JP3094233B2 - （ｓ）−チモロール半水和物を含有する局所眼科治療用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は眼科治療用組成物に関する。更に詳細には、
本発明は、（Ｓ）−チモロール塩基、即ち（Ｓ）−１−
［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−３−［〔４−
（４−モルホリニル）−1,2,5−チアジアゾール−３−
イル〕オキシ］−２−プロパノールの結晶体、即ちその
半水和物から製造される眼科治療用組成物に関する。ま
た、本発明は、治療を必要とするヒトや動物の目に上記
治療用組成物を適用することによる緑内障や高眼圧症の
局所的治療剤に関する。チモロール塩基についてこの分
野で一般に使われる別の命名法は、３−モルホリノ−４
−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−1,2,5−チアジアゾールである。

発明の背景 β−アドレナリン遮断薬が緑内障の治療に有用である
と初めて報告されたのは1967年のことである。それ以
来、緑内障のような眼疾患の治療に眼科用薬剤として用
いるために、多くのβ−遮断薬が研究されてきた。その
うち、例えばチモロール、ベタクソロール（betaxolo
l）、カルテオロール（carteolol）、メチプラノロール
（metipranolol）、ベフノロール（befunolol）及びレ
ボブノロール（levobunolol）が、臨床に用いられるよ
うになっている。しかしながら、現在ヒトの治療に使わ
れている化合物のすべてに、数々の副作用、特に心臓血
管系、呼吸器系、中枢神経系及び眼における副作用が伴
なうのが現状である［例えば、J.Clin.Pharmacol.,29
（1989）,p.97を参照］。

副作用については、緑内障治療剤として一般にマレイ
ン酸塩の形態で使われる（Ｓ）−チモロールについても
言えることである。（Ｓ）−チモロールの遊離塩基それ
自体は、一般に取り扱いや正確な投与量を与える投与形
態に調製するのが困難な非結晶性物質である。抗緑内障
活性成分として、易結晶性のマレイン酸（Ｓ）−チモロ
ール塩のみを含有する組成物及びその用途が、米国特許
第4,195,085号明細書に記載されている。この組成物に
は、マレイン酸陰イオンを含まないチモロール塩基その
ままのものは用いられていない。ところが、マレイン酸
陰イオンは、上記組成物の必要成分ではあるが、製剤の
活性の点では全く余分のものがあり、眼に不要な負担を
かけるだけである。

マレイン酸チモロール塩を使った眼科治療用溶液剤に
関するもう１つのよく知られた欠点は、光に弱いことで
ある。このために、マレイン酸塩製剤の包装と貯蔵に厳
しい条件が求められ、これを取り扱う患者にも格別の注
意が必要になる。その上、ある製剤形態の場合には、マ
レイン酸陰イオンの存在は、イオン感受性をもつ成分の
効力に悪影響を及ぼしたり、その効果を失効させること
すらある。

更に、マレイン酸チモロールのような塩の形で用いよ
うとすると、通常多量の付加的イオンが必要となり、点
眼すると眼に悪影響を及ぼす。

発明の概要 従って、本発明の目的の一つは、従来用いられてきた
塩に伴なう陰イオンによる負担や他の悪影響がなく、結
晶性で十分な溶解性を有する（Ｓ）−チモロールそのも
のから調製され、継続的且つ制御された状態で（Ｓ）−
チモロールが眼房に入って全身への吸収を最小限に抑え
る、及び／又は全身への副作用を完全に抑えることので
きる眼科治療用組成物を提供することにある。

最近になって、結晶性の（Ｓ）−チモロール塩基とそ
の合成方法、即ち（Ｓ）−チモロール塩基半水和物が公
開された（WO 90/04592公報を参照）。

取り扱いが容易であるという（Ｓ）−チモロール塩基
半水和物の有利な特徴の発見に基づいて、この化合物の
治療面での用途、特に局所投与に好ましく用いられるこ
とが、上記出願で論じられている。様々な担体を用いた
非結晶、即ち不定形の（Ｓ）−チモロール塩基の眼科学
的用途に関しては、最近その詳細な議論がInt.Pharm.,8
4（1992）,p.59に発表されている。

