RU2139016C1

RU2139016C1 - Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты)

Info

Publication number: RU2139016C1
Application number: RU96119953A
Authority: RU
Inventors: Реунамяки Тимо; Лехмуссаари Кари; Вартиайнен Ейя; Оксала Олли; Аларанта Сакари; Похьяла Эско
Original assignee: Сантен Ой
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1999-10-10
Also published as: EP0752847A1; NO964070L; EE9600120A; AU2138995A; KR100365914B1; RO115409B1; EE03661B1; CZ286596A3; BG63145B1; HU223071B1; CN1144477A; DE69521686T2; WO1995026711A1; EP0752847B1; BG100915A; SK280492B6; CZ290987B6; NO964070D0; CN1112918C; HU9602691D0

Abstract

Изобретение относится к области медицины, к офтальмической композиции в форме водного раствора для местного применения. Композиция характеризуется тем, что состоит из офтальмологически активного средства, ионочувствительного гидрофильного полимера в количестве 0,004 - 1,5% по весу по крайней мере одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве 0,01 - 2,0% по весу, смачивающего агента в количестве 0 - 3% по весу, консерванта в количестве 0 - 0,02% по весу, воды и, необязательно, рН-регулирующего агента в количестве, достаточном для обеспечения рН композиции 4 - 8, при соотношении солевого компонента и полимерного компонента, обеспечивающем вязкость раствора менее 1000 мПа•с. Композиция обеспечивает достаточное количество полимера для того, чтобы обеспечить контролируемую абсорбцию лекарственного средства в глазе, причем вязкость оказывается пониженной, обеспечивая лучшие характеристики для ручного манипулирования с ней. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Изобретение относится к офтальмологической композиции в форме водного раствора для местного применения для людей и в ветеринарии, а также к использованию раствора, в частности, для лечения глаукомы и глазной гипертензии.

Хорошо известно использование полимеров, как таковых, или в комбинации с другими полимерами для получения офтальмических фармацевтических препаратов и искусственных слезных композиций (композиций, вызывающих слезы). Включение полимера направлено на увеличение вязкости композиции для обеспечения более длительного времени контакта с роговицей глаза, и, например, вместе с офтальмическими лекарственными средствами, чтобы обеспечить пролонгированное освобождение лекарственного средства в глаз.

Например патенты США NN 5075104 и 5209927 относятся к офтальмической гелевой композиции и офтальмической жидкой композиции, соответственно. Первая упомянутая композиции включает от 0,25 до 8% по весу карбоксивинилового полимера (полимер карбомерного типа), последняя включает от 0,05 до 0,25% по весу, что приводит к вязкостям композиций в диапазоне от 15000 до 300000, или от 10 до 20000, соответственно.

В публикации WO 93/17664 раскрываются высоковязкие, полимерсодержащие офтальмические композиции, содержащие, в комбинации, карбоксивиниловые полимеры карбомерного типа, и целлюлозные полимеры. Согласно этой публикации, можно использовать более низкие концентрации полимеров для достижения требуемой более высокой вязкости. Указывается широкий диапазон концентраций полимеров, наиболее широкий указанный диапазон составляет от 0,05 до 3% по весу карбомера, и от 0,05 до 5% по весу целлюлозного полимера. Подобная двухполимерная система описывается в WO-публикации WO 91/19481, причем система становится гелем под воздействием условий pH и температуры глазной поверхности. В указанной публикации, предполагается включение вплоть до 0,9% соли для регулирования вязкости.

Кроме того, существует ряд публикаций, касающихся фармацевтически активных офтальмических композиций, содержащих различные полимеры, например, карбоксивиниловые полимеры, при различных концентрациях. В качестве регулирующих тонус средств, обычно предполагаются неионные полиолы с тем, чтобы не мешать гелевой структуре (WO 93/00887, WO 90/13284). В публикации Jnt. J. Pharm. 81 (1992) 59-65 описываются водные композиции, содержащие тимолол малеат и 0,6% полиакриловой кислоты (ММ 250000), а также соль основания тимолола с 0,6% полиакриловой кислоты, содержащие маннит в качестве регулятора тонуса. Сообщается, что вязкость, измеренная при низких скоростях сдвига, составляет 45 мПа.

