SK280492B6

SK280492B6 - Očný prípravok so zníženou viskozitou

Info

Publication number: SK280492B6
Application number: SK1239-96A
Authority: SK
Inventors: Esko Pohjala; Kari Lehmussaari; Timo Reunamki; Eija Vartiainen; Olli Oksala; Sakari Alaranta
Original assignee: Santen Oy
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 2000-03-13
Also published as: EE9600120A; NO964070D0; RU2139016C1; CZ290987B6; HU9602691D0; DE752847T1; SK123996A3; ES2161874T3; KR970702024A; AU2138995A; CN1112918C; WO1995026711A1; EP0752847A1; GR3036763T3; HU223071B1; BG100915A; SE9401108D0; MX9603918A; ATE202921T1; CZ286596A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa zaoberá očným prípravkom vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie u ľudí a vo veterinárnom lekárstve, aj využitím roztoku najmä pri liečbe glaukómu a očnej hypertenzie.

Doterajší stav techniky

Veľmi dobre je známe využitie samotných polymérov alebo v kombinácii s inými polymérmi pri príprave očných farmaceutických prípravkov a prostriedkov na umelé slzy. To, že je v prostriedku zastúpený polymér, vedie ku zvýšenej viskozite prostriedku, čo umožňuje dlhší čas kontaktu s očnou rohovkou a napríklad v spojení s očnými liekmi sa tak vytvoria podmienky na nepretržité uvoľňovanie lieku do oka.

Napríklad US patenty č. 5 075 104 a 5 209 927 sú venované očnému gélovému prípravku, resp. očnému kvapalnému prípravku. Prvý uvedený prípravok obsahuje od 0.25 do 8 % hmotnostných karboxyvinylpolyméru (polyméru karbomérového typu), druhý uvedený prípravok ho obsahuje od 0,05 do 0,25 % hmotnostných, pričom výsledná viskozita je pri prvom prostriedku v rozsahu od 15 000 do 30 000 a pri druhom od 10 do 20 000.

V publikovanom WO 93/17664 sú uvedené veľmi viskózne očné prípravky obsahujúce polymér, pričom sa kombinujú karboxyvinylpolyméry karbomérového typu a celulózové polyméry. Podľa uvedeného opisu môžu byť použité nižšie koncentrácie polyméru, pričom sa dosahuje požadovaná vyššia viskozita. Udáva sa veľký rozsah koncentrácie polymérov, keď najširšie udávaný rozsah je od 0,05 do 3 % hmotnostných karboméru a od 0,05 do 5,0 % hmotnostných celulózového polyméru. Podobný dvojpolymérový systém je opísaný v publikovanom WO 91/19481, keď bol tento systém v podobe gélov vystavený podmienkam pH a teploty, ktoré sú na povrchu oka. V tejto publikácii sa uvádza obsah do 0,9 % hmotnostných solí určených na úpravu viskozity.

Veľa publikácií je zameraných na farmaceutický aktívne očné prípravky obsahujúce rozmanité polyméry, napr. karboxyvinylové polyméry v rozmanitých koncentráciách. Ako činidlá regulujúce tonus, sú obvykle navrhované neiónové polyóly tak, aby nedochádzalo k interferencii s gólovou štruktúrou (WO 93/00887, WO 90/13284). V Int. J. Pharm. 81 (1992) 59 - 65 sú opísané vodné prípravky obsahujúce timolólové maleáty a 0,6 % hmotnostných kyseliny polyakrylovej (s relatívnou molekulovou hmotnosťou 250 000) aj soľ timolólovej zásady s 0,6 % hmotnostnými kyseliny polyakrylovej, obsahujúcej manitol ako činidlo regulujúce tonus. Hodnota viskozity, nameranej pri nízkych šmykových rýchlostiach, bola 45 mPas.

V DE patentovej prihláške 28 39 752 sú opísané očné gélové prípravky obsahujúce karboxyvinylpolyméry v množstve od 0,05 do 5,0 % hmotnostných s viskozitou od 1000 do 100 000 mPas. Podľa tohto vynálezu sa pridáva malé množstvo chloridu sodného od 0,001 do 0,5 % hmotnostných, čím sa chráni gél pred zlyhaním na povrchu oka (pozri, odsek 4, riadok 41 a ďalej).

