JPH07508745A - (s)−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物及びその製造方法 - Google Patents
(s)−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH07508745A JPH07508745A JP6502994A JP50299494A JPH07508745A JP H07508745 A JPH07508745 A JP H07508745A JP 6502994 A JP6502994 A JP 6502994A JP 50299494 A JP50299494 A JP 50299494A JP H07508745 A JPH07508745 A JP H07508745A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- treatment
- ophthalmic
- ophthalmological
- hemihydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(S)−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物
技術分野
本発明は、医薬組成物に関する。更に詳細には、(S) −チモロール塩基、す
なわち(S)−1−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ] −3−[[4(4
−モルホリニル)−1゜2.5−チアジアゾール−3−イル〕オキシコー2−プ
ロパツールの結晶体、すなわちその半水和物から製剤される眼科治療用組成物に
関する。又、該治療用組成物を治療の必要なヒトや動物の目に適用することによ
る緑内障及び高眼圧症の局所治療法に関する。チモロール塩基についてこの分野
で一般に使われるもう1つの名称は、3−モルホリノ−4−(3−t e r
t−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−1,2,5−チアジアゾール
である。
発明の背景
β遮断薬(β−adrenergic blockers)が緑内障治療に有用
であると初めて報告されたのは1967年のことである。それ以来、緑内障のよ
うな眼疾患の治療に眼科用薬剤として用いるために、多くのβ遮断薬が研究され
てきた。そのうち、例えばチモロール、ベタクツロール(betaxolol)
、カルテオロール、メチプラノロール(metipranolol>、ベフノロ
ール(befunolol)、及びレポブノロール(l evobuno lo
I)が、臨床に用いられるようになっている。しかしながら、現在ヒト治療に
使われている化合物のすべてに、数々の副作用、特に心臓血管系、呼吸器系、中
枢神経系、及び眼における副作用が伴なうのが現状である[例えば、J、CI
in、Pharmacol、29 (1989)P、97を参照]。
副作用については、緑内障治療薬として一般にマレイン酸塩の形態で使われる(
S)−チモロールについても言えることである。(Sンーチモロールの遊離塩基
それ自体は、一般に取り扱いや正確な投与量を与える投与形態に製剤するのが困
難な、非結晶性物質である。抗緑内障活性成分として、5結晶性のマレイン酸(
S)−チモロールのみを含有する組成物およびその用途が、米国特許4,195
,085に記載されている。この組成物には、マレイン酸陰イオンを含まないチ
モロール塩基そのままのものは用いられていない。ところが、マレイン酸陰イオ
ンは、該組成物の必要成分ではあるが、製剤の活性の点では全く余分のものであ
り、眼に不要な負担をかけるだけである。
マレイン酸チモロールを使った眼科治療用溶液剤に関するもう1つのよく知られ
た欠点は、光に弱いことである。このために、該マレイン酸塩製剤の包装と貯蔵
に厳しい条件がめられ、これを取り扱う患者にも格別の注意が必要になる。
その上、ある製剤形態の場合には、マレイン酸陰イオンの存在は、イオン感受性
をもつ成分の効力に悪影響を及ぼしたり、その効果を失効させることすらある。
更に、マレイン酸チモロールのような塩の形で用いようとすると、通常、眼に入
って眼に悪影響を及ぼす多量の付加的イオンが導入されることになってしまう。
発明の概要
従って、本発明の一つの目的は、従来用いられてきた塩に伴なう陰イオンによる
新たな負担や他の悪影響のない、結晶性であって、十分の溶解度を有する(S)
−チモロールそのものを用いた眼科治療用製剤であって、且つ持続的且つ制御さ
れた状態で、(S)−チモロールが暖房に入って、全身への吸収を最小限に抑え
る、及び/又は全身への副作用を完全に抑えることのできる眼科治療用製剤を提
供することにある。
最近になって、結晶性の(S)−チモロール塩基、すなわち(S)−チモロール
塩基半水和物、とその合成方法が発見され、開示された(Wo 9010459
2公報を参照)。
取り扱いが容易であるという(S)−チモロール塩基半水和物の有利な特徴の発
見に基いて、この化合物の治療面での用途、特に局所投与に好ましく用いられる
ことが、基礎出願で論じられている。様々な担体を用いた非結晶性、即ち非特定
的形態の(S)−チモロール塩基の眼科治療用薬剤としての用途に関しては、最
近その詳細な議論がIn1. Pharm、、 +14(1992) 9.59
に発表されている。
一方においては(S)−チモロール塩基を用いた場合の諸欠点、他方においては
(S)−チモロールのマレイン酸塩を用いた場合の諸欠点について、その多くが
、活性成分として、結晶性(S)−チモロール塩基半水和物を含有する眼科治療
用組成物を用いることで回避できるということが、本発明により知見されたが、
これは驚くべきことである。
発明の詳細な説明
本発明によれば、(S)−チモロール塩基半水和物を用いた多くの新規な眼科治
療用組成物、即ち、(S)−チモロールのマレイン酸塩を用いる従来の組成物の
薬効に比べて、本質的にすぐれた持続的且つ制御された薬効を有する新しい組成
物を提供することが可能である。一般に、(S)−チモロール塩基半水和物の化
