniajaskry. Sama wolna zasada (S)-tymololu jestjednak substancjąniekrystaliczną, którajest na ogół trudna do manipulowania i do sporządzania z niej ściśle określonych postaci dawkowanych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 195 085 przedstawiono środki zawierające jako czynną substancję przeciwko jaskrze tylko maleinian (S)tymololu, który jest substancją dobrze krystalizującą, jak również ich zastosowanie. We wspomnianych środkach nie stosuje się samej zasady tymololu, bez anionu maleinianowego. Obec172 503 ność anionu maleinianowego jest niezbędnym składnikiem tych środków, ale jeżeli chodzi o aktywność preparatujest on całkowicie zbędny i stanowi tylko niepotrzebne obciążenie dla oka.

Dodatkową, dobrze znaną wadą oftalmicznych roztworów maleinianu tymololu jest ich wrażliwość na światło, co narzuca ścisłe wymagania dotyczące warunków pakowania i przechowywania dla produktu w postaci maleinianu, jak również pełne dbałości obchodzenie się z tym produktem przez pacjenta. Ponadto, obecność anionu maleinianowego może w przypadku pewnych preparatów mieć negatywny wpływ i nawet zniszczyć działanie jonowoczułych składników.

Stosowanie postaci soli, takiej jak maleinian tymololu zazwyczaj prowadzi do konieczności stosowania dużych ilości dodatkowych jonów, które uwalniająsię w oku i mogą wywoływać szkodliwe działanie.

Tak więc, celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie oftalmologicznego preparatu sporządzonego z krystalicznej i odpowiednio rozpuszczalnej postaci samego (S)-tymololu bez dodatkowego obciążenia i innych negatywnych działań dotychczas stosowanych anionów soli, i który uwalnia (S)-tymolol do przestrzeni oka w przedłużony i kontrolowany sposób z minimalną absorpcją ogólnoustrojową i/lub bez ogólnoustrojowych działań ubocznych.

Ostatnio odkryto i ujawniono krystaliczną postać zasady (S)-tymololu oraz jej syntezę, mianowicie półwodzian zasady (S)-tymololu (patrz publikacja WO 90/04592).

W oparciu o odkrycie jego korzystnych właściwości dotyczących manipulowania, w zgłoszeniu źródłowym, jako korzystne, omówiono terapeutyczne zastosowanie półwodzianu zasady (S)-tymololu, zwłaszcza do podawania miejscowego. Ostatnio opublikowano w Int. J. Pharm., 81 (1992) 59 szczegółową dyskusję na temat oftalmicznych zastosowań niekrystalicznych lub nieokreślonych postaci zasady (S)-tymololu w różnych nośnikach.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nieoczekiwanie obecnie stwierdzono, że wiele korzyści daje zastosowanie z jednej strony zasady (S)-tymololu, a z drugiej strony fakt, że można uniknąć stosowania meleinianu (S)-tymololu przez zapewnienie oftalmicznego środka zawierającego jako substancję czynną krystaliczną postać półwodzianu (S)-tymololu.

Oftalmiczny środek do podawania miejscowego zawierający półwodzian (S)-tymololu, według wynalazku, zawiera 0,01 - 5% wagowych, korzystnie 0,1 - 2% wagowych półwodzianu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-t-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu oraz oftalmiczny nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze.

Środek według wynalazku korzystnie jest w postaci roztworu, a szczególnie korzystnie w postaci dawki jednostkowej.

Środek według wynalazku korzystnie jako oftalmiczny nośnik zawiera wodę.

W korzystnym wykonaniu środek według wynalazku zawiera półwodzian (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-t-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu, wodny nośnik i bufor, przy czym w tym przypadku zawiera 0,001 - 5 mg półwodzianu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-t-butyloammo-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu.

Nowy środek dodatkowo zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych środków wspomagających do podawania miejscowego do oka, korzystnie środków wybranych z grupy obejmującej środki dostosowujące toniczność, środki dostosowujące lepkość, środki dostosowujące rozpuszczalność i środek konserwujący oraz ewentualnie środki wzmagające uwalnianie.

Nowy środek korzystnie zawierajedynie anion pochodzący ze środka dostosowuj ącegopH lub bufora.

Korzystnie środek według według wynalazku jako środki wspomagające zawiera niejonowe środki wspomagające, korzystnie środek wzmagający toniczność.

Środek według wynalazku korzystnie jest w postaci żelu, oleju, maści lub wkładu.