В описании DE-патента 2839752 раскрываются офтальмические гелевые композиции, содержащие карбоксивиниловые полимеры в количестве от 0,05 до 5,0% по весу, и демонстрирующие вязкости от 1000 до 100 000 мПа. Согласно этой публикации, для того, чтобы предотвратить разрушение геля на поверхности глаза добавляют небольшое количество хлорида натрия от 0,001 до 0,5% по весу (смотри колонку 4, строки 41ff).

Данное изобретение основано на обнаружении того, что полезное действие офтальмических композиций вышеупомянутого типа, содержащих повышающие вязкость агенты, обусловлено концентрацией полимера, присутствующего в композиции, а не ее вязкостью. Таким образом, цель данного изобретения состоит в разработке офтальмической композиции с достаточно высокой концентрацией полимера, чтобы контролировать образование полимерной пленки на роговице глаза, но эта композиция все же достаточна жидка для местного глазного применения. Другой целью данного изобретения является разработка легкой-в-использовании формуляции (рецептуры) для глазных капель с улучшенным удобством для пациента.

Согласно изобретению, установлено, что при повышении концентрации полимера сверх значения, при котором композиция обычно является скорее гелем, чем жидкостью, и при одновременном понижении ее вязкости, можно получить желаемое полезное действие активного средства на глаза, по сравнению с применением композиции в гелевой форме. Неразрушаемая и гладкая полимерная пленка, которая образуется на глазу, способствует связыванию и удерживанию воды на поверхности глаза, и тем самым обеспечивает дополнительное смачивающее действие, обеспечивая лучший контакт и, таким образом, контролируемую абсорбцию активного средства в глазе.

Данное изобретение обеспечивает офтальмическую композицию в жидкой, легкой-в-использовании форме, которая содержит количество полимера, достаточное для обеспечения как повышенной, так и пролонгированной абсорбции активного средства в глаз. Таким образом, изобретение делает возможным лечение, например, глаукомы и глазной гипертензии, используя только раз-в-день или менее часто лечебную схему введения офтальмологического активного средства, и делает возможность понизить дозу, несомненно ниже доз, используемых в настоящее время.

Согласно изобретению, нами установлено, что количество полимера в композиции, а не вязкость композиции, как таковая, является важным с точки зрения получения хорошей абсорбции лекарственного средства в глазе. Это подтверждается, в частности, испытаниями, представленными ниже. На фиг. 2 показано, например, что при использовании одного и того же количества полимера, в композициях, которые имеют различные вязкости, эти композиции, в основном, дают одну и ту же абсорбцию. Согласно состоянию уровня техники, следовало бы ожидать, однако, что требуется композиция с более высокой вязкостью для обеспечения более высокой абсорбции.

В частности, целью изобретения является офтальмическая композиций в форме водного раствора для местного применения, состоящего, в основном, из
- офтальмологического активного средства,
- ионочувствительного, гидрофильного полимера в количестве от 0,004 до 1,5% по весу,
- по крайней мере, одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве от 0,01 до 2,0% по весу,
- смачивающего агента в количестве от 0 до 3,0% по весу,
- консерванта в количестве от 0 до 0,02% по весу,
- воды, и необязательно
- pH-регулирующего агента в количестве, достаточном для достижения pH композиции в диапазоне от 4,0 до 8,0, при соотношении солевого компонента и полимерного компонента, обеспечивающем вязкость раствора менее, чем 1000 мПа.

Иончувствительный гидрофильный полимер, подлежащий использованию согласно изобретению, содержит кислые группы, и обычно представляет собой карбоксивиниловый полимер, или гиалуровую кислоту. Типичными представителями карбокси виниловых полимеров являются полимеры полиакриловой кислоты, известные как карбомеры. Пригодны карбомеры различных молекулярных масс, обычно в диапазоне, например, от 450000 до 4000000, и поставляемые под торговым названием Carbopol, например, Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 и 981, предпочтительно Carbopol 941 и 981.

Полимер предпочтительно используют в количестве от 0,01 до 0,8, более предпочтительно от 0,01 до 0,4, и преимущественно от 0,04 до 0,4% по весу.

Согласно изобретению, было установлено, что благоприятным, как с точки зрения эффективности продукта в месте мишени, так и легкости применения, является понижение вязкости композиции до уровня менее, чем 1000 мПа, пригодно менее, чем 500 мПа, измеряемой при 25^oC при помощи вискозиметра типа Brookfield LVDV-III при скорости сдвига D 1,1 с^-1. Эта цель достигается путем добавления к композиции соли и/или буфера в определенном количестве, предпочтительно в количестве от 0,01 до 1,5% по весу. В качестве понижающих вязкость солей и буферов, например, могут быть упомянуты следующие: хлорид натрия, хлорид калия, фосфаты натрия (одноосновной и двухосновной), борат натрия, ацетат натрия, и цитрат натрия, а также их эквиваленты и их смеси. В случае, когда соли не добавляют, получают формуляцию с неприемлемо высокой вязкостью. Следует отметить, что предлагаемая композиция все же демонстрирует благоприятные не-нъютоновские свойства при использовании на поверхности глаза, несмотря на добавление солей.