学的及び物理的特性は、眼科治療用組成物の製剤に非常に好都合である。特に、
マレイン酸塩の形でない、(S)−チモロールの塩基の形のものが活性成分とし
て用いられる組成物、即ち、(S)−チモロール塩基半水和物の高親油性を利用
しようとする組成物の場合に、非常に好都合である。
一連の詳細な物理化学的試験および試験管内テストを行なった。従来の処方組成
物、及び(S)−チモロール塩基半水和物を用いる新しい処方組成物について、
成る選んだサンプルを用いて前臨床的研究を行ったところ、該塩基水和物のよす
優れた物理化学的特性に加えて、本発明による処方組成物は、マレイン酸(S)
−チモロールを用いた従来の処方組成物と少なくとも同程度の眼科治療効果を示
すことが明らかになった。更に、本発明の組成物は、健常人の眼にも、また緑内
障患者の眼にも、その両方に局所的に適用すると、眼内圧低下に非常に有効であ
ることが分かった。その上、使用に関しての患者の受けとめ方は良好であった。
本発明による組成物は、公知のマレイン酸チモロール組成物より、光に対する安
定度が高い。従って、患者は該組成物を光に当てないように注意する必要がない
。これはユーザーには明らかに好都合である。そればかりか、(S)−チモロー
ル塩基半水和物のこの光に対する安定性は、チモロール含有製品の包装技術に新
たな選択の余地をを与えてくれる。更に、マレイン酸チモロールに比べて、該組
成物は、担体や装置(単位投与形態にするための)と共に用いるのに適しており
、必要度や要望度の高い透明な包装形態にするのが容易である。
マレイン酸塩(即ち、不要な塩の形による負担)がないために、(S)−チモロ
ール塩基半水和物含有の組成物におけるpH調整はより容易に実行できる。それ
は、付加的な塩基を用いる必要がなかったり、用いていない限り、又はその他の
理由で別の目的がない限り可能である。本発明による組成物においては、例えば
、望まれるイオン感受性成分を、該組酸物の望ましい特性に悪影響を及ぼさずに
用いることができる。
本発明に関連する重要な点は、結晶性(S)−チモロール塩基半水和物を実際に
100%の高い純度で得ることができることである。すなわち、WO90104
592公報に開示されているように、活性の低い(R)−鏡像異性体の痕跡量が
1回の結晶工程で完全に除去されることである。従って、本発明の組成物では、
マレイン酸塩の製造法により得られる純度よりも純度の高い活性成分を用いるこ
とができる。マレイン酸塩製造法では、純度100%の(S)−チモロール塩基
、例えば(S)−チモロール塩基半水和物を出発物質として製造しない限り、又
は(R)−鏡像異性体を含有するマレイン酸塩を時間のかかる工程で更に精製し
ない限り、最終製品は不都合な量の(R)−鏡像異性体を含んだものになること
が避けられない。このように、本発明の組成物の製造法は簡略化されている。そ
して、本発明に用いるチモロール塩基半水和物が、所望の目的において、マレイ
ン酸塩と少なくとも同程度の薬効を奏するので、該塩基水和物からマレイン酸塩
を作る必要はもうないということになる。
本発明の他の一つの目的は、治療的に有効な量の純粋な(S)−チモロール塩基
半水和物と担体とを含む局所眼科治療用組成物を提供することにある。
又、本発明の更に他の一つの目的は、特にヒトや動物の緑内障及び高眼圧症に対
する局所眼科治療用組成物の製造のための(S)−チモロール塩基半水和物の用
途を提供することにある。
又、本発明の更に他の一つの目的は、特に緑内障及び高眼圧症治療のために、眼
に局所的に投与する眼科治療用組成物の製造方法であって、治療的に有効な量の
(S)−チモロール塩基半水和物と眼科的に許容され且つ有効な担体とを組合わ
せることを包含する製造方法が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、単位投与形態(unit
dose form)のものである。
本発明の組成物は、局所治療に特に適している。組成物の形態の例としては、水
性、非水性の溶液剤、(それは油状、ゲル状形態を含む)、懸濁液、軟膏、溶解
性及び非溶解性の固形挿入体状、その他の既知の眼科的に許容可能な種々投与形
態を挙げることができる。該組成物中の活性成分の濃度は、様々に変り得るが、
一般には、組成物全体量の約0.01〜5重量%、好ましくは約0.1〜2重量
%の範囲である。これ以上の、例えば10重量%を超えるような投与量、又は上
述の下限以下の投与量でも、それが眼内圧低下に効果があれば認められる。単位
投与形態では、通常0.001〜約5mg、好ましくは、約0.005〜2 m
gの活性成分を含有する。
本発明の組成物には、少なくとも眼科治療用に適することが知られている担体が
用いられる。溶液剤や軟膏剤の場合、担体の例としては、水;低級アルカノール
、ポリオール類。
重合型アルコール類;ワセリン;シリコーン油、鉱油、白油:又リチン油、ビー
ナツツ油のような植物性油など;の生理的に許容される油;その他眼科的に許容
される担体;或いはこれらの2種類以上の混合物を挙げることができる。
固形挿入体は、アクリル酸エステル類、天然産物、でんぷん誘導体、他の合成誘
導体、セルロース誘導体などの用途に適した重合体で作られる。この多くは様々
な分子量のものが市販されている。又、マレイン酸チモロールの場合のように、
活性成分の脱離促進剤はふつう必要としない。
この挿入体形態のものは、通常は、活性成分と添加物、それに溶融した該重合体
を混合し、得られる混合物を目的の適当な形の挿入体に成形することによって作
られる。代りの方法としては、適当な溶媒中に成分を溶解し、その後、該溶媒を
蒸発させて、例えばフィルム状にする方法がある。
本発明の組成物は、活性成分(S)−チモロール塩基半水和物と混合して、眼科
治療的に許容される、例えば、下記のアジュバントを含有することができる。
(a)滲透圧調整のための、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、マ
ンニトール、ソルビトール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。
(b)粘度調整のための、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコール、カルボキシビニル重合体など。