Według wynalazku możliwe jest zapewnienie szeregu nowych preparatów do leczenia oka sporządzanych ze wspomnianego półwodzianu zasady (S)-tymololu, przy czym preparaty te wykazują lepsze właściwe długotrwałe i kontrolowane działanie niż odpowiednie preparaty sporządzone z maleinianu (S)-tymololu. Zwłaszcza chemicznie i fizyczne właściwości wspomnianego

172 503 półwodzianu zasady (S)-tymololu czyni go bardzo odpowiednim do wytwarzania oftalmicznych środków, a zwłaszcza środków, które jako substancję czynną zawierają (S)-tymolol w postaci zasady, bez towarzyszącego mu maleinianu. Wybór półwodzianu zasady (S)-tymololu jako substancji czynnej ma szczególne znaczenie ze względu na fakt, że w tym przypadku wykorzystuje się dużą lipofilowość tego związku.

Wykonano serię ilustrujących fizykochemicznych testów in vitro. Przedkliniczne badania wybranych typowych i nietypowych preparatów wykazały ponadto lepsze właściwości fizykochemiczne półwodzianu zasady, a środki według wynalazku co najmniej tak dobrze nadają się do leczenia oka jak typowe preparaty sporządzone z maleinianu (S)-tymololu. Wspomniane preparaty są po podaniu miejscowym bardzo skuteczne w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego, zarówno w przypadku prawidłowego oka jak i oka chorego na jaskrę. Ponadto, stwierdzono dobrą podatność pacjenta na preparaty według wynalazku.

Dodatkowo, środki według wynalazku wykazują lepszątrwałość na światło niż znane środki zawierające maleinian tymololu. Tak więc, ponadto nie musząbyć chronionym przed światłem przez pacjenta, co jest wyraźną korzyścią dla użytkownika, trwałość na światło półwodzianu zasady (S)-tymololu daje możliwość wykorzystania nowych alternatyw w technologii pakowania produktów zawierających tymolol. W porównaniu z maleinianem tymololu, jest on bardziej odpowiedni do stosowania z zarobkami i formach (w postaci dawki jednostkowej), gdzie potrzebne jest lub pożądane przeźroczyste opakowanie.

Ponieważ unika się maleinianu (lub jakiejkolwiek niepotrzebnej soli obciążającej), to w środkach zawierających półwodzian zasady (S)-tymololu łatwiej wykonuje się nastawianie pH, zwłaszcza dlatego, że nie jest potrzebne i nie stosuje się dodatkowej zasady, o ile nie jest to pożądane z innego powodu. W środkach według wynalazku, np. można także stosować pożądane składniki jonoczułe bez szkodliwego działania ubocznego na ich pożądane właściwości.

Ważnym aspektem związanym z wynalazkiem jest fakt, że półwodzian zasady (S)-tymololu, o ustalonej strukturze krystalicznej, można sporządzać praktycznie w postaci o 100% czystości, tj. jak ujawniono w publikacji WO 90/04592, ślady mniej aktywnego enancjomeru (R) można całkowicie usunąć w pojedynczym etapie krystalizacji. A więc, w środku według wynalazku możliwe jest zastosowanie bardziej czystej substancji czynnej niż ta, którą można otrzymać przez wytwarzanie maleinianu, a sposób wytwarzania którego nieuchronnie prowadzi do powstania końcowego produktu zawierającego niekorzystną ilość enancjomeru (R), o ile nie jest on wytwarzany z zasady (S)-tymololu w postaci o 100% czystości, np. z półwodzianu zasady (S)-tymololu lub alternatywnie, chyba że, maleinian zawierający (R)-enancjomer oczyszcza się dodatkowym i uciążliwym sposobem oczyszczania. A zatem, upraszcza się także wytwarzanie środka i nie zachodzi potrzeba wytwarzania meleinianu z półwodzianu zasady, ponieważ półwodzian zasady tymololu działa w zamierzonym kierunku co najmniej tak samo jak maleinian.

A więc, niniejszy wynalazek zapewnia oftalmiczny środek do stosowania miejscowego zawierający terapeutycznie skuteczną ilość czystego półwodzianu zasady (S)-tymololu razem z oftalmicznym nośnikiem.

Do wytwarzania oftalmicznego środka do stosowania miejscowego, zwłaszcza do leczenia jaskry i nadciśnienia ocznego u ludzi i zwierząt według niniejszego wynalazku stosuje się półwodzian zasady (S)-tymololu.

Nowy oftalmiczny środek do stosowania miejscowego, zwłaszcza do leczenia jaskry i nadciśnienia ocznego u ludzi i zwierząt wytwarza się w ten sposób, że terapeutycznie skutecznąilość półwodzianu zasady (S)-tymololu łączy się z dopuszczalnym i skutecznym oftalmicznie nośnikiem.

