KR100295407B1

KR100295407B1 - 안약배합물

Info

Publication number: KR100295407B1
Application number: KR1019950700483A
Authority: KR
Inventors: 카리레흐무스사아리; 올리오크살라; 티모레우나매키
Original assignee: 렐란데르 클라우스, 헤이노넨 라세; 산텐 오이
Priority date: 1992-08-20
Filing date: 1993-08-18
Publication date: 2001-09-17
Also published as: SE9202398L; ES2080031T1; EE03188B1; BR9307099A; AU674335B2; TW427913B; CZ283895B6; NO307952B1; SE512871C2; SK20995A3; HU9500501D0; ZA936094B; PL307526A1; CN1041795C; CZ41495A3; AU4711793A; SG49041A1; DK0655911T3; DE69323202D1; EP0655911B1

Abstract

본 발명은 필로카르핀과 안 고혈압의 치료용 추가 시약, 그외에 안과학적으로 허용되는 담체 및 임의로 추가의 안과학적으로 허용되는 보조약을 조합하여 이루어진 점안액 배합물에 관한 것이다. 배합물은 그의 pH가 3.5-5.8이며 점도가 10-25000mPas인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 그 배합물의 제조, 그외에 안 고혈압과 녹내장의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

안약 배합물

본 발명의 목적은 안약 배합물, 특히 필로카르핀과 추가의 안 고혈압의 치료용 시약, 이를테면 β-차단제, 예를 들어, 티몰롤, 그 외에 안과학적으로 허용되는 담체 및 임의로 추가의, 안과학적으로 허용되는 보조약을 조합하여 이루어진, 점안액 배합물(eye drop formulation)이다. 본 발명은 또한 그 배합물의 제조방법, 그외에 안내 고혈압과 녹내장의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

EP-특허출원 제253 717호에서는 pH 6.0-6.8로 완충화된 점안액 조합 배합물의 형태로 β-차단제와 필로카르핀을 동시에 눈에 투여하는 것이 알려져 있다. 두가지 약물을 별도로 투여하는 것보다는 오히려 조합 배합물의 사용이 유익한 치료 효과외에, 또한 환자의 승낙이 증가된다는 추가 장점이 있다.

그러나, EP-특허출원 제253 717호에 따른 배합물은 형성된 용액이 단지 짧은 시간동안 사용 가능하다는 단점이 있으며, 따라서 그것은 처음 사용 전에, 고체 물질과 용액, 또는 두가지 별도 용액을 배합함으로서 순간적으로 제조되어야 한다. 따라서 이 EP-특허출원에 따른 배합물은 종래의 병 포장 또는 단위-투여량 포장 형태 모두가 거기에 함유된 용액을 눈에 즉시 투여할 수 있고, 또한 충분히 안정해야 하기 때문에, 두가지 포장 형태로 포장될 수 없으며 사용자에게 배달될 수 없다.

EP-특허 제253 717호에 개시된 배합물은 사용된 포장 기술, 및 환자의 수용에 대해 엄격한 조건을 요구한다. 또한, 투여 전에 바로 배합물가 제조되도록 구성되어야 하므로 매우 복잡한 포장은 종래의 것 보다 실제로 비싸다. 제조업자 이외의 다른 사람에 의해 배합물의 다른 성분이 배합되어야 하므로 투약 실수에 대한 일정한 위험이 존재한다. 성분의 혼합 후에도 무균성을 확보하기 위하여, 배합물은 항균 방부제를 함유한다.

그러나, 오랜동안 항균 방부제가 각막에 대해 여러 가지 부작용을 나타낸다고 알려진 바 있다. 눈의 치료에 있어서, 단위-투여량 형태로 포장된, 비방부제 배합물은 따라서 보다 많은 용도를 갖고 있다. 다-투여 용기의 사용을 중단하는 다른 이유는 특히 병원에서, 여러 환자에게 약물을 투여하는데 동일한 용기를 사용함으로써, 약물의 오염 및 점안액에 의한 전염병의 만연에 대한 위험성을 증가시킨다.