(c)p)I調整又はpH安定のための、従来からよく知られている塩基類、酸
類、バッファー類(例えば、リン酸バッファー類、ホウ酸バッファーなど)。
(d)溶解度を上げるため、及び
(e)製剤の安定化と保存のための、第四級アンモニア化合物類、フェニル水銀
塩類、チオメルサル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール
、フェニルエタノールなど。
又、抗菌剤無添加の製剤も単位投与形態で提供される。
該組成物のpHは4〜9.5の範囲でよいが、6.5〜7゜5が最も好ましく、
上記したように、リン酸バッファーやホウ酸バッファーなどの添加によって調整
することができる。
成る場合には、塩酸、酢酸、ホウ酸、くえん酸のような酸、及び/又は、水酸化
ナトリウムなどのアルカリ水酸化物のような無機塩基、アミンのような有機塩基
を加えることで、pHを有利に調整できる。このようにして、溶液形態または懸
濁液、軟膏、挿入体形態の該組成物のpHは、担体からの活性成分の脱離によっ
て活性成分の滲透を促進させるために、担体の性質に応じて、高い値にも低い値
にも調整できる。或いは、担体のそのままのpH条件を調節することなく用いる
ことができる。
本発明により、非常に多様な組成物の製剤が可能になった。
その活性に関しては、目的に適した担体及び/又はアジュバントを選択すること
で最適化することができる。遊離した(S)−チモロール塩基半水和物を用いれ
ば、マレイン酸塩の場合に比べて、より制限の少ない製剤組成が可能となる。
何故ならば、マレイン酸塩の場合には、イオン感受性の成分を用いる時などにお
いて、その製剤組成について、活性成分であるマレイン酸塩の存在とその機能を
考慮に入れなければならないからである。
次の実施例は、緑内障の治療又は高眼圧症の治療、すなわち眼内圧低下のために
、該組成物を局所眼科治療用に用いた典型例についてのものであるが、本発明の
範囲を限定するもマルチ投与形態 単位投与形態
(ELL日i dose) (un口dose)炭分(数回投与用) (−回投
与用)
(S)−チモロール塩基半水和物 2.56n+g 2.56mg塩化ベンズア
ルコニウム (1,1mg −リン酸−ナトリウム1820 10.53mg
10.53m1!リン酸二ナトリウム・2HtO12,0]mg 12.01m
g注射用水(十分量相当) 1.0 ml 1.0 ml上記成分を水に溶解し
て混合する。得られる水溶液を先ず濾過殺菌に付し、次いで、無菌的に適当な容
器に入れる。
(S)−チモロール塩基半水和物 2.56mg 2.56mg塩化ベンズアル
コニウム 0.1mg −リン酸−ナトリウム・2HaO] 1.58mg 1
1.58o+gリン酸二ナトリウム・2HzOIo、81mg ]00.81m
1t注射用水十分量相当) 1.0 ml 1.0 m息上記成分を水に溶解し
て混合する。得られる溶液を先ず濾過殺菌に付し、次いで、無菌的に適当な容器
に入れる。
実施例3 溶液剤
点眼用組成物を、下記成分を下記量で混合することにより調製した。
(S)−チモロール塩基半水和物 0.2%マンニトール 5.4%
注射用水(十分量相当) 1 、0 m Qこの組成物のpHは、塩酸のような
適当な酸を加えることで、例えばpH7に調整する。
(S)−チモロール塩基半水和物 2.56mg 2.56+a!塩化ベンズア
ルコニウム 0.1 mg −リン酸−ナトリウム・2820 10.53mg
]00.53mgリン酸二ナトリウム2)120 12.01mg 12.0
1mg注射用水(十分量相当) 1.0 ml 1.0 ml上記の量のメチル
セルロースを無菌水の一部に溶解し、圧熱滅菌により殺菌した。他の全成分は残
った無菌水に溶解し、濾過殺菌に付し、得られた水溶液を無菌的にメチルセルロ
ースゲルと混合する。
実施例5 油状形態
(S)−チモロール塩基半水和物 2.56mgリチン油(十分量相当) 1m
u
上記の量の(S)−チモロール塩基半水和物を上記の量のりチン油に溶解する。
実施例6 軟膏状形態
(S)−チモロール塩基半水和物 2.56mgワセリン(十分量相当) 1.
0mg
上記成分を無菌的に混合する。
(S)−チモロール塩基半水和物 1 m gヒドロキシプロピルセルロース(
十分量相当) 12mg上記成分を公知の方法で成形して挿入体とする。
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、PR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、0A(BF、BJ、CF、CG、 CI、 CM、 GA、 GN、 ML、
MR,NE、SN。
TD、 TG)、 AU、 BG、 BR,BY、 CA、 CZ。
FI、 HU、JP、 KR,MG、 No、 NZ、 PL、 RO,RU、
SK、UA
(72)発明者 ポフヤラ、ニスコ
フィンランド国、エフアイエフ−33フ20タンペレ、トフトリンカトゥ 7
ビー(72)発明者 レウナマキ、ティモ
フィンランド国、エフアイエフ−33フ00タンペレ、ピルコンカイヴオンカト
ウ14シ20
(72)発明者 ルオホネン、ヤルッコフィンランド国、エフアイエフ−214
10ヴアンハリツナ、ヴアンハハルカティエ
Claims (18)
- 1.S−(−)−3−モルホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒ ドロキシプロポキシ)−1,2,5−チアジアノール半水和物の治療有効量と眼 科的に許容される担体とを含んでなる局所的眼科治療用組成物。
- 2.溶液である請求項1に記載の眼科治療用組成物。
- 3.単位投与形態の請求項1又は2に記載の眼科治療用組成物。
- 4.眼科的に許容される担体が水である請求項2又は3に記載の眼科治療用組成 物。
- 5.ゲル状、油状、軟膏状又は挿入体状形態の請求項1に記載の眼科治療用組成 物。
- 6.治療的に有効な量が、眼内圧を効果的に低下させる量である請求項1に記載 の眼科治療用組成物。