Для некоторых целей, например в целях сохранения внешнего вида и для хранения, использование буферной соли предпочтительно использованию, например, хлорида натрия или калия в качестве понижающего вязкость агента.

В случае, когда активное средство содержит основные группы, такие как аминовые группы, дополнительное полезное действие достигается при использовании полимеров, содержащих кислотные группы, такие как карбоксигруппы, благодаря реакции ионного обмена или образованию соли между кислотным полимером и основным активным средством. Повышенные удерживающие ионные силы между полимером и активным средством таким образом обеспечивают улучшенную доставку активного средства. Вследствие того, что основное лекарственное средство хорошо удерживается полимером, при необходимости, можно понизить дозу и/или можно снизить суточное количество приема лекарственного средства, без потери активности, и следовательно, также можно снизить побочные действия.

Пригодным pH для композиции является диапазон от 5,0 до 8, предпочтительно от 6,5 до 8,0. При использовании основания в качестве активного средства, pH композиции можно регулировать количествами используемого кислотного полимера и используемого основного активного средства, соответственно. Однако, при необходимости, pH композиции можно также регулировать добавлением дополнительного основания или кислоты, в зависимости от обстоятельств, таких как гидроксид щелочного металла, в частности, гидроксид натрия, или гидроксид аммония или, например, хлористоводородная кислота.

Офтальмологическим активным средством предпочтительно является средство против глаукомы, симпатомиметическое средство, симпатолитическое средство, такое как β-блокатор, карбоангидразный ингибитор, или антибиотик, противовоспалительное, противоаллергическое средство, и т.п., или их комбинация. Предпочтительно используют средство, активное против глаукомы или эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления.

Как упоминалось выше, особенно пристальное внимание в рамках объема изобретения сосредоточено на использовании фармацевтически активного средства, содержащего аминовую группу. Так, согласно изобретению, предполагаемые глазные лекарственные средства могут содержать первичную, вторичную или третичную аминогруппу или органоаммоний или амидин, прикрепленные к цепи или кольцу, или атом(ы) азота могут быть частью в различных основных гетероциклах, таких как имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. Предпочтительно используют средство, активное против глаукомы или эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления. К особенно предпочтительной группе соединений относятся β-блокирующие средства, имеющие вторичную аминовую функцию, такие как бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропранолол и тимолол, как таковые или в виде их солей кислого присоединения. Особенно предпочтительной формой изобретения является форма, в которой используют тимолол в виде его легко кристаллизуемого S-тимолол малеата или полугидрата.

К другим типичным примерам молекул основных лекарственных средств, используемых при лечении глаз в преимущественной форме данного изобретения относятся тобрамицин и норфлоксацин (противомикробное, противобактериальное), циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергическое, мидриатическое), пилокарпин, карбакол, экотиопат (холинергическое), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергическое), нафазолин, тетризолин (сосудосуживающий), верапамил, нифедипин (сосудорасширяющий), апраклонидин, клонидин, мететомидин ( α₂-агонист), сезоламид (карбоангидразный ингибитор), цетиризин (антигистамин), как таковые или в форме их кислого присоединения, в форме сложного эфира и в форме пропрепарата.

Особенно пристальное внимание в изобретении сосредоточено на использовании β-блокирующего средства, такого как S-тимолол, как единственного лекарственного средства, или комбинированного с, например, основной формой пилокарпина.

Количество активного средства в конечной композиции можно варьировать, например, в диапазоне от 0,001 до 5% по весу, обычно, однако, от 0,01 до 0,5% по весу, и типично от 0,1 до 0,5% по весу, особенно в случае S-тимолола.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения, композиция дополнительно содержит, с целью повышения ее смачивающего действия, смачивающий агент, предпочтительно многоатомный спирт, такой как глицерин. Количество смачивающего агента обычно составляет самое большее 3,0%, например, порядка от 0,5 до 3,0% по весу.