Podstata vynálezu

Tento vynález vychádza z objavu, že užitočný efekt očných prípravkov uvedeného typu obsahujúceho činidlá, ktoré zvyšujú viskozitu, je skôr pripisovaný danej koncen trácii polyméru, ktorý je zastúpený v prostriedku, ako samotnej viskozite prípravku. Vynález teda predkladá očný prípravok s dostatočne vysokou koncentráciou polyméru, aby bola regulovaná tvorba tenkej vrstvičky (filmu) polyméru na očnej rohovke, pričom uvedený prípravok je dosť tekutý, aby sa dal používať pri vonkajšej liečbe oka. Ďalším predmetom vynálezu je predloženie ľahko použiteľných očných kvapiek, ktoré pacienti lepšie znášajú.

Podľa tohto vynálezu bolo ukázané, že zvýšenie koncentrácie polyméru nad hodnotu, keď je prípravok bežne skôr vo forme gélu ako v kvapalnej forme a pri súčasnom znižovaní jeho viskozity, je možné dosiahnuť požadovaný užitočný účinok aktívneho činidla v oku, pričom sa súčasne znižujú niektoré ťažkosti, ktoré pacient pociťuje v oku, ak sa porovnáva podávanie prípravku v gélovej forme. Utvorenie neporušeného a rovnomerného filmu polyméru na ol.u pomáha viazať a zadržiavať vodu, čím sa dosiahne pomocný vlhčiaci efekt a zaisťuje sa tak lepší kontakt a tým aj regulovanie absorpcie aktívneho činidla do oka.

Vynález ďalej predkladá očný prípravok v kvapalnej, ľahko použiteľnej forme, pričom tento prípravok obsahuje dostatočné množstvo polyméru, aby sa zlepšila a predĺžila absorpcia aktívneho činidla do oka. Vynález teda umožňuje liečbu napr. glaukómu a očnej hypertenzie, pričom sa môže pri podávaní uvedený očný prípravok s aktívnym činidlom používať nielen iba raz denne, ale aj v inom režime (menej časté podávanie prípravku) a dá sa použiť aj nižšie dávkovanie, ako aj sa tu uvádza.

Podľa tohto vynálezu sa ukazuje, že z hľadiska dosiahnutia dobrej absorpcie lieku okom je skôr dôležité množstvo polyméru v prípravku ako viskozita prípravku samotného. Mimoriadne evidentné je to z výsledkov testov, ako sú uvedené ďalej. Na obr. 2 je napr. ukázané, že pri použití rovnakého množstva polyméru v prostriedkoch, ktoré majú rôznu viskozitu, majú prípravky v podstate rovnakú absorpciu. Vzhľadom na súčasný stav v danej oblasti techniky, sa dá však očakávať, že prípravky s vyššou viskozitou budú mať vyššiu absorpciu.

Pri bližšej špecifikácii je predmet vynálezu očný prípravok vo forme kvapalného roztoku na vonkajšie použitie, zložený z:

- činidla, ktoré je aktívne vzhľadom na oko,

- tydrofi Iného polyméru, ktorý· je citlivý na ióny v množstxe od 0,004 do 1,5 % hmotnostných,

- aspoň jednej soli, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria anorganické soli a pufre, v celkovom množstve od 0,01 do 2,0 % hmotnostných,

- vlhčiaceho činidla v množstve do 3,0 % hmotnostného,

- ochrannej látky v množstve do 0,02 % hmotnostných,

- vody, a prípadne

- činidla regulujúceho pH v dostatočnom množstve, aby pH prípravku bolo od 4,0 do 8,0, pričom pomer medzi soľou a polymérom je taký, aby roztok mal viskozitu nižšiu ako 1 000 mPas.

Na ióny citlivý hydrofilný polymér použiteľný podľa tohto vynálezu obsahuje kyslé skupiny, a typicky je to karboxyvinylpolymér alebo kyselina hyalurónová. Typickými reprezentantmi karboxyvinylpolymérov sú polyméry kyseliny polyakrylovej, známe ako karboméry. Karboméry sú dostupné s rôznymi relatívnymi molekulovými hmotnosťami, pričom typické rozsahy sú napr. od 450 000 do 400 0000 a predávajú sa pod obchodným názvom Carbopol, napr. Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 971, 971P, 974, 974P, 980 a 981 - výhodný je Carbopol 941 a 981. Tento polymér sa výhodne používa v množstve od 0,01 do 0,8 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných.

