BG62381B1 - Офталмологичен препарат - Google Patents

Description

Област на техниката

Предмет на настоящото изобретение е офталмологичен препарат, по-специално лекарствена форма на капки за очи, за лечение на високо очно налягане. Изобретението се отнася също и до метод за получаване на посочената форма, както и за нейното приложение за лечение на високо очно налягане и глаукома.

Предшестващо състояние на техниката

От ЕР 253717 е известно, че в окото се слагат едновременно бета-блокатор и пилокарпин във вид на форма на комбинация на капки за очи, която е буферирана до pH от 6,0 до 6,8. Използването на комбинираща форма в сравнение с прилагането на две отделни лекарства освен, че има благоприятен терапевтичен ефект притежава и предимството да е удобна за пациента.

Недостатъкът на формата съгласно /1 / е, че полученият разтвор остава годен за ползване за кратък период от време, поради което трябва да се приготви непосредствено преди първото слагане или като се комбинират твърдо вещество и разтвор, или два отделни разтвора. Следователно, формата съгласно /1/, не може да бъде пакетирана или доставена на потребителя в традиционните опаковки от шишенца или в опаковка за единична доза, тъй като и двете форми на опаковка изискват съдържанието, да бъде готово за слагане в окото, както и това то да бъде достатъчно стабилно.

Формата, описана в /1/, поставя строги условия по отношение използваната технология за пакетиране, както и начина на слагане от пациента. Изключително сложните опаковки са значително по-скъпи от традиционните, тъй като те трябва да бъдат направени така, че да позволяват препаратът да бъде приготвен непосредствено преди ползването му. Различните компоненти на формата не се комбинират от производителя и по този начин се създава определен риск от грешки при дозироването. С цел да се осигури стерилност след смесване на компонентите, формата съдържа антимикробни консерванти.

Известно е, че антимикробните консерванти предизвикват редица странични ефекти при корнеята. Ето защо, форми, които не съдържат консерванти и са пакетирани във вид на еднократни дози, получават все по-голямо приложение в очната терапия. Друга причина за отказване от използване на опаковки с многократни дози е това, че особено в болнични условия, същото шишенце се използва за слагане на лекарството на няколко пациента, което увеличава риска от замърсяване на лекарството и разпространяване на заразни болести чрез разтвора на капките за очи.

Техническа същност на изобретението

Съгласно настоящото изобретение, изненадващо бе установено, че е възможно да бъде направена комбинираща форма на капки за очи, която в един и същи разтвор съдържа пилокарпин и друг агент за лечение на високо очно налягане, по-специално бета-блокатор и който разтвор е достатъчно стабилен да бъде пакетиран и доставян в готов за използване вид в традиционните шишенца за капки за очи или опаковки на еднократни дози.

Това се постига съгласно изобретението, чрез осигуряване на форма, която има pH между 3,5 и 5,8 и вискозитет от 10 до 25000 mPas.

За предпочитане е pH да е от 4,5 до 5,5 и вискозитетът да не е повече от 150 mPas, по-специално от 15 до 50 mPas.

Вискозитетът се измерва с Брукфийлдвискозиметър (от типа LVDV-III) при температура от 22°С и скорост на проникване (Ь) от 1 s' за вискозитети от порядъка на 100 до 25000 mPas, и скорост на проникване от 8 s¹ за вискозитети от порядъка на 10 до 100 mPas.

Известно е, че стабилитета на пилокарпина се понижава, когато pH е близко до неутралното. При pH 6 или по-високо, пилокарпина е стабилен само за няколко седмици или дори няколко дни. Обаче, при понижаване на pH под 6 разграждането на пилокарпина се намалява значително и той става достатъчно стабилен за търговски цели.

Когато pH се понижава, биоактивността на активните агенти се намалява в сравнение с почти неутралните разтвори. Съгласно изобретението, намаляването на биоактивността се компенсира с повишаване вискозитета на формата, като по този начин се осигурява продукт, който дава възможност за по-дълго контактно време на повърхността на окото.

Средствата, които трябва да се използват съгласно изобретението, в комбинация с пилокарпина за лечение на високо очно налягане са най-общо казано карбонанхидразни инхибитори, простагландини или което и да е известно в областта средство за блокиране или активиране на адриниргичните рецептори, такива като бета-блокери, най-типични примери на които са картеолол, бефунолол, метипроналол, пиндолол, бетаксолол, левобутанол и по-специално тимолол, както и техните офталмологично приемливи соли и производни лекарства.

Офталмологично приемлив носител е предимно водата или смес от вода и офталмологично приемлив органичен разтворител, който да е известен в областта като такъв. Препаратът съгласно изобретението, може да съдържа освен това и други офталмологично приемливи добавки.