본 발명에 따라 현재 놀랍게도 동일 용액에서 필로카르핀 및 안 고혈압의 치료용 추가 시약, 특히 β-차단제를 함유하고, 종래의 안약 병으로 또는 단위-투여량 용기로 즉석 사용 형태로 포장되고 배달되는데 충분히 안정한, 점안액 조합 배합물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

이것은 본 발명에 따라 pH 3.5-5.8, 및 점도 10-25000 mPas인 배합물을 제공함으로서 성취된다.

바람직하게도 pH는 4.5-5.5이며 점도는 150 mPas 이하, 특히 15-50 mPas이다.

점도는 온도 22℃ 및 100-25000 mPas 범위의 점도에 대해 1 s^-1의 전단 속도(D), 및 10-100 범위의 점도에 대해 8 s^-1의 전단 속도에서 Brookfield-점도계(LVDV-111형 )로서 측정된다.

pH가 중성에 가까울 때 필로카르핀의 안정성은 감소된다고 알려져 있다. pH 6 또는 그 이상에서, 필로카르핀은 단지 몇 주간, 또는 심지어 며칠간 안정하다. 그러나, pH를 6 이하로 낮춤으로서 필로카르핀의 분해가 상당히 감소되며 상용 목적으로 충분히 안정하다.

그러나, 대부분의 중성 용액에 비해 pH가 낮을 때, 활성 시약의 생물학적 이용성은 감소된다. 본 발명에 따라, 생물학적 이용성의 감소로 배합물의 점도를 증가시켜, 눈 표면에 배합물의 접촉 시간을 길게 허용하는 제품을 제공함으로서 보상된다.

필로카르핀과 조합하여 본 발명에 따라 사용되는 안 고혈압의 치료용 시약은 일반적으로 탄산탈수효소 억제제, 프로스타글란딘 또는 아드레날린성 리셉터(receptor)를 차단하거나 활성화하기 위한 본 기술에서 알려진 시약, 이를테면 β-차단제가 일컬어지며, 그의 전형적인 실예는 카르테올롤, 베푸놀롤, 메티프로날롤, 핀돌롤, 베탁솔롤, 레보부탄올 및 특히 티몰롤, 및 그들의 안과학적으로 허용되는 염 및 전구약물이다.

안과학적으로 허용되는 담체 부형제는 물, 또는 물과 본 기술에 알려져 있는, 안과학적으로 허용되는 유기 용매의 혼합물이다. 본 발명에 따른 배합물은 또한 추가로 안과학적으로 허용되는 보조약을 함유할 수 있다.

pH를 조절하거나 안정화하기 위하여, 산 또는 염기와 같은 종래의 pH-조절제가 사용될 수 있으며, 또는 적합한 완충액, 이를테면 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 또는 시트레이트 완충액이 사용될 수 있다. 생성물의 삼투성(tonicity)을 조절하기 위하여, 종래에 이러한 목적에 사용된 물질, 이를테면 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 나트륨 보레이트, 나트륨 아세테이트 등이 사용될 수 있다.

배합물에서 원하는 점도 수준을 제공하는 양으로 적합한 점도 증가제를 사용함으로서 점도를 조절한다. 전형적인 실예는 셀룰로스 유도체, 이를테면 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC; 예 Colorcon, UK사의 Methocel), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(예 Aqualon, UK에 의한 Blanose), 메틸셀룰로스(예 Colorcon, UK에 의한 Methocel A), 폴리비닐피롤리돈(예 GAF, UK에 의한 Plasdone), 폴리비닐알코올(예 Wacker Chemicals UK에 의한 Polyviol), 덱스트란(예 Sigma, USA에 의한 Dextran), 폴리아크릴산(예 Goodrich, UK에 의한 Carbopol) 등이다. 원하는 점도 수준뿐만 아니라, 사용된 폴리머에 따라 본 기술에 숙련된 자가 첨가될 폴리머의 양을 쉽게 결정할 수 있다. 상기 폴리머의 사용은 배합물의 점도를 상승시키는 것에 더하여, 예를 들어 건성 눈에 걸린 환자에 대해 유용한, 눈에 윤활 작용뿐만 아니라 눈물막의 안정화 작용과 같은 추가의 장점을 가질 수 있다.

