CZ282168B6 - Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy - Google Patents
Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282168B6 CZ282168B6 CZ9544A CZ4495A CZ282168B6 CZ 282168 B6 CZ282168 B6 CZ 282168B6 CZ 9544 A CZ9544 A CZ 9544A CZ 4495 A CZ4495 A CZ 4495A CZ 282168 B6 CZ282168 B6 CZ 282168B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- eye
- timolol
- hemihydrate
- topical
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- BLJRIMJGRPQVNF-JTQLQIEISA-N (S)-timolol (anhydrous) Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 BLJRIMJGRPQVNF-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 32
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims 2
- HPQPPCUJMWLUIT-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC=1C=NSN=1 HPQPPCUJMWLUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 38
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- -1 maleate anion Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BMELGMAFUSVOOF-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)propan-2-ol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)CC1=NSN=C1N1CCOCC1 BMELGMAFUSVOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Je popsán oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-1,2,5-thiadiazolu, jeho použití pro místní podávání jako farmaceutického činidla pro léčení glaukomu a nitrooční hypertense a způsob jeho přípravy.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, obsahující jako účinnou složku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolu.
CZ 282 168 B6
Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze
Oblast techniky
Tento vynález se týká očního místního prostředku, obsahujícího hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsobu jeho přípravy. Podrobněji se tento vynález týká očních prostředků, vyrobených z (S)-timololové báze, tj. (S)-l[(l,l-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(4-morfolinyl)-l,2,5-thiadiazoI-
3-yl]oxy]-2-propanolu v krystalické formě, tj. ve formě jeho hemihydrátu, a také způsobu místního léčení glaukomu a nitrooční hypertenze aplikací těchto prostředků do oka člověka nebo zvířete, kteří takové léčení potřebují. Alternativní nomenklaturou, obvykle používanou odborníky při odkazu na timololovou bázi, je 3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyl)-1,2,5-thiadiazol.
Dosavadní stav techniky β-Adrenergické blokátory byly jako látky, užitečné pro léčení glaukomu, poprvé popsány v roce 1967. Od té doby bylo zkoumáno obrovské množství β-blokátorů pro použití při léčení poruch očí, jako je glaukom. Některé z nich dosáhly klinického použití, např. timolol, betaxolol, karteolol. metipranolol, befunolol a levobunolol. Avšak všechny tyto sloučeniny, běžně používané pro léčení lidí, jsou spojeny s četnými vedlejšími účinky, zvláště na kardiovaskulární systém, respirační systém, centrální nervový' systém a s vedlejšími účinky na oko [viz např.
J. Clin. Pharmacol. 29, 97 (1989).].
Tato skutečnost platí i pro (S)-timolol, který se nejobvykleji používá ve formě své maleinátové soli jako lék pro léčení glaukomu. Volná (S)-timololová báze jako taková je však nekrystalická látka, se kterou se obvykle špatně zachází a špatně se připravují přesné dávkové formy. V USA patentu číslo 4 195 085 jsou popsány prostředky, které jako antiglaukomové činidlo obsahují pouze maleinát (S)-timolólu, což je dobře krystalizující látka, a také jejich použití. V těchto prostředcích se samotná timololová báze bez maleinátové aniontu nepoužívá. Přítomnost maleinátového aniontu je nutnou složkou prostředků, ale pokud jde o aktivitu přípravku, je naprosto tekutý' a sestává pouze z náplní, nutných pro oko.
Další a dobře známou nevýhodou očních roztoků maleinátové soli timololu je jeho citlivost na světlo, ze které plynou striktní požadavky na podmínky balení a skladování produktu maleinátové soli a také na pečlivost pacienta při zacházení s produktem. Dále pak může mít přítomnost maleinátového aniontu v některých prostředcích negativní vliv na účinnost složek, citlivých na ionty, a dokonce může tuto aktivitu zničit.
Použití forem solí, jako je maleinát timololu, obvykle vede k potřebě velkého množství dalších iontů, které jsou dodávány do oka, a které mohou mít škodlivé účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy získat oftalmologický prostředek z krystalické a dostatečně rozpustné formy (S)-timololu samotného bez další náplně ajiných negativních účinků dosud používaných solí aniontů, který dodává (S)-timolol do prostoru oka trvalým a kontrolovaným způsobem s minimální systémovou absorpcí a/nebo žádnými systémovými vedlejšími účinky.
Nedávno byla objevena a popsána krystalická forma (S)-timololové báze a její syntéza, konkrétně hemihydrátu (S)-timololové báze, viz spis WO 90/04592.
- 1 CZ 282168 B6
Na základě objevu výhodných vlastností při zacházení s tímto, hydrátem je jako výhodné v původní přihlášce diskutováno terapeutické použití uvedeného hemihydrátu (S)-timololové báze, zvláště jeho místní podávání. Nedávno byla vint. J. Pharm. 81. 59 (1992) publikována podrobná diskuze očních používání nekrystalických a nespecifikovaných forem (S)-timololové báze v různých ředidlech.
Podle tohoto vynálezu bylo nyní překvapivě objeveno, že mnohým nevýhodám, které jsou obsaženy při použití na jedné straně (S)-timololové báze a na druhé straně maleinátové soli (S)timololu se lze vy hnout tím, že se připraví oční prostředek, který jako účinné činidlo obsahuje krystalický hemihydrát (S)-timololové báze.
Podle tohoto vynálezu je možné získat četné nové prostředky pro léčení očí z hemihydrátu (S)timololové báze, přičemž tyto prostředky mají přirozené trvalejší a lépe kontrolované účinky, než odpovídající prostředky, vyrobené z maleinátové soli (S)-timololu. Chemické a fyzikální vlastnosti uvedeného hydrátu (S)-timololové báze obecně způsobují, že tento hemihydrát je velmi vhodný pro přípravu očních prostředků, zvláště prostředků, v nichž se jako účinná složka bez asociovaného maleinátu vybere báze (S)-timololu, výhodněji tehdy, jestliže se využije vysoká lipofilnost hemihydrátu (S)-timololové báze.
Byla provedena ilustrativní série fyzikálněchemických a in vitro testů. Předklinické studie s vybranými konvenčními nebo nekonvenčními prostředky hemihydrátu (S)-timololové báze ukázaly, vedle lepších fyzikálněchemických vlastností hemihydrátu báze, že prostředky podle vynálezu jsou alespoň tak vhodné pro léčení očí, jako konvenční prostředky, připravené z maleinátové soli (S)-timololu. Uvedený prostředek je velice účinný při snižování nitroočního tlaku po místní aplikaci, jak u normálního tak u glaukomového oka. Navíc mají prostředky podle vynálezu dobrou snášenlivost pacientem.
Prostředky podle tohoto vynálezu vykazují lepší stabilitu vůči světlu než známé prostředky s maleinátovou solí timololu. Vedle toho, že nemusí být pacientem chráněny před světlem, cožje zřetelná výhoda pro uživatele, světelná stabilita hemihydrátu (S)-timololové báze umožňuje využít nové možnosti technologie balení produktů, obsahujících timoíol. Ve srovnání s maleinátem timololu je vhodnější pro použití s ředidly a zařízeními (jako je jednotková dávka), kde je nutná nebo žádoucí průhlednost balení.
Jelikož chybí maleinát (nebo jakákoliv přísada soli, která není nutná), úprava pH prostředků, obsahujících hemihydrát báze (S)-timololu. se provádí snadněji, zvláště proto, že použití další báze není nutné a není používáno, pokud není žádoucí z jiných důvodů. V prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou např. používat také složky citlivé na ionty, aniž by se tím nepříznivě ovlivnily jejich žádoucí vlastnosti.
Důležitým aspektem v souvislosti s tímto vynálezem je ta skutečnost, že hemihydrát (S)timololové báze dané krystalové struktury se může vytvořit v prakticky 100% čisté formě, tj. stopy enantiomemí, méně aktivní (R)-formy se mohou úplně odstranit jedním krystalizačním stupněm, jak je to popsáno v přihlášce WO 90/04592. V prostředkuje tedy možné používat čistší účinnou složku, než jakou lze získat výrobou maleinátové soli, způsobem výroby, který nevyhnutelně vede ke konečnému produktu, obsahujícímu nevýhodné množství-(R)-enantiomeru. pokud není připravován ze 100% čisté (S)-timololové báze, např. z hemihydrátu (S)-timololové báze, nebo pokud maleinátová sůl, obsahující (R)-enantiomer, není vyčištěna dalším a zdlouhavým čisticím postupem. Výroba prostředku je také jednodušší a neexistuje potřeba vyrábět maleinátovou sůl z hemihydrátu báze, protože hemihydrát timololové báze funguje pro zamýšlený účel alespoň tak dobře, jako maleinátová sůl.
-2CZ 282168 B6
Tento vynález tedy poskxtuje oční prostředek pro místní použití, který obsahuje terapeuticky efektivní množství čistého hemihydrátu (S)-timololové báze spolu s očním nosičem.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití hemihydrátu (S)-timololové báze pro přípravu 5 očního prostředku pro místní použití, zvláště pro léčbu glaukomu a nitrooční hypertenze u lidí a zvířat.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat způsob přípravy očního prostředku pro místní aplikaci nebo podávání do oka, zvláště při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, přičemž se 10 terapeuticky efektivní množství hemihydrátu (S)-timololové báze kombinuje s přijatelným a efektivním očním nosičem.
Podle výhodného uspořádání je prostředek podle vynálezu v jednotkové dávkové formě.
Prostředky podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro místní použití. Příklady takových prostředků, vodných nebo nevodných, jsou roztoky, včetně olejů a gelů, suspenze, masti a pevné rozpustné nebo nerozpustné oční inzerty (vložky) a další přijatelné systémy pro dodávání léků, které jsou známy odborníkům. Koncentrace účinné složky v prostředku se může měnit, obvykle však leží v rozmezí od 0.01 do 5, s výhodou v mezích od 0,1 do 2 % hmot, z hmotnosti 20 celkového prostředku. Mohou se používat vyšší dávky, například až 10 % hmot., nebo nižší dávky než jak shora uvedeno, za předpokladu, že takové dávkování je účinné pro snižování nitroočního tlaku. Jednotková dávková forma typicky obsahuje množství 0,001 až 5,0 mg, s výhodou 0,005 až 2 mg účinného činidla.
Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují alespoň oftalmologicky vhodný nosič, známý odborníkům. V případě roztoků a mastí může být takovým nosičem voda, nižší alkanol. polyoly, polymemí alkoholy, přírodní vazelína, fyziologicky přijatelné oleje, jako je silikonový olej, minerální olej, bílý olej a rostlinné oleje, například ricinový olej, podzemnicový olej a další přijatelné nosiče nebo jakékoliv směsi dvou nebo více předcházejících nosičů.
'
Pevné inzerty jsou vyrobeny z vhodného polymeru, jako jsou akryláty, přírodní produkty, škrobové deriváty , jiné syntetické deriváty, a např. deriváty celulózy. Tyto četné produkty jsou komerčně dostupné v různých rozmezích molekulových hmotností a jsou známy odborníkům. Obvykle není pro uvolňování účinné látky potřeba žádné zesilující činidlo, jako je tomu 35 v případě maleinátu timololu.
Oční inzerty se typicky vyrábějí tak, že se smíchá účinná složka s případnými přísadami s příslušným polymerem v roztaveném stavu a z takto získané směsi se lisováním vytvoří inzerty jakéhokoliv vhodného tvaru. Alternativní cestou výroby je rozpuštění složek ve vhodném 40 rozpouštědle a následující odpaření rozpouštědla za tvorby inzertu, např. ve formě filmu.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také vybraná oftalmologicky přijatelná pomocná činidla, smíchaná s účinným činidlem hemihydrátu (S)-timololu, například a) pro úpravu isotoničnosti, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, glycerol, manitol, sorbitol, boritan sodný, 45 octan sodný a podobné, b) pro úpravu viskozity, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxyvinylové polymery a podobné, c) pro úpravu nebo stabilizování pH, jako jsou konvenční báze, kyseliny nebo pufry, jako je fosforečnanový pufr, boritanový pufr nebo podobné, d) pro zvýšení rozpustnosti ae) pro stabilizování a ochranu prostředku, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, fenylrtuťnaté soli, thiomersal, methyl50 a propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol a podobné. Prostředky bez antimikrobiálních ochranných činidel se připravují v jednotkové dávkové formě.
pH prostředkuje s výhodou od 4 do 9.5, nej výhodněji od 6.5 do 7.5. pH prostředku může být, jak shora uvedeno, upraveno přidáním vhodného pufru, jako je fosforečnanový nebo boritanový
-3 CZ 282168 B6 pufr. Pro některé aplikace se pH s výhodou upraví přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, octová, boritá, citrónová, a/nebo báze, jako je anorganická báze, např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, nebo organická báze, jako je vhodný amin. pH prostředků roztoků, a jestliže je to možné, suspenzí, mastí a inzertů, se tedy může upravovat na vyšší nebo nižší hodnoty podle povahy nosiče, aby se zlepšilo pronikání účinné složky při jejím uvolňování z ředidla nosiče. Lze použít také nosič s pH okolí nebo bez úpravy pH.
Podle tohoto vynálezu je tedy možné připravit rozmanité různé prostředky, které mohou být optimalizovány, pokud jde o jejich aktivitu, selektivním výběrem vhodných nosičů a/nebo pomocných činidel. Hemihydrát (S)-timololové báze poskytuje širší možnosti přípravy bez jakéhokoliv omezení ve srovnání s maleinátovou solí, u níž se musí vzít v úvahu přítomnost a role maleinátové složky účinného činidla, jako v tom případě, když se používají složky citlivé na ionty.
Následující část spisu popisuje neomezující typické příklady prostředků, vhodných pro místní aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, tj. snížení nitroočnrho tlaku, podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok
| složky | více dávek | jednotková dávka |
| hemihydrát (S)-timololové báze | 2,56 mg | 2,56 mg |
| benzalkoniumchlorid | 0,1 mg | - |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 10,53 mg | 10,53 mg |
| dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného | 12,01 mg | 12,01 mg |
| voda pro injekci q-.s. do | 1,0 ml | 1,0 ml |
Shora uvedené složky se smíchají rozpuštěním ve vodě. Výsledný roztok se nejdříve sterilizuje filtrací a potom se asepticky naplní do vhodných nádobek.
Příklad 2
Roztok
| složky | více dávek | jednotková dávka |
| hemihydrát (S)-timololové báze benzalkoniumchlorid dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného voda pro injekci q.s. do | 5,12 mg 0,1 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml | 5,12 mg 11,58 mg 10,81 mg 1,0 ml |
Shora uvedené složky se smíchají rozpuštěním ve vodě. Výsledný roztok se nejdříve sterilizuje filtrací a potom se asepticky naplní do vhodných nádobek.
-4 CZ 282168 B6
Příklad 3
Roztok
Prostředek ve formě očních kapek se připraví spojením následujících složek v uvedených množstvích:
hemihydrát (S)-timololové báze 0,2 % hmot, manitol 5,4 % hmot, voda pro injekci q.s. do 1,0 ml pH tohoto prostředku se může upravit například na pH 7 přidáním vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Příklad 4
Gel
| složky | více dávek | jednotková dávka |
| hemihydrát (S)-timololové báze | 2.56 mg | 2,56 mg |
| benzalkoniumchlorid | 0,1 mg | - |
| methylcelulóza 4000 | 15,0 mg | 15,0 mg |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 10,53 mg | 10,53 mg |
| dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného | 12,01 mg | 12,01 mg |
| voda pro injekci q.s. do | 1,0 ml | 1,0 ml |
V části sterilní vody se rozpustí methylcelulóza. Roztok se sterilizuje autoklávováním. Všechny další složky se rozpustí ve zbývající části vody a sterilizují se filtrací. Vodný roztok, obsahující další složky, se asepticky spojí s methylcelulózovým gelem.
Příklad 5
Olej
Hemihydrát (S)-timololové báze 2,56 mg ricinový olej q.s. do 1 ml
Hemihydrát (S)-timololové báze se rozpustí v ricinovém oleji.
Příklad 6
Mast
| Hemihydrát (S)-timololové báze přírodní vazelína q.s. do | 2,56 mg 1,0 mg |
Shora uvedené složky se asepticky smíchají.
-5CZ 282168 B6
Příklad 7
Inzert
Hemihydrát (S)-timololové báze 1 mg hydroxypropylcelulóza q.s. do 12 mg
Shora uvedené složky se spolu známým způsobem vylisují, takže se vytvoří oční inzerty.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro topickou aplikaci do očí při léčení glaukomu a nitrooční hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku hemihydrát (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol, spolu s oftalmovým nosičem.
- 2. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím.že je ve formě roztoku.
- 3. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím.že je jako oftalmový nosič použita voda.
- 4. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 0.01 až 5% hmotn., s výhodou 0,1 až 2 % hmotn. hemihydrátu (S)-(-)-3morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolu spolu s oftalmovým nosičem.
- 5. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 2, vyznačující se tím. že sestává z hemihydrátu (S)-(-)-3-morfolino-4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5thiadiazolu, vodného nosiče a pufru.
- 6. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároku 1, vyznačující se tím. že dále obsahuje alespoň jedno pomocné činidlo, které je farmaceuticky přijatelné pro místní aplikaci do oka, jako jsou pomocná činidla, vybraná ze skupiny, sestávající z činidla upravujícího isotoničnost, činidel upravujících viskozitu, činidel upravujících pH, činidel upravujících rozpustnost, ochranných činidel a činidel zvyšujících uvolňování.
- 7. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a 6, vyznačující se tím. že jediným přítomným aniontem je ten aniont, který pochází z činidla upravujícího pH. nebo z pufru, přičemž neobsahuje aniont z případného činidla upravujícího viskozitu a případného antimikrobiálního činidla.-6CZ 282168 B6
- 8. Prostředek pro topickou aplikaci do očí podle nároků 2 a6, vyznačující se tím, že pomocná činidla sestávají z neiontových pomocných činidel, jako je činidlo zvyšující isotoničnost.
Konec dokumentu 10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91066592A | 1992-07-08 | 1992-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ4495A3 CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ282168B6 true CZ282168B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=25429138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9544A CZ282168B6 (cs) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0577913B1 (cs) |
| JP (1) | JP3094233B2 (cs) |
| KR (1) | KR100278851B1 (cs) |
| AT (1) | ATE154513T1 (cs) |
| AU (1) | AU678972B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306800A (cs) |
| CA (1) | CA2139781C (cs) |
| CZ (1) | CZ282168B6 (cs) |
| DE (1) | DE69220484T2 (cs) |
| DK (1) | DK0577913T3 (cs) |
| EE (1) | EE03078B1 (cs) |
| ES (1) | ES2106852T3 (cs) |
| FI (1) | FI112321B (cs) |
| GR (1) | GR3024648T3 (cs) |
| HK (1) | HK1007503A1 (cs) |
| HU (1) | HU221618B1 (cs) |
| NO (1) | NO306535B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ253164A (cs) |
| PL (1) | PL172503B1 (cs) |
| SG (1) | SG49770A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994001115A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018471A1 (fr) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour le traitement des troubles circulatoires oculaires |
| IT1298758B1 (it) * | 1998-03-19 | 2000-02-02 | Angelini Ricerche Spa | Soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico |
| WO2004098592A1 (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | オキサゾリジノン誘導体含有組成物 |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| JP2014024794A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | チモロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物およびその光安定化方法 |
| GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| NZ196227A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | 1,2,5-thiadiazole derivative and ophthalmic compositions |
| US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
| GB8822285D0 (en) * | 1988-09-22 | 1988-10-26 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Opthalmic preparations |
| FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
-
1992
- 1992-12-16 ES ES92850297T patent/ES2106852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DK DK92850297.0T patent/DK0577913T3/da active
- 1992-12-16 AT AT92850297T patent/ATE154513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 SG SG1996005344A patent/SG49770A1/en unknown
- 1992-12-16 DE DE69220484T patent/DE69220484T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP92850297A patent/EP0577913B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-23 HU HU9500035A patent/HU221618B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 NZ NZ253164A patent/NZ253164A/en unknown
- 1993-06-23 CZ CZ9544A patent/CZ282168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 WO PCT/FI1993/000269 patent/WO1994001115A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-23 AU AU43296/93A patent/AU678972B2/en not_active Ceased
- 1993-06-23 KR KR1019950700060A patent/KR100278851B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 BR BR9306800A patent/BR9306800A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-23 CA CA002139781A patent/CA2139781C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 JP JP06502994A patent/JP3094233B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-15 EE EE9400128A patent/EE03078B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-04 FI FI950050A patent/FI112321B/fi active
- 1995-01-05 PL PL93307051A patent/PL172503B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 NO NO950059A patent/NO306535B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 GR GR970402286T patent/GR3024648T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106760A patent/HK1007503A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE154513T1 (de) | 1997-07-15 |
| KR950702422A (ko) | 1995-07-29 |
| FI112321B (fi) | 2003-11-28 |
| HK1007503A1 (en) | 1999-04-16 |
| CA2139781A1 (en) | 1994-01-20 |
| WO1994001115A1 (en) | 1994-01-20 |
| EP0577913A1 (en) | 1994-01-12 |
| FI950050L (fi) | 1995-01-04 |
| JP3094233B2 (ja) | 2000-10-03 |
| HU221618B1 (hu) | 2002-12-28 |
| NO950059L (no) | 1995-01-06 |
| GR3024648T3 (en) | 1997-12-31 |
| JPH07508745A (ja) | 1995-09-28 |
| FI950050A0 (fi) | 1995-01-04 |
| BR9306800A (pt) | 1998-12-08 |
| EE03078B1 (et) | 1998-04-15 |
| NO950059D0 (no) | 1995-01-06 |
| CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
| AU678972B2 (en) | 1997-06-19 |
| CA2139781C (en) | 2003-09-23 |
| PL307051A1 (en) | 1995-05-02 |
| EP0577913B1 (en) | 1997-06-18 |
| NZ253164A (en) | 1996-01-26 |
| NO306535B1 (no) | 1999-11-22 |
| KR100278851B1 (ko) | 2001-01-15 |
| DK0577913T3 (da) | 1998-01-26 |
| PL172503B1 (pl) | 1997-10-31 |
| AU4329693A (en) | 1994-01-31 |
| DE69220484D1 (de) | 1997-07-24 |
| HU9500035D0 (en) | 1995-03-28 |
| DE69220484T2 (de) | 1998-02-05 |
| ES2106852T3 (es) | 1997-11-16 |
| SG49770A1 (en) | 1998-06-15 |
| HUT72657A (en) | 1996-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0752847B1 (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity | |
| EP0755246B1 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
| EP1399127A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administration | |
| AU2002310461A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administation | |
| KR100295407B1 (ko) | 안약배합물 | |
| CZ282168B6 (cs) | Oční místní prostředek obsahující hemihydrát (S)-timololu, jeho použití a způsob jeho přípravy | |
| RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения | |
| HK1007503B (en) | Ophthalmic composition containing timolol hemihydrate | |
| EP0140789B1 (en) | Use of peripherally selective dopamine antagonists for the preparation of a medicament for the topical treatment of ocular hypertension | |
| US5496820A (en) | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate | |
| RU2099049C1 (ru) | Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения | |
| JPH03106816A (ja) | 緑内障治療用点眼剤 | |
| HK40016534A (en) | Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient | |
| HK1013955B (en) | Ophthalmological preparation | |
| EP0375319A2 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma | |
| HK1013953B (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100623 |