За да се регулира или стабилизира pH, могат да бъдат използвани обикновените рНрегулиращи средства, такива като киселини или основи, или подходящи буфери, такива като буфер-фосфат, буфер-борат, буфер-ацетат или буфер-цитрат. За да се регулира тонуса на продукта, могат да бъдат използвани веществата, които обикновено се използват за тази цел, такива като натриев хлорид, калиев хлорид, глицерол, манитол, сорбитол, натриев борат, натриев ацетат или др. подобни.

Вискозитетът се наглася чрез използване във формата на подходящо средство за увеличаване на вискозитета в такова количество, при което да се постигне желаното ниво. Типични примери са производните на целулоза, такива като хидроксипропилметилцелулоза (НРМС; например, Mathocel на Colorcon, Великобритания) , натриева карбоксиметилцелулоза (например, Blanose на Aquaion, Великобритания), метилцелулоза (например, Methocel А на Союгсоп, Великобритания), поливинилпиролидон (например, Plasdone на GAF, Великобритания), поливинилалкохоли (например, Polyviol на Wacker Chemicals, Великобритания) , декстрини (например, Dextran на Sigma, САЩ), полиакрилни киселини (например, Carbopol на Goodrich, Великобритания) и т.н. Количеството полимер, което трябва да бъде добавено, зависи освен от желаната степен вискозитет, така също и от използвания полимер и може да бъде лесно определено. Освен повишаване вискозитета на формата, използването на посочения полимер може да има и допълнителни предимства, като омекотяващо въздействие върху окото, както и стабилизиращо въздействие върху слъзното покритие, които оказват благоприятен ефект върху пациенти, страдащи, например, от сухота на очите.

В случаите, когато е необходимо антимикробно средство, както е в случая, когато препаратът се пакетира в шишенца за многократна употреба, но не и когато същият препарат се пакетира в дозировки за еднократна употреба, могат да бъдат използвани известните за тази цел средства, като четвъртични амониеви съединения, например, бензалкониев хлорид, бензилалкохол, живачни соли, тиомерсал, хлорхексидин, хлорбутанол и други подобни, поотделно или в комбинация.

Една полезна форма на капки за очи, съгласно настоящото изобретение, се приготвя в стерилна вода, като носител, и има следния състав (тегл. %/обем): пилокарпин НС1 1-5%, за предпочитане 2-4%, в комбинация с бетаблокер, по-специално тимолол, в количество от 0,1-1%, за предпочитане 0,25-0,5%, хидроксипропилметилцелулоза, като средство, което увеличава вискозитета, в количество 0,3 до 1 %, при което се получава вискозитет от 10 до 150 mPas, за предпочитане от 15 до 50 mPas, и цитратен буфер, при което се получава pH от 4,5-5,5. Освен това, формата може да съдържа приемлив антимикробен консервант, като бензалкониев хлорид, обикновено в количество от 0,04-0,2 mg/ml.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на описаната форма на капки за очи, която включва комбинация от пилокарпин и друго средство за лечението на високо очно налягане, с офталмологично приемлив носител, като pH се наглася до стойност от порядъка на 3,5 до 5,8, а вискозитета - до стойност на 10 до 2500 mPas, и с възможност за добавяне на други офталмологично приемливи добавки.

Изобретението се отнася също така и до употребата на формата на капките за очи за лечението на високо очно налягане и глаукома.

Примерни изпълнения

Изобретението е илюстрирано със следните примери, които в никакъв случай не го ограничават.

Пример 1.

Форма за многократна доза

Състав (mg)	А	Б
Пилокарпин НС1	20,0	40,0
Тимолол малеат	6,84	6,84
Монохидр. на лимо-
нена киселина	1,12	0,88
Дихидр. на натриев
цитрат	5,79	6,13
Бензалкониев хлорид	0,1	0,1
Хидроксипропилме-
тилцелулоза	5,0	5,0
Стерилна вода	1,0 ml	1,0 ml

вор е 5,3, а вискозитетът му е 25 mPas. Разтворът се пакетира в опаковки за еднократна употреба.

Пример 3.

Форма за еднократна доза

Състав (mg)
Пилокарпин НС1	20,0
Тимолол полухидр.	5,12
Монохидр. на лимонена
киселина	2,40
Дихидр. на натриев цитрат	4,00
Хидроксипропилметилцелу-
лоза	5,0
Стерилна вода	1,0 ml

Съгласно този пример, разтворът на очните капки се приготвя на три етапа. На първия етап, хидроксипропилметилцелулозата се разбърква в стерилна вода. Разтворът се стерилизира в автоклав. Автоклавният разтвор се охлажда до стайна температура като се разбърква.

На втория етап, бензалкониевият хлорид, лимонената киселина, натриевият цитрат, пилокарпиновия хлороводород и тимололмалеатът се разтварят в стерилна вода при стайна температура. Разтворът се стерилизира чрез филтриране върху филтър с размер на отворите от 0,2 цш.