В качестве консервантов используют, например, бензалькониум (benzalkonium) хлорид, бензиловый спирт, соли ртути, тиомерсал (thiomersal), хлоргексидин или т.п., как таковые или в комбинации. Количество консерванта обычно лежит в диапазоне от 0 до 0,02% по весу.

Предпочтительная предлагаемая композиция в форме водного раствора состоит, в основном, из следующих компонентов (% есть вес,% в расчете на общий вес композиции):
- тимолол в виде его малеатной соли или полигудрата в количестве от 0,1 до 0,5% по весу, рассчитанному на свободное основание,
- полиакриловая кислота в количестве от 0,04 до 0,4% по весу,
- глицерин в количестве от 0,5 до 2,5% по весу,
- фосфаты натрия в количестве от 0,01 до 1,5% по весу,
- вода, и необязательно
- pH-регулирующий агент, которым придают pH композиции от 6,5 до 8,0 и где вязкость раствора составляет менее, чем 800 мПа.

Согласно изобретению, термин "состоящий, в основном, из", как полагают, означает, что композиция содержит только или, в основном, только компоненты, перечисленные в связи с ней. Композиции могут, однако, кроме того, содержать офтальмологически приемлемые добавки и вспомогательные средства такого типа и в таких количествах, которые не оказывают существенного влияния на характеристики композиции.

Предлагаемые композиции обычно получают в три стадии. На первой стадии, полимер диспергируют в стерильной воде и стерилизуют при помощи обработки в автоклаве. На второй стадии, другие ингредиенты, а именно активный ингредиент(ы), неорганическую соль(и), регулирующий тонус агент(ы), консервант(ы), и какие-либо другие добавки, растворяют в стерильной воде и стерилизуют путем фильтрации на фильтре (размер пор, например, 0,2 мкм). На третьей и последней стадии, раствор, полученный в двух стадиях, асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH раствора, при необходимости, может быть подведен путем добавления основания или кислоты. После чего композицию расфасовывают в форме много- или разовых доз.

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение более детально, при этом не ограничивая его.

Пример 1. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 941 - 0,95
Фосфат натрия моноосновной - 0,08
Фосфат натрия двухосновной - 1,80
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мм - До 1000
Corbopol 941 диспергируют в 300 мл стерильной воды при комнатной температуре. Раствор стерилизуют в автоклаве. Автоклавированный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Бензалькониум хлорид, глицерин, фосфат натрия моноосновной и двухосновной, и тимолол полугидрат растворяют в 700 мл стерильной воды при комнатной температуре и стерилизуют путем фильтрования на фильтре размером пор 0,2 мкм (раствор 2). На конечной стадии, растворы, полученные на двух предыдущих стадиях (растворы 1 и 2) асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH полученного раствора равно 7,4 и его вязкость составляет 440 мПа (D= 1,1 с^-1). После чего раствор фасуют в традиционные бутылочки для глазных капель.

Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига для композиции представлена на фиг. 1. Следует отметить, что вид кривой все же показывает не-ньютоновскую реологию, несмотря на добавку солей.

Пример 2. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 3,42
Carbopol 941 - 2,00
Хлорид натрия - 3,5
Глицерин - 15,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Гидроксид натрия - д.к. (g.s.) до pH 7,5
Вода для инъекции - До 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1 за исключением того, что pH раствора доводят до pH 7,5 добавлением стерильного отфильтрованного раствора гидроксида натрия. Вязкость раствора составляла 430 мПа (D = 1,1 с^-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.

Пример 3. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 981 - 1,4
Фосфат натрия моноосновной - 0,62
Фосфат натрия двухосновной - 2,85
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 70 мПа (D = 1,1 с^-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.

Пример 4. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 1,02
Carbopol 941 - 2,28
Фосфат натрия моноосновной - 1,55
Фосфат натрия двухосновной - 7,10
Глицерин - 20,0
Гидроксид натрия - д.к. до pH 6,8
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH раствора доводят до pH 6,8 при помощи раствора гидроксида натрия. Вязкость раствора составляла 590 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 5. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол малеат - 6,84
Carbopol 941 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 0,59
Фосфат натрия двухосновной - 8,24
Бензалькониум хлорид - 0,1
Гидроксид натрия - д.к. до pH 7,2
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH раствора доводят до pH 7,2 при помощи раствора гидроксида натрия и вязкость раствора составляла 270 мПа (D= 1,1 с^-1).