Preparaty według wynalazku są szczególnie odpowiednie do stosowania miejscowego. Przykładami takich środków, wodnych lub niewodnych, są roztwory, wliczając w to oleje i żele, zawiesiny, maści i rozpuszczalne w stanie stałym lub nierozpuszczalne wkłady do oka oraz inne, znane w tej dziedzinie, dopuszczalne układy uwalniające leki. Stężenie substancji czynnej w tych środkach może różnić się ale na ogół mieści się w zakresie od około 0,01 do około 5, korzystnie między około 0,1 i około 2% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar środka. Wyższe dawki, takie jak na przykład aż do około 10% wagowych albo niższe niż wyżej wymienione mogąbyć

172 503 stosowane pod warunkiem, że dawka tajest skuteczna w obniżaniu ciśnienia śródgałkowego. Postać dawki jednostkowej zawiera na ogół substancję czynną w ilości od 0,001 do około 5,0 mg, korzystnie około 0,005 do około 2 mg.

Środki według wynalazku zawierają co najmniej znany w tej dziedzinie oftalmologicznie odpowiedni nośnik. W przypadku roztworów i maści takim nośnikiem może być woda, niższy alkanol, poliole, polimeryczne alkohole, żółta wazelina, fizjologicznie dopuszczalne oleje, takie jak olej silikonowy, olej mineralny, olej biały i oleje roślinne, na przykład olej rycynowy, olej z orzeszków ziemnych i inne dopuszczalne nośniki, względnie mieszaniny dwóch lub większej liczby wyżej wymienionych nośników.

Wkłady w postaci stałej sporządza się z odpowiedniego polimeru, takiego jak akrylany, naturalne produkty, pochodne skrobi, inne pochodne syntetyczne i np. pochodne celulozy. W handlu dostępnych jest szereg takich produktów o różnych zakresach ciężaru cząsteczkowego i sąone dobrze znane w tej dziedzinie. Zazwyczaj, środki poprawiające uwalnianie substancji czynnej nie są potrzebne, tak jak w przypadku maleinianu tymololu.

Wkłady do oka typowo wykonuje się przez mieszanie substancji czynnej razem z ewentualnymi dodatkami, z polimerem w postaci stopionej i otrzymaną mieszaninę formułuje się przez stapianie w postać wkładu o dowolnym kształcie. Alternatywny sposób wytwarzania obejmuje rozpuszczanie składników w odpowiednim rozpuszczalniku i następnie odparowanie rozpuszczalnika w celu uformowania wkładu, np. w postaci folii.

Środki według wynalazku mogą również zawierać wybrane oftalmologicznie dopuszczalne środki wspomagające zmieszane z półwodzianem' zasady (S)-tymololu jako z substancją czynną, na przykład (a) środki do nastawiania toniczności, takie jak chlorek sodowy, chlorek potasowy, gliceryna, mannit, sorbitol, boran sodowy, octan sodowy i itp., (b) środki do nastawiania lepkości, takie jak pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polimery karboksywinylowe, itp., (c) środki do nastawiania lub stabilizowania pH, takie jak typowe zasady lub kwasy, względnie bufory, takie jak bufory fosforanowe, bufor boranowy, itp., (d) środki zwiększające rozpuszczalność oraz (e) środki stabilizujące i konserwujące preparaty, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, sole fenylo-rtęciowe, tiomersal, metylo- lub propyloparaben, alkohol benzylowy, fenyloetanol itp. Preparaty bez środków konserwujących sporządza się w postaci dawki jednostkowej.

Odpowiednia wartość pH środka wynosi od 4 do 9,5, a najkorzystniej od 6,5 do 7,5 i może być, jak wyżej wspomniano, regulowana przez dodanie bufora, takiego jak bufor fosforanowy lub boranowy. Dla pewnych zastosowań pH korzystnie nastawia się przez dodanie kwasu, takiego jak kwas solny, kwas octowy, kwas bomy, kwas cytrynowy i/lub zasady, takiej jak zasada nieorganiczna, np. wodorotlenek alkaliczny, taki jak wodorotlenek sodowy, względnie zasada organiczna, taka jak odpowiednia amina. Wartość pH środków w postaci roztworów oraz gdy można stosować, w postaci zawiesin, maści i wkładów, można nastawiać na wyższe lub niższe wartości w zależności od rodzaju nośnika w celu poprawy penetracji substancji czynnej przez uwalnianie jej z podłoża nośnika albo alternatywnie można stosować nośnik o pH otoczenia lub nieregulowanym.

A zatem, za pomocą wynalazku możliwe jest sporządzanie szerokiego zakresu różnych środków, które można optymalizować co do ich aktywności przez selektywny wybór odpowiednich nośników i/lub środków wspomagających. Wolny półwodzian zasady (S)-tymololu daje szersze możliwości dla preparatu, bez jakichkolwiek ograniczeń w porównaniu z meleinianem, w którym obecność i rola składnika maleinowego substancji czynnej musi być brana pod uwagę, taka jak gdy stosuje składniki jonoczułe.