一方においては（Ｓ）−チモロール塩基を用いた場合
の諸欠点、他方においては（Ｓ）−チモロールのマレイ
ン酸塩を用いた場合の諸欠点について、それらの多く
が、活性成分としての結晶性（Ｓ）−チモロール塩基半
水和物を含有する眼科治療用組成物を用いることで回避
できるということが、本発明により知見されたが、これ
は驚くべきことである。

発明の詳細な説明 本発明によれば、（Ｓ）−チモロール塩基半水和物を
用いた多くの新規な眼科治療用製剤、即ち、（Ｓ）−チ
モロールのマレイン酸塩を用いる従来の製剤の薬効に比
べて、本質的にすぐれた持続的且つ制御された薬効を有
する新規な製剤を提供することが可能である。一般に、
（Ｓ）−チモロール塩基半水和物の化学的及び物理的特
性は、眼科治療用組成物の製造に非常に好都合である。
特に、マレイン酸塩の形でない、（Ｓ）−チモロール塩
基の形のものが活性成分として用いられる組成物、即
ち、（Ｓ）−チモロール塩基半水和物の高親油性を利用
しようとする組成物の場合に、非常に好都合である。

一連の詳細な物理化学的試験および試験管内テストを
行なった。選択された従来の製剤及び（Ｓ）−チモロー
ル塩基半水和物を用いる新しい製剤についての前臨床的
研究から、該塩基水和物のより優れた物理化学的特性に
加えて、本発明による製剤は、マレイン酸（Ｓ）−チモ
ロール塩を用いた従来の製剤と少なくとも同程度の眼科
治療効果を示すことが明らかになった。更に、本発明に
よる製剤は、健常人の眼にも、また緑内障患者の眼に
も、その両方に局所的に適用すると、眼内圧低下に非常
に有効であることが分かった。その上、使用に関しての
患者の受けとめ方は良好であった。

本発明の組成物は、公知のマレイン酸チモロール塩組
成物より、光に対する安定度が高い。従って、患者は該
組成物を光に当てないように注意する必要がない。これ
はユーザーには明らかに好都合である。そればかりか、
（Ｓ）−チモロール塩基半水和物のこの光に対する安定
性は、チモロール含有製品の包装技術に新たな選択の余
地をを与える。更に、マレイン酸チモロール塩に比べ
て、本発明の組成物は、透明な包装を必要とするかある
いはそれが望ましい場合、該組成物を賦形剤及びデバイ
ス（例えば単位投与のための容器）と共に用いるのに一
層好適である。

マレイン酸塩（即ち、不要な塩による負担）をなくし
たために、（Ｓ）−チモロール塩基半水和物含有の組成
物におけるpH調整はより容易に実施できる。それは、付
加的な塩基を用いる必要がなかったり用いない限り、又
はその他の理由でその使用が望ましくない場合、pH調整
が容易である。本発明の組成物においては、例えば、該
組成物の望ましい特性に悪影響を及ぼすことなく、望ま
しいイオン感受性成分を用いることができる。

本発明に関連する重要な点は、結晶性（Ｓ）−チモロ
ール塩基半水和物を実際に100％の高い純度で得ること
ができることである。即ち、WO 90/04592公報に開示さ
れているように、活性の低い（Ｒ）−対掌体の痕跡量が
１回の結晶工程で完全に除去されることである。従っ
て、本発明の組成物では、マレイン酸塩の製造により得
られる純度よりも純度の高い活性成分を用いることがで
きる。マレイン酸塩の製造法では、純度100％の（Ｓ）
−チモロール塩基、例えば（Ｓ）−チモロール塩基半水
和物を出発物質として製造しない限り、又は（Ｒ）−対
掌体を含有するマレイン酸塩を時間のかかる工程で更に
精製しない限り、最終製品は不都合な量の（Ｒ）−対掌
体を含んだものになることが避けられない。このよう
に、本発明の組成物の製造法は簡略化されている。そし
て、チモロール塩基半水和物が、従来目的としていたマ
レイン酸塩と少なくとも同程度の薬効を奏するので、上
記塩基水和物からマレイン酸塩を製造する必要がない。