Пример 6. Получают следующую композицию, г:
Клонидин (основание) - 1,25
Carbopol 981 - 0,70
Фосфат натрия моноосновной - 0,04
Фосфат натрия двухосновной - 0,6
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 7,0 и вязкость раствора составляла 540 мПа (D = 1,1 с^-1).

Пример 7. Получают следующую композицию, г:
Пилокарпин (основание) - 20,0
Carbopol 981 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 10,6
Фосфат натрия двухосновной - 0,53
Глицерин - 5,0
Бензалькониум хлорид - 0,10
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,8 и вязкость раствора составляла 900 МПа (D=1,1 с^-1).

Не принимая во внимание в формуляциях (примеры 1-3, 5-7) бензалькониум хлорид, получают формуляции соответствующей стандартной дозы.

Путем добавления к формуляциям (пример 4) бензалькониум хлорида получают 0,06 мг/мл, соответствующую многодозовую формуляцию.

Абсорбция тимолола в глазе кролика (Исследование 1)
Офтальмическую формуляцию (пример 1), которая представляет собой типичный пример данного изобретения, закапывают кролику в глаз (n=6). Концентрацию тимолола в внутриглазной жидкости измеряют спустя 1/2 часа и 1 час, используя ЖХВД (HPLC). Продукт сравнения содержал то же самое количество Carbopol, тимолола и консерванта, бензалькониум хлорида, но не содержал какой-либо неорганической соли(ей). Вязкость продукта сравнения была много выше (7300 мПа, D = 1,1 с^-1).

Концентрации тимолола во внутриглазной жидкости у кроликов представлены на фиг. 2. Согласно фиг. 2, абсорбция тимолола в глазе кроликов оказалась одинаковой, несмотря на различные вязкости,

Claims

1. Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера и фармацевтически активного средства, отличающаяся тем, что в качестве полимера содержит карбомеры в диапазоне М.В. 450000-4000000 (Carbopol), дополнительно - неорганическую соль и рН-регулирующий агент при соотношении компонентов, вес.%:
Офтальмологически активное средство - 0,001-5,0
Карбомеры (Carbopol) - 0,004-1,5
Неорганическая соль - 0,01-2,0
Вода - Остальное до 100%
при этом рН-регулирующий агент в количестве, достаточном для достижения рН композиции 4-8 при соотношении соли и полимера, обеспечивающем вязкость раствора менее 1000 мПа•с.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что карбомер присутствует в количестве 0,01-0,8%, предпочтительно 0,01-0,4% и преимущественно 0,04-0,4% по весу и его выбирают из группы Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант в количестве не более 0,02% по весу.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смачивающий агент в количестве не более 3% по весу.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что смачивающим агентом является глицерин.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество глицерина составляет 0,5-2,5% по весу.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соль выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, фосфатов натрия, бората натрия, ацетата натрия, цитрата натрия, их эквивалентов и их смесей, и соль присутствует предпочтительно в количестве 0,01-1,5% по весу.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее вязкость составляет менее 800 мПа•с.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее рН равен 5-8, предпочтительно 6,5-8,0.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что офтальмологически активное средство выбирают из группы, состоящей из противоглаукомных средств, симпатомиметических, симпатолитических средств, таких, как бета-блокаторы, карбоангидразных ингибиторов, антибиотиков, противовоспалительных, противоаллергических средств и их комбинаций.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что фармацевтически активное средство выбирают из группы, состоящей из бета-ксолола, картеолола, левобунолола, метипранолола, пиндолола, пропранола и тимолола, а также его смеси с пилокарпином, особенно S-тимолола, предпочтительно в виде его малеата или полугидрата.

12. Офтальмическая композиция, отличающаяся тем, что содержит тимолол, в частности S-тимолол, в виде его малеатной соли или его полугидрата в количестве 0,1-0,5% по весу в расчете на свободное основание; полиакриловую кислоту в количестве 0,04-0,4% по весу; глицерин в количестве 0,5-2,5% по весу; фосфаты натрия в количестве 0,01-1,5% по весу; консервант в количестве не более 0,02% по весу; воду - остальное до 100%; необязательно, рН-регулирующий агент в количестве, достаточном для обеспечения рН композиции 6,5-8, вязкость раствора которой менее 800 мПа•с.

13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что рН раствора доводят добавлением рН-регулирующего агента, выбранного из группы, состоящей из органических и неорганических оснований и кислот, особенно до рН 6,5-8,0.

14. Композиция по п.13, в которой рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.