Podľa vynálezu je predovšetkým dôležitá účinnosť produktu v oku zamýšľanému cieľovému miestu a ľahkosť použitia. Viskozita uvedeného prípravku je znížená na 1000 mPas, výhodná je nižšia ako 500 mPas pri meraní viskozimetrom typu Brookfield LVDV-III pri šmykovej rýchlosti 1,1 s'¹. Toto sa dosiahne tým, že sa do prípravku pridáva soľ a/alebo pufer v špecifickom množstve, výhodne v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných. Ako soli a pufre, ktoré znižujú viskozitu môžeme uviesť tieto: chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné (jednosýtne a dvojsýtne), borát sodný, acetát sodný a citrát sodný, i ich ekvivalenty a zmesi. V prípade, že sa nepridávajú žiadne soli, získa sa formulácia s neprijateľne vysokou viskozitou. Treba poznamenať, že prípravok podľa tohto vynálezu obvykle má pri aplikovaní na povrch oka priaznivé nie newtonské vlastnosti napriek prídavku solí.

Na niektoré účely, napríklad z hľadiska vzhľadu a skladovania, je výhodnejšie použiť pufrovaciu soľ - chlorid sodný alebo chlorid draselný ako činidlo, ktoré znižuje viskozitu.

V prípade aktívneho činidla obsahujúceho zásadité skupiny, ako sú aminoskupiny, sa dosiahne prídavný užitočný efekt ak sa použijú polyméry obsahujúce kyslé skupiny, ako sú karboxyskupiny, vďaka výmennej iónovej reakcii alebo tvorbe soli medzi kyslým polymérom a zásaditým aktívnym činidlom. Zväčšenie sily, ktorá zadržuje ióny medzi polymérom a aktívnym činidlom, umožňuje zlepšiť dodávanie aktívneho činidla. Vzhľadom na to, že použitý' polymér dobre zadržuje zásaditý liečivý prípravok, je možné dávku znížiť a/alebo, pokiaľ je to žiaduce, dá sa podávať liečivý prípravok v menej častých denných dávkach bez toho, aby dochádzalo k strate aktivity a taktiež sa môžu obmedziť nežiaduce vedľajšie účinky. Hodnoty pH uvedeného prípravku sú vhodné od 5,0 do 8, výhodne od 6,5 do 8,0. Ak sa použije zásada ako aktívne činidlo, je možné regulovať pH prípravku množstvom použitého kyslého polyméru prípadne zásaditého aktívneho činidla. Pokiaľ je to však nevyhnutné, dá sa pH prípravku tiež upravovať pridávaním pomocnej zásaditej alebo kyslej látky, napríklad je možné použiť hydroxid alkalického kovu, najmä hydroxid sodný alebo hydroxid amónny, alebo napríklad kyselinu chlorovodíkovú.

Oftalmologicky aktívne činidlo je výhodne činidlo pôsobiace proti glaukómu, sympatomimetické činidlo, sympatolytické činidlo, ako je beta-blokátor, inhibítor karbonanhydrázy alebo antibiotické, protizápalové, antialergické činidlo atď., alebo ich kombinácia. Výhodne sa použije činidlo aktívne proti glaukómu alebo účinné pri liečbe zvýšeného tlaku vnútri oka.

Ako sa už uviedlo, predovšetkým v obsahu tohto vynálezu sa odporúča použitie farmaceutický aktívneho činidla, ktoré obsahuje aminoskupinu. Podľa tohto vynálezu uvedené očné lieky môžu obsahovať primárnu, sekundárnu alebo terciámu aminoskupinu alebo organický amoniak, alebo amidín pripojený na reťaz alebo kruh, alebo môže byť dusíkový atóm (event. dusíkové atómy) časťou rozmanitých zásaditých heterocyklov, ako je imidazol, imidalín, pyridín, piperidín alebo piperazín. Výhodne sa používa aktívne činidlo proti glaukómu alebo činidlo, ktoré je účinné pri liečbe zvýšeného tlaku vnútri oka. Do mimoriadne výhodnej skupiny zlúčenín patria beta-blokátorové činidlá, ktoré majú funkciu sekundárneho amínu, ako je betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol a timolol, samy osebe alebo vo forme svojich kyslých solí prídavných kyselín. Pri osobitne výhodnom spôsobe uskutočnenia tohto vynálezu sa použije timolol vo forme ľahko kryštalizujúceho maleátu S-timololu alebo hemihydrátu.