本発明の目的の他の一つは、治療的に有効な量の純粋
な（Ｓ）−チモロール塩基半水和物と担体とを含む局所
的眼科治療用組成物を提供することにある。

また、本発明の目的の更に他の一つは、特にヒトや動
物の緑内障や高眼圧症に対して局所的に適用される
（Ｓ）−チモロール塩基半水和物を有効成分とする眼科
疾患治療剤を提供することにある。

また、本発明の更に他の目的は、特に緑内障や高眼圧
症治療のために、眼に局所的に投与する眼科治療用組成
物の製造方法を提供することにあり、治療的に有効な量
の（Ｓ）−チモロール塩基半水和物と眼科的に許容され
且つ有効な担体とが組合わされる。

本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物が単
位投与形態（unit dose from）のものである。

本発明の組成物は局所的治療に特に適している。組成
物の形態の例としては、油状、ゲル状形態を含む水性又
は非水性の溶液剤や懸濁液、軟膏、溶解性又は非溶解性
の眼科用固形挿入体、その他の既知の眼科的に許容可能
な種々の投与形態を挙げることができる。該組成物中の
活性成分の濃度は、様々に変り得るが、一般には、組成
物全体量の0.01〜５重量％、好ましくは0.1〜２重量％
の範囲にある。これ以上の、例えば10重量％を超えるよ
うな投与量、又は上述の下限値未満の投与量でも、それ
が眼内圧低下に効果があれば上記範囲に限定されるもの
ではない。一つの単位投与形態には、通常0.001〜5mg、
好ましくは0.005〜2mgの活性成分を含有する。

本発明の組成物には、少なくとも眼科治療に好適な当
該技術分野において公知の担体が含まれる。溶液剤や軟
膏の場合の担体の例としては、水；低級アルカノール；
ポリオール類；重合型アルコール類；ペトロラタム；シ
リコーン油、鉱油、白油、またヒマシ油、ピーナッツ油
等の植物性油などの生理的に許容される油；その他眼科
的に許容される担体；或いはこれらの２種類以上の混合
物を挙げることができる。

固形挿入体は、アクリル酸エステル類、天然産物、で
んぷん誘導体、他の合成誘導体、セルロース誘導体など
の好適な重合体から製造される。これらの多くは様々な
分子量範囲のものが市販されており、当該分野において
公知である。また、マレイン酸チモロール塩の場合のよ
うに、活性成分を遊離させる遊離促進剤は普通必要とし
ない。

この挿入体形態のものは、通常は、活性成分を添加剤
及び溶融した上記重合体と混合し、得られる混合物を目
的の適当な形状の挿入体に成形することによって作られ
る。別の方法としては、適当な溶媒中に成分を溶解し、
その後、該溶媒を蒸発させて、例えばフィルム状に成形
する方法がある。

本発明の組成物は、活性成分（Ｓ）−チモロール塩基
半水和物と混合して、例えば、眼科治療的に許容される
下記のアジュバントを含有することができる。

（ａ）滲透圧調整のための、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。これらの化合
物のうち、ポリオールが非イオン性の滲透圧調整剤であ
る。

（ｂ）粘度調整のための、セルロース誘導体、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビ
ニル重合体など。

（ｃ）pH調整又はpH安定のための、従来からよく知ら
れている塩基類、酸類、緩衝液（例えば、リン酸緩衝
液、ホウ酸緩衝液など）。

（ｄ）溶解度を高めるため（溶解度調整剤）、及び （ｅ）製剤の安定化と保存のための、第四級アンモニ
ウム化合物類、フェニル水銀塩類、チオメルサル、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、
フェニルエタノールなど。

