EA004050B1 - Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия - Google Patents

Abstract

Бета-блокаторы используются в качестве местных глазных препаратов для снижения внутриглазного давления. Бета-блокаторы, используемые с этой целью, включают в себя тимолол, левобунолол, картеолол, метипраналол. Они снижают выделение жидкости и, таким образом, снижают ВГД. Они широко применяются в форме капель. Действие местных бета-блокаторов зависит от концентрации лекарства в составе. Однако увеличение концентрации лекарства сверх установленных лекарственных форм не даёт значительного увеличения действия, например тимолол 0,5% и тимолол 1% имеют одинаковую снижающую способность. Попытки улучшить действие бета-блокаторов по снижению давления до сих пор не увенчались успехом. Препарат с замедленным высвобождением тимолола (тимолол ХЕ) выражается в количестве лекарства для достижения того же терапевтического действия. Однако ни один состав не обладает улучшенным действием лекарства для снижения ВГД. Настоящее изобретение относится к способу изготовления такого состава бета-блокатора, который улучшает его действие по снижению ВГД. Приготовленный таким образом состав не раздражает и хорошо переносится. Способ изготовления нового состава улучшенного действия включает в себя использование карбопола и консерванта. Гель тимолола 0,5%, созданный с использованием этого способа, был проверен на нормальных глазах, а также на глазах, поражённых глаукомой. Было обнаружено, что у нормальных индивидуумов снижение ВГД приблизительно на 15% больше, чем обнаруживается при каплях. Аналогичные выводы сделаны и для глаз, поражённых глаукомой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу изготовления состава бета-блокаторов улучшенного действия и переносимости. Бетаблокаторы используются в качестве местных глазных препаратов для снижения внутриглазного давления (ВГД).

Настоящее изобретение направлено на изготовление состава, содержащего бета-блокаторы, таким образом, что действие бета-блокаторов по снижению давления улучшается. Для снижения ВГД требуется применять бетаблокаторы в течение долгого времени. Их длительное использование связано с нестабильностью слёзной пленки, приводящей к сухости глаза. Настоящее изобретение также направлено на изготовление состава, содержащего бетаблокаторы, таким образом, что слёзная пленка стабилизируется.

Известно, что бета-блокаторы снижают ВГД в основном путём снижения выделения жидкости. Это снижение выделения жидкости зависит от дозы. Однако увеличение дозы сверх определённой точки не улучшает её способность снижать ВГД. Для тимолола, левобунолола и бетаксалола это достигается при концентрации 0,5%, для картеолола - 1%, а для метапраналола - 0,3%. Увеличение концентрации сверх этой дозы не приводит к дальнейшему снижению ВГД.

Попытки улучшить его действие не увенчались успехом. В клинической ситуации, когда желательно дальнейшее снижение ВГД, к нему добавляют другое лекарство, например пилокарпин, дипифеврина гидрохлорид, дорздамид, бримодинин, латанопрост и т. д.

Обычно используются составы бетаблокаторов на водной основе.

Существуют препараты с замедленным высвобождением, доступные для бета-блокаторов. Требуется, чтобы состав пилокарпина в препарате с замедленным высвобождением был удвоен, т.е. для снижения давления, аналогичного 2%-ному раствору пилокарпина, требуется 4%-ный гель пилокарпина. Бетаксолол доступен в виде бетоптика-8, а тимолол - тимоптика-ХЕ. В обоих составах используются разные носители. При этом, возможно снизить используемую концентрацию бетаксолола, но невозможно улучшить действие по снижению ВГД. Аналогично, возможно снизить частоту введения тимоптика-ХЕ с двух раз в день до одного раза в день. Однако действие по снижению давления остается одинаковым. Найдено, что составы, изготовляемые с гидроксилпропилметилцеллюлозой, не имеют никакого преимущества по сравнению с водными составами.