Medzi typické príklady zásaditých liečivých látok užitočných v očnej terapii sú pri výhodnej realizácii tobramycín a norfloxacín (antimikrobiálne, antibakteriálne), cyklopentolát, tropicamid, atropín, fenylefrín, metaxoxedrin (anticholinergické, madriatické), pilokarpín, karbazol, ekotiopát (cholinergické), adrenalín, dipivefrín, dopamín (adrenergické), naftazolín, tetryzolín (vazokonštrikčné), verpamil, nifedipín (vazodilatorické), apraclonidín, clonidín, medetomidín (alfa₂-agonista), sezolamid (inhibítor karbonanhydrázy), cetirizín (antihistamín), samy osebe alebo vo forme svojich kyslých soli prídavných kyselín, esterov a proliečivých foriem.

Predovšetkým sa v tomto vynáleze uvažuje o použití beta-blokátorových činidiel, ako je S-timolol, a to ako samotné liečivo alebo v kombinácii napr. so zásaditou formou pilokarpínu. Množstvo aktívneho činidla vo finálnom prípravku sa môže veľmi odlišovať, môže byť medzi 0,001 a 5 % hmotnostnými, obvykle medzi 0,01 a 0,5 % hmotnostnými, a typicky medzi 0,1 a 0,5 % hmotnostnými, najmä v prípade S-timololu.

Pri výhodnej realizácii vynálezu obsahuje prípravok okrem vlhčiaceho činidla, ktoré zvyšuje vlhčiaci efekt, výhodne polyhydroxyalkohol, ako je glycerol. Množstvo vlhčiaceho činidla je obvykle maximálne 3,0 % hmotnostných a býva v rozsahu od 0,5 do 3,0 % hmotnostných.

Ako konzervačné látky sa dajú použiť napríklad benzalkónium chlorid, benzylalkohol, soli ortuti, tiomersal, chlórhexidín alebo podobné látky, a to samy osebe alebo v kombináciách. Množstvo konzervačnej látky je obvykle v rozsahu do 0,2 % hmotnostných.

Prípravok podľa tohto vynálezu je výhodne vo forme vodného roztoku zloženého v podstate z nasledujúcich zložiek:

- timololu vo forme svojej maleátovej soli alebo hemihydrátu v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných, vzhľadom na voľnú zásadu,

- kyseliny polyakrylovej v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostných,

- glycerolu v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

- fosfátov sodných v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných,

- konzervačnej látky v množstve do 0,02 % hmotnostných,

- vody, a prípadne

- činidla regulujúceho pH prostriedku na 6,5 až 8,0, pričom viskozita roztoku je nižšia ako 800 mPas.

Podľa tohto vynálezu označuje termín „v podstate zložený z“ to, že prípravok obsahuje iba alebo v podstate iba látky, ktoré sú tu uvedené v danom zozname. Tieto prípravky môžu však okrem toho obsahovať oftalmologicky prijateľné aditiva a adjuvans takého typu, že v podstate neovplyvnia vlastnosti prípravku.

Prípravok podľa tohto vynálezu sa typicky pripravuje v troch stupňoch. V prvom stupni sa disperguje polymér v sterilnej vode a sterilizuje sa v autokláve. V druhom stupni sa iné zložky, najmä aktívna zložka (zložky), anorganická soľ (anorganické soli), činidlo (činidlá) regulujúce tonus, konzervačná látka (látky) a iné aditiva, rozpustia v sterilnej vode a sterilizujú sa filtrovaním na filtri (veľkosť pórov napr. 0,2 mikrometrov). V treťom a poslednom stupni sa roztoky pripravené v týchto dvoch stupňoch aseptický spoja a miešajú sa, pokiaľ sa neutvorí homogénny roztok s nízkou viskozitou. Hodnota pH tohto roztoku sa, ak je to nutné, upraví pridaním zásaditej látky alebo kyseliny. Potom sa prípravok balí do niekoľkodávkovej alebo jednodávkovej formy.