На третия и последен етап, приготвените на двата горепосочени етапа разтвори се смесват стерилно докато образуват хомогенен разтвор. pH на получения разтвор е 5,3, а вискозитетът му е 25 mPas. Разтворът се пакетира в традиционните шишенца за капки за очи.

Пример 2.

Форма за еднократна доза

Състав (mg)	А	Б
Пилокарпин НС1	20,0	40,0
Тимолол малеат	6,84	6,84
Монохидр. на лимо-
нена киселина	1,12	0,88
Дихидр. на натриев
цитрат	5,79	6,13
Хидроксипропилме-
тилцелулоза	5,0	5,0
Стерилна вода	1,0 ml	1,0 ml

Разтворите се получават съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтРазтворът се получава съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтвор е 5,3, а вискозитетът му е 25 mPas. Разтворът се пакетира в съдове за еднократна употреба. Съответната форма на многократна доза може да бъде получена, като към описаната се добавят 0,10 mg/ml бензалкониев хлорид.

Пример 4.

Състав (mg)
Пилокарпин НС1	20,0
Тимолол малеат	6,84
Монохидр. на лимонена
киселина	1,12
Дихидр. на натриев цитрат	5,79
Бензалкониев хлорид	0,10
Поливинилалкохол 115000	40,00
Стерилна вода	1,0 ml

Разтворът се получава съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтвор е 5,3, а вискозитетът му е 35 mPas.

Пример 5.

Състав (mg)
Пилокарпин НС1	20,0
Бетаксолол НС1	5,6
Хидроксипропилметил-
целулоза	5,0
NaOH/HCl ad	pH 5,3
Стерилна вода ad	1,0 ml

Разтворът се получава съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтвор е 5,3, а вискозитета му е 25 mPas.

Пример 6.

Следният пример е описание на получаването на два продукта с висока степен вискозитет.

Състав (mg)
Пилокарпин НС1 Тимолол малеат Монохидр. на лимонена киселина Дихидр. на натриев цитрат Бензалкониев хлорид Carooool* 941 Натр. хидр. q.s. ad Стерилна вода ad	20,0 6,84 1,12 5,79 0,10 9,0 5,0-5,5 1,0 g

Разтворът се получава съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтвор е 5,2, а вискозитетът му е 24000 mPas.

Пилокарпин НС1	20,0
Тимолол полухидр.	5,12
Монохидр. на лимонена
киселина	1,12
Дихидр. на натриев
цитрат	5,79
Бензалкониев хлорид	0,10
Carooool* 941	7,5
Натр. хидр. q.s. ad	pH 5,0-5,5
Стерилна вода ad	1,0 g

Разтворът се получава съгласно описанието в пример 1. pH на така получения разтвор е 5,5, а вискозитетът му е 13700 mPas.

Claims (11)

1. Патентни претенции

   1. Лекарствена форма на капки за очи, която съдържа пилокарпин и бета-блокер, както и офталмологично приемлив носител и освен това, по избор, офталмологично приемливи добавки, характеризираща се с това, че pH на формата е от 3,5 до 5,8, а вискозитетът е от 10 до 25000 mPas.
2. 2. Форма съгласно претенция 1, харак- теризираща се с това, че pH е от 4,5 до 5,5.
3. 3. Форма съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че вискозитетът на препарата е от 10 до 150

   5 mPas, за предпочитане от 15 до 50 mPas.
4. 4. Форма съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че pH се регулира с подходящ буфер, по-специално цитратен буфер.

   10
5. 5. Форма съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че като средство за увеличаване на вискозитета се използва хидроксипропилметилцелулоза.
6. 6. Форма съгласно претенция 1, харак-

   15 теризираща се с това, че концентрацията на бета-блокера е от 0,1 до 1 % (тегло/обем), и че тази на пилокарпина е от 1 до 5% (тегло/обем), за предпочитане 0,25 до 0,5% (тегло/обем) на бета-блокиращото средство и концентрация от 2-4% (тегло/обем) на пилокарпина.
7. 7. Форма съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че бета-блокера е съединение на тимолол, като тимололова основа, тимололов полухидрат, фармацевтично приемлива тимололова сол, например тимололмалеат.
8. 8. Форма съгласно всяка една от предходните претенции, характеризираща се с това, че е във вид на еднократна доза.
9. 9. Метод за получаване на лекарствена форма за очи, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва комбиниране на пилокарпин и бета-блокер с офталмологично приемлив носител, регулиране на pH до стойност от 3,5 до 5,8, а вискозитета до стойност от 10 до 25000 mPas, и възможно добавяне на други офталмологично приемливи добавки.
10. 10. Метод съгласно претенция 9 за получаване на форма на капки за очи, съгласно всяка една от претенциите от 2 до 8.
11. 11. Употреба на форма на капки за очи съгласно всяка една от предходните претенции, за лечение на високо очно налягане и глаукома.