Аналогично, также доступен препарат с замедленным высвобождением пилокарпина (гель пилопин-Н8). Он содержит карбопол в качестве носителя. Длительность действия увеличивается, но действие по снижению давления ослабевает. Чтобы достичь такого же сильного действия по снижению давления, как и в водном растворе, требуется удвоить концентрацию пилокарпина в препарате с замедленным высвобождением пилокарпина, т.е. для снижения ВГД, как в 2%-ном растворе пилокарпина, требуется 4%-ный гель пилокарпина.

Целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов улучшенного действия.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов, который стабилизируют слёзную пленку.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов, который эффективен после долгого периода хранения.

Далее, цель настоящего изобретения состоит в минимизации/устранении вторжения бета-блокаторов в большой круг кровообращения.

Далее, целью настоящего изобретения является увеличение пластичности путём снижения/исключения побочных действий бетаблокаторов.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава в известной концентрации, которая обеспечивает максимальное действие, снижающее ВГД, в стандартном водном составе.

Соответственно, обеспечивается процесс изготовления состава местного бета-блокатора улучшенного действия, который состоит из следующих шагов.

1. Изготавляется водный раствор бетаблокатора, который содержит приемлемые наполнители, буферы и консерванты, в дистиллированной воде. рН этого раствора регулируется до 7,0-7,5.

2. В отдельном сосуде в воде растворяется карбопол и хорошо размешивается до образования геля. Консерванты и буферы добавляются постепенно во время размешивания. рН раствора регулируется до 6,5-7,5.

3. Раствор, содержащий бета-блокатор, как сформулировано в шаге 1, постепенно добавляется в гель, образованный в шаге 2.

4. Объём достигается путём добавления требуемого количества дистиллированной воды.

5. Проверяется рН и по необходимости регулируется в диапазоне 7,0 ±0,5.

Описанными выше бета-блокаторами могут являться тимолол 0,5%, бетаксолол 0,5%, левобунолол 0,5%, картелол 0,1%, метипранолол 0,3% или любой другой бета-блокатор, который может снижать ВГД, в терапевтической концентрации.

Карбополом может быть карбопол 941, 932, 970 или другие, которые образуют гель в водном растворе. В окончательном составе концентрация карбопола может составлять от 0,5 до 5%.

Буфером, который можно использовать, может быть любой, используемый в местном глазном препарате, например двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия и т.д.

Консервантом может являться ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), бензилкониум хлорид, цетримид или любой другой, который можно использовать в глазном препарате, в рекомендуемой дозе.

рН обычно кислотный и требует регулировки с помощью гидроксида натрия.

Конечный продукт автоклавируется и помещается в стерильную упаковку.

Примеры составов

I.

Тимолол 0,5 %

Тимолола малеат 0,72 г эквивалентно 0,5 г тимолола Бензилконуим хлорид 0,0107 г

Карбопол 940 2,0 г

Гидроксид натрия для регулирования рН

6,5-7,5.

Вода для инъекций до количества 100 мл.

II.

Бетаксолол 0,5 %

Бетаксолола гидрохлорид 0,56 г, эквивалентно 0,5 г бетаксолола Бензилкониум хлорид 0,01 г

Двухосновный фосфат натрия 0,05 г Одноосновный фосфат натрия 0,025 г Двунатриевая ЭДТК 0,05 г

Пропиленгликоль 2,50 г

Карбопол 940 2,00 г

Вода для инъекций до количества 100 мл. Фармацевтическая композиция, изготовленная таким образом, проверяется на стабильность и действие.

Фармацевтические композиции, изготовленные таким образом, проверяются при разных проверочных условиях температуры и влажности (45°С, 37°С при 80%-ной относительной влажности и температуре окружающей среды) в течение промежутка времени до 12 месяцев.

Образцы состава были взяты для изучения. Состав тимолола 0,5%, изготовленный как описано (новый состав), проверялся на здоровых добровольцах, а также на глазах с повышенным внутриглазным давлением.