V nasledujúcich príkladoch bude podrobnejšie ilustrovaný tento vynález, pričom však tieto príklady vôbec neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Hemihydrát S-timololu2,56

Carbopol 9410,95

Jednosýtny fosforečnan sodný0,08

Dvojsýtny fosforečnan sodný1,80

Glycerol23,0

Benzalkónium chlorid0,06

V oda na injekcie dol000 ml

Carbopol 941 sa disperguje v 300 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti. Roztok sa sterilizuje v autokláve. Autoklávovaný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti (roztok 1). Benzalkónium chlorid, glycerol, jednosýtny fosforečnan sodný, dvojsýtny fosforečnan sodný a hemihydrát timololu sa rozpustí v 700 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti a sterilizuje sa filtrovaním na filtri s veľkosťou pórov 0,2 mikrometrov (roztok 2). Vo finálnom stupni sa roztoky pripravené v dvoch predchádzajúcich stupňoch (roztok 1 a 2) aseptický spoja a miešajú sa spolu, pokiaľ sa neutvorí homogénny nízkoviskózny roztok. Hodnota pH získaného roztoku je 7,4 a jeho viskozita je 440 mPas (D = 1,1 s'¹). Potom sa roztok balí do tradičných fľaštičiek na očné kvapky.

Tento prípravok získa závislosť viskozity od šmykovej rýchlosti, ako je uvedené na obrázku 1, kde vidieť, že tvar krivky ukazuje stále nie newtonskú rheológiu napriek prídavku solí.

Príklad 2

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie	(g)
Maleát S-timololu	3,42
Carbopol 941	2,00
Chlorid sodný	3,5
Glycerol	15,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Hydroxid sodný	ekviv. množstvo na pH 7,5
Voda na injekcie	do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1 okrem toho, že sa pH roztoku upraví na pH 7,5 pridaním sterilné filtrovaného roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 430 mPas (D = 1,1 s’¹). Krivka závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti je na obrázku 1.

Príklad 3

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie	(g)
Hemihydrát S-timololu	2,56
Carbopol 941	1,4
Jednosýtny fosforečnan sodný	0,62
Dvojsýtny fosforečnan sodný	2,85
Glycerol	23,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Voda na injekcie	do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,9 a viskozita je 70 mPas (D = = 1,1 s'¹). Krivka závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti je na obrázku 1.

Príklad 4

Pripraví sa nasledujúci prípravok

Zloženie	(g)
Hemihydrát S-timololu	1,02
Carbopol 941	2,28
Jednosýtny fosforečnan sodný	1,55
Dvojsýtny fosforečnan sodný	7,10
Glycerol	20,0
Hy droxid sodný ekvi. množstvo na pH 6,1
Veda na injekcie	do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH roztoku sa upraví na pH 6,8 pridaním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 590 mPas (D = 1,1 s’¹).

Príklad 5

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Maleát S-timololu6,84

Carbopol 9413,0

Jednosýtny fosforečnan sodný0,59

Dvojsýtny fosforečnan sodný8,24

Benzalkónium chlorid0,1

Hydroxid sodný ekviv. množstvo na pH 7,2 Voda na injekcie do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH roztoku sa upraví na pH 7,2 pridaním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 270 mPas (D = 1,1 s¹).

Príklad 6

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie	(g)
Clonidín (zásada)	1,25
Carbopol 981	0,70
Jednosýtny fosforečnan sodný	0,04
Dvojsýtny fosforečnan sodný	0,6
Glycerol	23,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Voda na injekcie	do 1000 ml
Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota

kaného roztoku je pH 7,0. Viskozita roztoku je 540 mPas (D= 1,1 s¹).

Príklad 7

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie	(g)
Pilokarpín (báza)	20,0
Carbopol 981	3,0
Jednosýtny fosforečnan sodný	10,6
Dvojsýtny fosforečnan sodný	0,53
Glycerol	5,0
Benzalkónium chlorid	0,10
Voda na injekcie	do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,8. Viskozita roztoku je 900 mPas (D = 1,1 s¹).