- 7.(S)−(−)−3−モルホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2 −ヒドロキシプロポキシ)−1,2,5−チアジアゾール半水和物を0.01〜 5重量%、好ましくは0.1〜2重量%含む請求項1〜6のいずれかに記載の眼 科治療用組成物。
- 8.S−(−)−3−モルホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒ ドロキシプロボキシ)−1,2,5−チアジアゾール半水和物、担体としての水 、バッファーから成る請求項2又は3に記載の眼科治療用組成物。
- 9.S−(−)−3−モルホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒ ドロキシプロボキシ)−1,2,5−チアジアゾール半水和物を0.001〜5 mg含む請求項8に記載の眼科治療用組成物。
- 10.滲透圧調整剤、粘度調整剤、pH調整剤、溶解度調整剤、保存剤、抗菌剤 、脱離促進剤のような群から選択される、眼への局所的な適用が薬学的に許容さ れる1種以上のアジュバントを更に含む請求項1又は8に記載の眼科治療用組成 物。
- 11.存在する陰イオンが、PH調整剤又はバッファーからのみ由来するもので あって、粘度調整剤や抗菌剤由来の陰イオンを含まない請求項10に記載の眼科 治療用組成物。
- 12.アジュバントが、滲透圧調整剤のような非イオン性アジュバントである請 求項10に記載の眼科治療用組成物。
- 13.S−(−)−3−モルホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2− ヒドロキシプロボキシ)−1,2,5−チアジアゾール半水和物の、特にヒトや 動物の緑内障や高眼圧症の治療のための、局所的適用に適する眼科治療用組成物 製造に用いる用途。
- 14.治療有効量、好ましくは眼内圧低下に有効な量の、S−(−)−3−モル ホリノ−4−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロボキシ)−1 ,2,5−チアジアゾール半水和物を眼科用担体と組み合わせることを包含する 、特にヒトや動物の緑内障や高眼圧症の治療のための、局所的適用に適した眼科 治療用組成物の製造方法。
- 15.滲透圧調整剤、粘度調整剤、PH調整剤、溶解度調整剤、保存剤、抗菌剤 、脱離促進剤のような群から選択される、眼への局所的な適用が薬学的に許容さ れる1種以上のアジュバントを、該眼科治療用組成物と混合することを更に包含 する請求項14に記載の製造方法。
- 16.該眼科治療用組成物を、ゲル状、油状、軟膏状又は挿入体状形態のいずれ かに形態化することを包含する請求項14又は15に記載の製造方法。
- 17.該眼科治療用組成物を単位投与形態、好ましくは溶液の形態にすることを 包含する請求項14〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 18.該眼科治療用組成物を透明容器に充填することを包含する請求項17に記 載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91066592A | 1992-07-08 | 1992-07-08 | |
US910,665 | 1992-07-08 | ||
PCT/FI1993/000269 WO1994001115A1 (en) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | Ophthalmic topical composition containing (s)-timolol hemihydrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07508745A true JPH07508745A (ja) | 1995-09-28 |
JP3094233B2 JP3094233B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=25429138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06502994A Expired - Fee Related JP3094233B2 (ja) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | (s)−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物及びその製造方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0577913B1 (ja) |
JP (1) | JP3094233B2 (ja) |
KR (1) | KR100278851B1 (ja) |
AT (1) | ATE154513T1 (ja) |
AU (1) | AU678972B2 (ja) |
BR (1) | BR9306800A (ja) |
CA (1) | CA2139781C (ja) |
CZ (1) | CZ282168B6 (ja) |
DE (1) | DE69220484T2 (ja) |
DK (1) | DK0577913T3 (ja) |
EE (1) | EE03078B1 (ja) |
ES (1) | ES2106852T3 (ja) |
FI (1) | FI112321B (ja) |
GR (1) | GR3024648T3 (ja) |
HK (1) | HK1007503A1 (ja) |
HU (1) | HU221618B1 (ja) |
NO (1) | NO306535B1 (ja) |
NZ (1) | NZ253164A (ja) |
PL (1) | PL172503B1 (ja) |
SG (1) | SG49770A1 (ja) |
WO (1) | WO1994001115A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002506808A (ja) * | 1998-03-19 | 2002-03-05 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | グリコーゲン含有眼用溶液 |