Niżej opisano nieograniczające, typowe przykłady środków odpowiednich do podawania miejscowego do oka, przeznaczonych do leczenia jaskry i nadciśnienia w oku, tj. obniżające wewnątrzgałkowe ciśnienie i według wynalazku te przykłady są następujące:

172 503

Przykład I. Roztwór.

Składniki	Dawka wielokr.	Dawka jednost.
Półwodzian zasady (S)-tymololu	2,56 mg	2,56 mg
Chlorek benzalkoniowy	0,1 mg	-
Fosforan sodowy 2H₂O	10,53 mg	10,53 mg
Fosforan disodowy 2H?O	12,01 mg	12,01 mg
Woda do iniekcji q.s.	1,0 ml	1,0 ml

Powyższe składniki miesza się przez rozpuszczenie w wodzie. Otrzymany roztwór najpierw wyjaławia się przez przesączenie i następnie aseptycznie napełnia się odpowiednie pojemniki.

Przykład II. Roztwór.

Składniki	Dawka wielokr.	Dawka jednost.
Półwodzian zasady (S)-tymololu	5,12 mg	5,12 mg
Chlorek benzalkoniowy	0,1 mg	-
Fosforan sodowy 2H₂O	11,58 mg	11,58 mg
Fosforan disodowy 2H₂O	10,81 mg	10,81 mg
Woda do iniekcji q.s.	1,0 ml	1,0 ml

Powyższe składniki miesza się przez rozpuszczenie w wodzie. Otrzymany roztwór najpierw sterylizuje się przez przesączanie i następnie aseptycznie napełnia się odpowiednie pojemniki.

Przykład III. Roztwór.

Preparat w postaci kropli do oka sporządzono przez połączenie następujących składników we wskazanych ilościowych.

Półwodzian zasady (S)-tymololu	0,2%
Mannit	5,4%
Woda do iniekcji q. s.	1,0 ml

Odczyn pH preparatu można doprowadzić do wartości np. pH 7 przez dodanie odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny.

Przykład IV. Żel.

Składniki	Dawka wielokr.	Dawka jednost
Półwodzian zasady (S)-tymolołu	2,56 mg	2,56 mg
Chlorek benzalkoniowy	0,1 mg	-
Metyloceluloza 4000	15,0 mg	15,0 mg
Fosforan sodowy 2H₂O	10,53 mg	10,53 mg
Fosforan disodowy 2H2O	12,01 mg	12,01 mg
Woda do iniekcji q.s.	1,0 ml	1,0 ml

172 503

Metylocelulozę rozpuszcza się w części sterylnej wody i następnie sterylizuje się przez autoklawowanie. Wszystkie inne składniki rozpuszcza się w pozostałej części wody i sterylizuje przez przesączenie. Roztwór wodny zawierający inne składniki łączy się aseptycznie z żelem metylocelulozy.

Przykład V. Olej.

Półwodzian zasady (S)-tymololu	2,56 mg
Olej' rycynowy q. s. ad	1 ml

Półwodzian zasady (S)-tymololu rozpuszcza się w oleju rycynowym. Przykład VI. Maść.

Półwodzian zasady (S)-tymololu	2,56 mg
Wazelina żółta q. s. ad	1,0 mg

Wyżej wymienione składniki łączy się aseptycznie. Przykład VII. Wkład.

Półwodzian zasady (S)-tymololu	1 mg
Hydroksypropyloceluloza q. s. ad	12 mg

Wyżej wymienione składniki stapia się w znany sposób z wytworzeniem wkładów do oka.

172 503

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Oftalmiczny środek do podawania miejscowego zawierający półwodzian (S)-tymololu, znamienny tym, że zawiera 0,01 - 5% wagowych, korzystnie 0,1 - 2% wagowych półwodzianu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-t-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu oraz oftalmiczny nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci roztworu.
3. Środek według zastrz. 1 albo 2,znamienny tym,żejestwpostaci dawkijednostkowej.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako oftalmiczny nośnik zawiera wodę.
5. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera półwodzian (S)-(-)-3-morfolino-4(3-t-butyloamino-2-hydrokssy5ropoksy)-1,2,5-tiadiazolu, wodny nośnik i bufor.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera 0,001 - 5 mg półwodzianu (S)-(-)3 -morfolino-4-(3 -t-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawierajeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych środków wspomagających do podawania miejscowego do oka, korzystnie środków wybranych z grupy obejmującej środki dostosowujące toniczność, środki dostosowujące lepkość, środki dostosowujące pH, środki dostosowujące rozpuszczalność i środek konserwujący oraz ewentualnie środki wzmagające uwalnianie.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawierajedynie anion pochodzący ze środka dostosowującego pH lub bufora.
9. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środki wspomagające zawiera niejonowe środki wspomagające, korzystnie środek wzmagający toniczność.
10. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci żelu, oleju, maści lub wkładu.