Одна доза исследовавшихся параллельно глазных капель тимолола 0,5% (стандартный состав) была введена в один глаз, а нового состава - в другой глаз 11 пациентам. Глазные капли тимолола вызвали снижение ВГД на 23,49%, тогда как новый состав вызвал снижение ВГД на 38,7%.

В перекрёстном исследовании единичной дозы (10 глаз) новый состав, как и стандартный состав (глазные капли) вводили в один и тот же глаз в разные дни, но в одно и то же время суток. Было обнаружено, что с помощью стандартного состава достигалось падение ВГД на

22,36%, тогда как с помощью нового состава достигалось падение ВГД на 37,7%.

Такое улучшенное действие нового состава установлено для здоровых добровольцев.

Аналогично, оба состава (стандартный и новый) были проверены на глазах (14), поражённых глаукомой. Даже в глазах, поражённых глаукомой, отмеченное снижение ВГД было гораздо больше, чем то, которое наблюдалось при стандартном составе. При стандартном составе оно было 33,35%, тогда как при новом составе падение ВГД составило 44,4%.

Действие снижения ВГД, наблюдаемое в глазах, поражённых глаукомой, было далее проверено путём долговременного применения на 14 глазах. Было обнаружено, что действие сохраняется даже при долговременном применении. Падение ВГД в глазах, поражённых глаукомой, составило 44,4% в течение 15 дней, 43,6% в течение одного месяца и 43,6% в течение трёхмесячного промежутка.

Таким образом, было найдено, что новый состав оказывает улучшенное действие на глаза, поражённые глаукомой. Было обнаружено, что улучшенное действие сохраняется даже при долговременном применении.

Как и в случае с глазными каплями тимолола, при увеличении концентрации тимолола в новом составе с 0,5 до 1,0% дальнейшее падение ВГД не наблюдалось. Однако это привело к увеличению длительности его действия.

Когда к лечению людей, использующих новый состав, были добавлены другие лекарства против глаукомы, было обнаружено, что это снижает ВГД далее. Дальнейшее снижение ВГД было, фактически, таким же, как наблюдалось при сочетании лекарств против глаукомы с глазными каплями тимолола.

Аналогично, когда новый состав с другими бета-блокаторами, такими как бетаксолол, был изготовлен по способу, описанному в данном изобретении, было также обнаружено, что он вызывает дальнейшее падение ВГД по сравнению со стандартным составом.

Известно, что изготавливаемые традиционным способом вязкие составы для использования в качестве местных глазных препаратов вызывают расстройства зрения. Однако ни один из людей, на которых использовался новый состав, не жаловался на расстройства зрения в течение 5 мин после введения нового состава.

Claims (6)

1. Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия, состоящий из следующих шагов:

ί) а. Изготовление водного раствора бетаблокатора с физиологически приемлемыми наполнителями, буферами и консервантами или без них с определением рН и его регулированием при необходимости;

Ь. Изготовление геля из гелеобразующего вещества, в качестве которого используют карбопол, с физиологически приемлемыми наполнителями, буферами и консервантами или без них, в отдельном сосуде, с определением рН и его регулированием при необходимости;

ίί) добавление водного раствора бетаблокаторов на шаге 1(а) в приготовленный на шаге 1(Ь) гель при медленном помешивании;

ϊϊΐ) регулирование рН и объёма при необходимости перед окончательным автоклавированием и упаковкой.

2. Способ по п.1, в котором бета-блокаторы могут быть выбраны из местных бетаблокаторов, используемых для снижения внутриглазного давления например, тимолола, бетаксолола, картеолола, метипраналола.

3. Способ по пп.1-2, в котором концентрация карбопола может составлять от 0,5 до 5%.

4. Способ по пп.1-3, в котором используются физиологические приемлемые буферы, наполнители и консерванты.

5. Способ по пп.1-4, в котором рН состава окончательно регулируется между 6,0 и 8,0, предпочтительно между 6,5 и 7,5.

6. Способ по пп.1-5, в котором состав автоклавируется перед упаковкой.