Pri vynechaní z formulácii (príklad 1 až 3, 5 až 7) benzalkónium chloridu sa získajú zodpovedajúce jednodávkové formulácie.

Pri pridaní k formuláciám (príklad 4) benzalkónium chloridu v množstve 0,06 mg/ml sa získajú zodpovedajúce niekoľkodávkové formulácie.

Absorpcia timololu do oka králika (štúdia 1)

Oftalmická formulácia (príklad 1), ktorá je typickým príkladom tohto vynálezu, sa nakvapká do oka králika (n = = 6). Koncentrácia timololu v komorovej vode sa merala po 0,5 a 1 hodine použitím metódy HPLC. Porovnávací pro

SK 280492 Β6 dukt obsahoval rovnaké množstvo Carbopolu, timololu a konzervačnej látky, benzalkónium chloridu, ale neobsahoval žiadnu anorganickú soľ (žiadne anorganické soli). Viskozita porovnávacieho produktu bola oveľa vyššia (7300 mPas, D = 1,1 s'¹).

Koncentrácia timololu v komorovej vode králika je ukázaná na obrázku č. 2. Podľa tohto obrázka č. 2 je absorpcia timololu do oka králika tá istá napriek rozličnej viskozite.

Priemyselná využiteľnosť

Prípravky podľa tohto vynálezu sú významné pre farmaceutický priemysel.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Očný prípravok so zníženou viskozitou vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

- oftalmologicky aktívne činidlo,

- na ióny citlivý hydrofilný polymér v množstve od 0,004 do 1,5 % hmotnostných,

- aspoň jednu soľ vybranú zo skupiny, ktorá je tvorená anorganickými soľami a puframi, v celkovom množstve od 0,01 do 2,0 % hmotnostných,

- vlhčiace činidlo v množstve do 3,0 % hmotnostných,

- konzervačnú látku v množstve do 0,02 % hmotnostných,

- vodu, a prípadne

- pH regulujúce činidlo v množstve postačujúcom na to, aby hodnota pH prípravku bola od 4,0 do 8,0, pomer medzi soľou a zložkami polyméru je taký, aby roztok mal viskozitu nižšiu ako 1000 mPas.
2. Očný prípravok podľa nároku 1,vyznačuj ú c i sa t ý m , že polymér je zastúpený v množstve od 0,01 do 0,8 % hmotnostných, výhodne od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných a je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P. 974, 974P, 980 a 981.
3. Očný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a čujúci sa tým,žc vlhčiace činidlo je glycerol.
4. Očný prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo glycerolu je od 0,5 do 2,5 % hmotnostných.
5. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že uvedená soľ je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné, boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, ich ekvivalenty a zmesi, pričom je zastúpená výhodne v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných.
6. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že jeho viskozita je nižšia ako 800 mPas.
7. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že jeho hodnota pH je 5,0 až 8,0, výhodne 6,5 až 8,0.
8. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že uvedené oftalmologicky aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria antiglaukómové činidlá, sympatomimetické činidlá, sympatolytické činidlá, ako sú beta-blokátory, inhibítory karbonanhydrázy, antibiotiká, protizápalové látky, antialergické činidlá a ich kombinácie.
9. Očný prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria betatoxol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol a timolol, aj ich zmesi s pilokarpínom, najmä S-timololom, výhodne vo forme maleátu alebo hemihydrátu.
10. Očný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ho tvorí:

- timolol, najmä S-timolol, vo forme svojej maleátovej soli alebo hemihydrátu v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných, vzhľadom na voľnú zásadu,

- kyselina polyakrylová v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostné,

- glycerol v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

- fosforečnany sodné v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných,

- konzervačná látka v množstve do 0,02 % hmotnostné,

- voda, a

- prípadne činidlo regulujúce pH v dostačujúcom množstve, aby hodnota pH prípravku bola pH 6,5 do 8, pričom viskozita uvedeného roztoku je nižšia ako 800 mPas.
11. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH je upravovaná pridaním činidla regulujúceho pH, ktoré je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria organické a anorganické zásadité látky a kyseliny, najmä pri regulovaní na pH od 6,5 do 8,0.
12. Očný prípravok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že činidlom regulujúcim hodnotu pH je hydroxid sodný.