この他、本発明の組成物は、抗菌剤及び遊離促進剤
（liberation enhancing agent）よりなる群から選択さ
れる１種以上のアジュバントを含有することもできる。
また、本発明の眼科治療用組成物は、陰イオンがpH調整
剤又は緩衝液からのみ由来し、粘度調整剤及び抗菌剤由
来の陰イオンを含まないことが好ましい。

また、抗菌剤無添加の製剤も単位投与形態で提供され
る。

本発明の組成物のpHは４〜9.5の範囲にあり、6.5〜7.
5が最も好ましく、上記したように、リン酸緩衝液やホ
ウ酸緩衝液などの添加によって調整することができる。
場合によっては、塩酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸のよう
な酸、及び／又は水酸化ナトリウム等のアルカリ水酸化
物のような無機塩基、アミンのような有機塩基を加える
ことで、pHを有利に調整できる。このようにして、溶液
形態または懸濁液、軟膏、挿入体形態の組成物のpHは、
担体から活性成分の遊離によって活性成分の滲透を促進
させるために、担体の性質に応じて、高い値にも低い値
にも調整できる。あるいは、担体のpH条件を調整するこ
となくそのまま用いることができる。

本発明により、非常に多様な組成物を製造することが
可能であり、その活性に関しては、好適な担体及び／又
はアジュバントを選択することで最適化することができ
る。遊離の（Ｓ）−チモロール塩基半水和物を用いれ
ば、例えばイオン感受性の成分を用いるときに活性成分
であるマレイン酸塩の存在とその機能を考慮に入れなけ
ればならないマレイン酸塩の場合に比べて、何ら制限さ
れることなく製剤の可能性が得られる。

実施例 以下の実施例は、緑内障の治療又は高眼圧症の治療、
即ち眼内圧低下のために、本発明の組成物を局所的眼科
治療に適用した代表的な例を示すものであるが、これに
よって本発明の範囲が限定されるものではない。

実施例１ 溶液剤 上記成分を水に溶解して混合する。得られる水溶液を
先ず濾過殺菌に付し、次いで無菌的に適当な容器に充填
する。

実施例２ 溶液剤 上記成分を水に溶解して混合する。得られる溶液を先
ず濾過殺菌に付し、次いで無菌的に適当な容器に充填す
る。

実施例３ 溶液剤 下記成分を下記量で混合することにより、点眼用製剤
を調製した。

（Ｓ）−チモロール塩基半水和物 0.2％ マンニトール 5.4％ 注射用水（十分量相当） 1.0ml この製剤のpHは、塩酸のような適当な酸を加えること
で、例えばpH7に調整する。

実施例４ ゲル形態 メチルセルロースを殺菌水の一部に溶解し、圧熱滅菌
により殺菌した。他の全成分は残余の無菌水に溶解し、
濾過殺菌に付し、得られた水溶液を無菌的にメチルセル
ロースゲルと混合する。

実施例５ 油状形態 （Ｓ）−チモロール塩基半水和物 2.56mg ヒマシ油（十分量相当） 1ml （Ｓ）−チモロール塩基半水和物をヒマシ油に溶解す
る。

実施例６ 軟膏 （Ｓ）−チモロール塩基半水和物 2.56mg ペトロラタム（十分量相当） 1.0 mg 上記成分を無菌的に混合する。

実施例７ 挿入体形態 （Ｓ）−チモロール塩基半水和物 1mg ヒドロキシプロピルセルロース（十分量相当） 12mg 上記成分を公知の方法で成形して眼科用挿入体を形成
する。