JP2014024794A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | チモロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物およびその光安定化方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2270119A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders |
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
WO2004098592A1 (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | オキサゾリジノン誘導体含有組成物 |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
AU540656B2 (en) * | 1980-02-19 | 1984-11-29 | Merck & Co., Inc. | S-(-)-1-(tert-butylamino-3((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3- yl)-oxy)-2-propanol pamoate |
US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
GB8822285D0 (en) * | 1988-09-22 | 1988-10-26 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Opthalmic preparations |
FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
-
1992
- 1992-12-16 SG SG1996005344A patent/SG49770A1/en unknown
- 1992-12-16 DK DK92850297.0T patent/DK0577913T3/da active
- 1992-12-16 ES ES92850297T patent/ES2106852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DE DE69220484T patent/DE69220484T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP92850297A patent/EP0577913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 AT AT92850297T patent/ATE154513T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-23 NZ NZ253164A patent/NZ253164A/en unknown
- 1993-06-23 CA CA002139781A patent/CA2139781C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 HU HU9500035A patent/HU221618B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 BR BR9306800A patent/BR9306800A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-23 JP JP06502994A patent/JP3094233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 AU AU43296/93A patent/AU678972B2/en not_active Ceased
- 1993-06-23 CZ CZ9544A patent/CZ282168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 WO PCT/FI1993/000269 patent/WO1994001115A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-23 KR KR1019950700060A patent/KR100278851B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-15 EE EE9400128A patent/EE03078B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-04 FI FI950050A patent/FI112321B/fi active
- 1995-01-05 PL PL93307051A patent/PL172503B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 NO NO950059A patent/NO306535B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 GR GR970402286T patent/GR3024648T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106760A patent/HK1007503A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002506808A (ja) * | 1998-03-19 | 2002-03-05 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | グリコーゲン含有眼用溶液 |