항균제가 필요한 경우에, 이를테면 단위-투여량-용기로 포장할 경우가 아니라 다-투여량-용기로 배합물을 포장할 경우와 같이, 이 목적을 위해 공지된 시약, 이를테면 사차 암모늄 화합물, 예 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질알코올, 수은염, 티오메르살, 클로르헥시딘, 클로로부탄올 등을 그대로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 유용한 점안액 배합물은 담체 부형제로서 무균수로 제조되며, 다음의 조성(% w/v)을 가지고 있다. 0.1-1%, 바람직하게는 0.25-0.5%의 양으로 β-차단제, 특히 티몰롤과 조합하여, 1-5%, 바람직하게는 2-4% 의 필로카르핀 HCℓ, 점도 10-150 mPas, 바람직하게는 15-50 mPas를 제공하는 점도 증가제로서 HPMC 0.3-1%, 및 pH 4.5-5.5를 제공하는 시트레이트 완충액. 이에 더하여 배합물은 허용가능한 미생물 방부제, 이를테면 벤즈알코늄 클로라이드를 전형적으로 0.04-0.2 mg/ml의 양으로 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 필로카르핀과 안 고혈압의 치료용 추가 시약을 안과학적으로 허용되는 담체와 결합하고, pH를 3.5-5.8 및 점도를 10-25000 mPas의 값으로 조절한 다음, 가능하게는 추가의 안과학적으로 허용되는 보조약을 첨가하는 것으로 이루어진, 상기에서 정의된 점안액 배합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 안 고혈압 및 녹내장의 치료용 점안액 배합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 이를 한정함이 없이 다음 실시예로서 예시된다.

[실시예 1]

다투여량 배합물

조성물(mg) A B

필로카르핀 HCℓ 20.0 40.0

티몰롤 말레에이트 6.84 6.84

시트르산 일수화물 1.12 0.88

나트륨 시트레이트 이수화물 5.79 6.13

벤즈알코늄 클로라이드 0.1 0.1

HPMC 5.0 5.0

무균수 ad 1.0ml 1.0ml

본 실시예에 따른 점안액 용액을 세 단계로 제조한다. 제일 단계에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 무균수에서 교반한다. 용액을 오토클레이브에서 살균처리한다. 오토클레이브화된 용액을 교반하면서 상온으로 냉각한다.

제이 단계에서 벤즈알코늄 클로라이드, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 필로카르핀 히드로클로라이드 및 티몰롤 말레에이트를 상온에서 무균수에 용해시킨다. 용액을 크기 0.2 ㎛인 필터에서 여과에 의해 살균 처리한다.

제3 단계 및 최종 단계에서 상기 두 단계에서 제조된 용액을 무균적으로 배합하고, 균질 용액을 형성할 때까지 혼합한다. 얻어진 용액의 pH는 5.3이며 그의 점도는 25mPas이다. 용액을 종래의 안약병으로 포장한다.

[실시예 2]

단위-투여량 배합물

조성물(mg) A B

필로카르핀 HCℓ 20.0 40.0

티몰롤 말레에이트 6.84 6.84

시트르산 일수화물 1.12 0.88

나트륨 시트레이트 이수화물 5.79 6.13

HPMC 5.0 5.0

무균수 ad 1.0ml 1.0ml

용액을 실시예 1에 따라 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 5.3이며 점도는 25 mPas이다. 용액을 단위-투여량-용기로 포장한다.

[실시예 3]

단위-투여량-배합물

조성물(mg)

필로카르핀 HCℓ 20.0

티몰롤 헤미하이드레이트 5.12

시트르산 일수화물 2.40

나트륨 시트레이트 이수화물 4.00

HPMC 5.0

무균수 ad 1.0ml

용액을 실시예 1에 따라 제조한다. 얻어진 용액의 ph는 5.3이며 점도는 25 mpas이다. 용액을 단위-투여량-용기로 포장한다. 배합물에 벤즈알코늄 클로라이드 0.10mg/ml를 첨가함으로서, 상응하는 다-투여량 배합물을 얻는다.

[실시예 4]

조성물(mg)

필로카르핀 HCℓ 20.0

티몰롤 말레이트 6.84

시트르산 일수화물 1.12

나트륨 시트레이트 이수화물 5.79

벤즈알코늄 클로라이드 0.10

폴리비닐알코올 115000 40.00

무균수 ad 1.0ml

용액을 실시예 1에 따라 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 5.3이며 점도는 35mPas이다.

[실시예 5]

조성물(mg)

필로카르핀 HCℓ 20.0mg

베탁솔롤 HCℓ 5.6mg

HPMC 5.0mg

NaOH/HCl ad pH 5.3

무균수 ad 1.0ml

용액을 실시예 1에 따라 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 5.3이며 점도는 25mPas이다.

[실시예 6]

다음에서 두가지 고점도 제품의 제조를 기술한다.

조성물(mg)

필로카르핀 HCℓ 20.0

티몰롤 말레에이트 6.84

시트르산 일수화물 1.12

나트륨 시트레이트 이수화물 5.79

벤즈알코늄 클로라이드 0.10

Carbopoℓ^R941 (상표명) 9.0

수산화나트륨 q. s. ad pH 5.0-5.5

무균수 ad 1.0g

실시예 1에 따라 용액을 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 5.2이며 점도는 24000 mPas이다.

필로카르핀 HCℓ 20.0

티몰롤 헤미하이드레이트 5.12

시트르산 일수화물 1.12

나트륨 시트레이트 이수화물 5.79

벤즈알코늄 클로라이드 0.10

Carbopol^R941 (상표) 7.5

수산화나트륨 q.s. ad pH 5.0-5.5

무균수 ad 1.0g

용액을 실시예 1에 따라 제조한다. 얻어진 용액의 pH는 5.5이고 점도는 13700 mPas이다.

Claims

필로카르핀과 β-차단제, 그외에 안과학적으로 허용되는 담체 및 안과학적으로 허용되는 보조약을 포함하는 점안액 배합물에 있어서, 그 배합물의 pH가 3.5-5.8이고 점도가 10-25000 mPas인 것이 특징인 안 고혈압 및 녹내장의 치료용 점안액 배합물.
제1항에 있어서, 배합물의 pH가 4.5-5.5인 것이 특징인 점안액 배합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 배합물의 점도가 10-150 mPas인 것이 특징인 점안액 배합물.
제1항 또는 2항에 있어서, 배합물의 pH를 완충액으로 조절하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제3항에 있어서, 배합물의 pH를 완충액으로 조절하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제3항에 있어서, 점도 증가제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 사용되는 것이 특징인 점안액 배양물.
제1항에 있어서, β-차단제의 농도가 0.1-1%(w/v)이고, 필로카르핀의 농도가 1-5%(w/v)인 것이 특징인 점안액 배합물.
제7항에 있어서, β-차단제가 티몰롤 염기, 티몰롤 헤미하이드레이트, 약리학적으로 허용되는 티몰롤 염으로 이루어진 군에서 선택되는 티몰롤 화합물인 것이 특징인 점안액 배합물.
제1, 2, 7 및 8항중 어느 한 항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제3항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 배합물.
제16항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 배합물.
제17항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제6항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제3항에 있어서, 배합물의 점도가 15-50 mPas인 것이 특징인 점안액 배합물.
제4항에 있어서, 배합물의 pH를 시트레이트 완충액으로 조절하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제5항에 있어서, 배합물의 pH를 시트레이트 완충액으로 조절하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제3항에 있어서, 배합물의 pH를 완충액으로서 조절하는 것이 특징인 배합물.
제17항에 있어서, 배합물의 pH를 시트레이트 완충액으로서 조절하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제14항에 있어서, 점토 증가제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 사용되는 것이 특징인 점안액 배합물.
제7항에 있어서, β-차단제 0.25-0.5%(w/v)와 필로카르핀 2-4%(w/v)인 것이 특징인 점안액 배합물.
제20항에 있어서, β-차단제가 티몰롤 염기, 티몰롤 헤미하이드레이트, 약리학적으로 허용되는 티몰롤 염으로 이루어진 군에서 선택되는 티몰롤 화합물인 것이 특징인 점안액 배합물.
제8항에 있어서, 상기 티몰롤염이 티몰롤 말레이트인 점안액 배합물.
제21항에 있어서, 상기 티몰롤염이 티몰롤 말레이트인 점안액 배합물.
제14항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제15항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.
제16 내지 23항중 어느 한 항에 있어서, 배합물이 단위 투여량 형태로 존재하는 것이 특징인 점안액 배합물.