フロントページの続き (72)発明者 オクサラ，オッリ フィンランド国、エフアイエヌ―33240 タンペレ、ヒルヴィカトゥ 24 イ20 (72)発明者 ポフヤラ，エスコ フィンランド国、エフアイエヌ―33720 タンペレ、トフトリンカトゥ ７ ビ ー ６ (72)発明者 レウナマキ，ティモ フィンランド国、エフアイエヌ―33700 タンペレ、ピルヨンカイヴォンカトゥ 14 シ 20 (72)発明者 ルオホネン，ヤルッコ フィンランド国、エフアイエヌ―21410 ヴァンハリッナ、ヴァンハハルカティ エ 66 (56)参考文献 特表 平４−502612（ＪＰ，Ａ) ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ（ｔ ｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ），1983，Ｍ ＥＲＣＫ＆ＣＯ．，Ｉｎｃ．，ｐ1353 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 C07D 285/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療的に有効な量の（Ｓ）−（−）−３−
   モルホリノ−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
   ロキシプロポキシ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物
   と眼科的に許容される担体とを含有することを特徴とす
   る局所的眼科治療用組成物。
2. 【請求項２】前記組成物の形態が溶液である請求項１記
   載の眼科治療用組成物。
3. 【請求項３】前記組成物を単位投与形態とした請求項１
   又は２に記載の眼科治療用組成物。
4. 【請求項４】眼科的に許容される担体が水である請求項
   ２又は３に記載の眼科治療用組成物。
5. 【請求項５】前記組成物の形態が、ゲル、油状、軟膏又
   は挿入体である請求項１記載の眼科治療用組成物。
6. 【請求項６】治療的に有効な量が、眼内圧を低下させる
   に有効な量である請求項１記載の眼科治療用組成物。
7. 【請求項７】（Ｓ）−（−）−３−モルホリノ−４−
   （３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
   シ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物を0.01〜５重量
   ％含有する請求項１〜６のいずれかに記載の眼科治療用
   組成物。
8. 【請求項８】（Ｓ）−（−）−３−モルホリノ−４−
   （３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
   シ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物、担体としての
   水、及び緩衝液からなる請求項２又は３に記載の眼科治
   療用組成物。
9. 【請求項９】（Ｓ）−（−）−３−モルホリノ−４−
   （３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
   シ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物を単位投与形態
   当たり0.001〜5mg含む請求項８記載の眼科治療用組成
   物。
10. 【請求項１０】滲透圧調整剤、粘度調整剤、pH調整剤、
    溶解度調整剤、保存剤、抗菌剤、及び遊離促進剤よりな
    る群から選択され、眼への局所的な適用が眼科的に許容
    される１種以上のアジュバントを更に含有する請求項１
    又は８に記載の眼科治療用組成物。
11. 【請求項１１】陰イオンがpH調整剤又は緩衝液からのみ
    由来し、粘度調整剤及び抗菌剤由来の陰イオンを含まな
    い請求項10記載の眼科治療用組成物。
12. 【請求項１２】アジュバントとして、非イオン性の滲透
    圧調整剤を含有する請求項10記載の眼科治療用組成物。
13. 【請求項１３】（Ｓ）−（−）−３−モルホリノ−４−
    （３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
    シ）−1,2,5−チアジアゾール半水和物を有効成分とす
    る、ヒト又は動物の高眼圧症治療のために局所的に適用
    される眼科疾患治療剤。
14. 【請求項１４】治療的に有効な量の（Ｓ）−（−）−３
    −モルホリノ−４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒ
    ドロキシプロポキシ）−1,2,5−チアジアゾール半水和
    物を眼科的に許容される担体と組み合わせることを特徴
    する局所的眼科治療用組成物の製造方法。
15. 【請求項１５】滲透圧調整剤、粘度調整剤、pH調整剤、
    溶解度調整剤、保存剤、抗菌剤、及び遊離促進剤よりな
    る群から選択され、眼への局所的な適用が眼科的に許容
    される１種以上のアジュバントを、前記眼科治療用組成
    物と更に混合することを特徴する請求項14記載の製造方
    法。
16. 【請求項１６】前記眼科治療用組成物が、溶剤、ゲル、
    油状、軟膏及び挿入体よりなる形態のいずれかに調製さ
    れることを特徴する請求項14又は15に記載の製造方法。
17. 【請求項１７】前記眼科治療用組成物を単位投与形態に
    調製することを特徴する請求項14〜16のいずれかに記載
    の製造方法。
18. 【請求項１８】前記眼科治療用組成物を透明容器に充填
    することを特徴する請求項17記載の製造方法。