JP2014024794A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | チモロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物およびその光安定化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3024648T3 (en) | 1997-12-31 |
HU9500035D0 (en) | 1995-03-28 |
AU678972B2 (en) | 1997-06-19 |
CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
SG49770A1 (en) | 1998-06-15 |
PL307051A1 (en) | 1995-05-02 |
WO1994001115A1 (en) | 1994-01-20 |
HU221618B1 (hu) | 2002-12-28 |
DK0577913T3 (da) | 1998-01-26 |
NO306535B1 (no) | 1999-11-22 |
ES2106852T3 (es) | 1997-11-16 |
FI112321B (fi) | 2003-11-28 |
CA2139781A1 (en) | 1994-01-20 |
FI950050A0 (fi) | 1995-01-04 |
EP0577913B1 (en) | 1997-06-18 |
DE69220484T2 (de) | 1998-02-05 |
NZ253164A (en) | 1996-01-26 |
HUT72657A (en) | 1996-05-28 |
CZ282168B6 (cs) | 1997-05-14 |
BR9306800A (pt) | 1998-12-08 |
PL172503B1 (pl) | 1997-10-31 |
KR100278851B1 (ko) | 2001-01-15 |
CA2139781C (en) | 2003-09-23 |
JP3094233B2 (ja) | 2000-10-03 |
DE69220484D1 (de) | 1997-07-24 |
EE03078B1 (et) | 1998-04-15 |
NO950059L (no) | 1995-01-06 |
KR950702422A (ko) | 1995-07-29 |
ATE154513T1 (de) | 1997-07-15 |
FI950050A (fi) | 1995-01-04 |
AU4329693A (en) | 1994-01-31 |
NO950059D0 (no) | 1995-01-06 |
EP0577913A1 (en) | 1994-01-12 |
HK1007503A1 (en) | 1999-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2392050C (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
WO2003002093A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administration | |
HU207950B (en) | Process for producing pharmaceutical eye-drop composition | |
US5767143A (en) | Ophthalmological preparation | |
US4626530A (en) | Treatment of eye inflammation with biphenamine | |
JP2854418B2 (ja) | ピロカルピンおよびβブロッカーを含有する緑内障の処置のための組成物 | |
JPH07508745A (ja) | (s)−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物及びその製造方法 | |
WO2001087304A1 (fr) | Composition ophtalmique | |
US6384084B2 (en) | Histochrome and its therapeutic use in ophthalmology | |
RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения | |
AU2018332212B2 (en) | Topical formulations of chloroprocaine | |
JPS6352609B2 (ja) | ||
AU770365B2 (en) | The process for manufacturing formulation of topical beta blockers with improved efficacy | |
JPH03106816A (ja) | 緑内障治療用点眼剤 | |
RU2099049C1 (ru) | Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения | |
CA2929965C (en) | Method and composition for treating glaucoma | |
JP2003146877A (ja) | 抗リーシュマニア薬 | |
JPH04134029A (ja) | 緑内障治療剤 | |
JPH06511014A (ja) | 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤 | |
EP0606393A1 (en) | Topical ophthalmic compositions comprising 4-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoles and methods for their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |