RU2139016C1 - Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты) - Google Patents

Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2139016C1
RU2139016C1 RU96119953A RU96119953A RU2139016C1 RU 2139016 C1 RU2139016 C1 RU 2139016C1 RU 96119953 A RU96119953 A RU 96119953A RU 96119953 A RU96119953 A RU 96119953A RU 2139016 C1 RU2139016 C1 RU 2139016C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amount
weight
composition
composition according
agent
Prior art date
Application number
RU96119953A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96119953A (ru
Inventor
Реунамяки Тимо
Лехмуссаари Кари
Вартиайнен Ейя
Оксала Олли
Аларанта Сакари
Похьяла Эско
Original Assignee
Сантен Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Ой filed Critical Сантен Ой
Publication of RU96119953A publication Critical patent/RU96119953A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2139016C1 publication Critical patent/RU2139016C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, к офтальмической композиции в форме водного раствора для местного применения. Композиция характеризуется тем, что состоит из офтальмологически активного средства, ионочувствительного гидрофильного полимера в количестве 0,004 - 1,5% по весу по крайней мере одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве 0,01 - 2,0% по весу, смачивающего агента в количестве 0 - 3% по весу, консерванта в количестве 0 - 0,02% по весу, воды и, необязательно, рН-регулирующего агента в количестве, достаточном для обеспечения рН композиции 4 - 8, при соотношении солевого компонента и полимерного компонента, обеспечивающем вязкость раствора менее 1000 мПа•с. Композиция обеспечивает достаточное количество полимера для того, чтобы обеспечить контролируемую абсорбцию лекарственного средства в глазе, причем вязкость оказывается пониженной, обеспечивая лучшие характеристики для ручного манипулирования с ней. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Изобретение относится к офтальмологической композиции в форме водного раствора для местного применения для людей и в ветеринарии, а также к использованию раствора, в частности, для лечения глаукомы и глазной гипертензии.
Хорошо известно использование полимеров, как таковых, или в комбинации с другими полимерами для получения офтальмических фармацевтических препаратов и искусственных слезных композиций (композиций, вызывающих слезы). Включение полимера направлено на увеличение вязкости композиции для обеспечения более длительного времени контакта с роговицей глаза, и, например, вместе с офтальмическими лекарственными средствами, чтобы обеспечить пролонгированное освобождение лекарственного средства в глаз.
Например патенты США NN 5075104 и 5209927 относятся к офтальмической гелевой композиции и офтальмической жидкой композиции, соответственно. Первая упомянутая композиции включает от 0,25 до 8% по весу карбоксивинилового полимера (полимер карбомерного типа), последняя включает от 0,05 до 0,25% по весу, что приводит к вязкостям композиций в диапазоне от 15000 до 300000, или от 10 до 20000, соответственно.
В публикации WO 93/17664 раскрываются высоковязкие, полимерсодержащие офтальмические композиции, содержащие, в комбинации, карбоксивиниловые полимеры карбомерного типа, и целлюлозные полимеры. Согласно этой публикации, можно использовать более низкие концентрации полимеров для достижения требуемой более высокой вязкости. Указывается широкий диапазон концентраций полимеров, наиболее широкий указанный диапазон составляет от 0,05 до 3% по весу карбомера, и от 0,05 до 5% по весу целлюлозного полимера. Подобная двухполимерная система описывается в WO-публикации WO 91/19481, причем система становится гелем под воздействием условий pH и температуры глазной поверхности. В указанной публикации, предполагается включение вплоть до 0,9% соли для регулирования вязкости.
Кроме того, существует ряд публикаций, касающихся фармацевтически активных офтальмических композиций, содержащих различные полимеры, например, карбоксивиниловые полимеры, при различных концентрациях. В качестве регулирующих тонус средств, обычно предполагаются неионные полиолы с тем, чтобы не мешать гелевой структуре (WO 93/00887, WO 90/13284). В публикации Jnt. J. Pharm. 81 (1992) 59-65 описываются водные композиции, содержащие тимолол малеат и 0,6% полиакриловой кислоты (ММ 250000), а также соль основания тимолола с 0,6% полиакриловой кислоты, содержащие маннит в качестве регулятора тонуса. Сообщается, что вязкость, измеренная при низких скоростях сдвига, составляет 45 мПа.
В описании DE-патента 2839752 раскрываются офтальмические гелевые композиции, содержащие карбоксивиниловые полимеры в количестве от 0,05 до 5,0% по весу, и демонстрирующие вязкости от 1000 до 100 000 мПа. Согласно этой публикации, для того, чтобы предотвратить разрушение геля на поверхности глаза добавляют небольшое количество хлорида натрия от 0,001 до 0,5% по весу (смотри колонку 4, строки 41ff).
Данное изобретение основано на обнаружении того, что полезное действие офтальмических композиций вышеупомянутого типа, содержащих повышающие вязкость агенты, обусловлено концентрацией полимера, присутствующего в композиции, а не ее вязкостью. Таким образом, цель данного изобретения состоит в разработке офтальмической композиции с достаточно высокой концентрацией полимера, чтобы контролировать образование полимерной пленки на роговице глаза, но эта композиция все же достаточна жидка для местного глазного применения. Другой целью данного изобретения является разработка легкой-в-использовании формуляции (рецептуры) для глазных капель с улучшенным удобством для пациента.
Согласно изобретению, установлено, что при повышении концентрации полимера сверх значения, при котором композиция обычно является скорее гелем, чем жидкостью, и при одновременном понижении ее вязкости, можно получить желаемое полезное действие активного средства на глаза, по сравнению с применением композиции в гелевой форме. Неразрушаемая и гладкая полимерная пленка, которая образуется на глазу, способствует связыванию и удерживанию воды на поверхности глаза, и тем самым обеспечивает дополнительное смачивающее действие, обеспечивая лучший контакт и, таким образом, контролируемую абсорбцию активного средства в глазе.
Данное изобретение обеспечивает офтальмическую композицию в жидкой, легкой-в-использовании форме, которая содержит количество полимера, достаточное для обеспечения как повышенной, так и пролонгированной абсорбции активного средства в глаз. Таким образом, изобретение делает возможным лечение, например, глаукомы и глазной гипертензии, используя только раз-в-день или менее часто лечебную схему введения офтальмологического активного средства, и делает возможность понизить дозу, несомненно ниже доз, используемых в настоящее время.
Согласно изобретению, нами установлено, что количество полимера в композиции, а не вязкость композиции, как таковая, является важным с точки зрения получения хорошей абсорбции лекарственного средства в глазе. Это подтверждается, в частности, испытаниями, представленными ниже. На фиг. 2 показано, например, что при использовании одного и того же количества полимера, в композициях, которые имеют различные вязкости, эти композиции, в основном, дают одну и ту же абсорбцию. Согласно состоянию уровня техники, следовало бы ожидать, однако, что требуется композиция с более высокой вязкостью для обеспечения более высокой абсорбции.
В частности, целью изобретения является офтальмическая композиций в форме водного раствора для местного применения, состоящего, в основном, из
- офтальмологического активного средства,
- ионочувствительного, гидрофильного полимера в количестве от 0,004 до 1,5% по весу,
- по крайней мере, одной соли, выбранной из группы неорганических солей и буферов в суммарном количестве от 0,01 до 2,0% по весу,
- смачивающего агента в количестве от 0 до 3,0% по весу,
- консерванта в количестве от 0 до 0,02% по весу,
- воды, и необязательно
- pH-регулирующего агента в количестве, достаточном для достижения pH композиции в диапазоне от 4,0 до 8,0, при соотношении солевого компонента и полимерного компонента, обеспечивающем вязкость раствора менее, чем 1000 мПа.
Иончувствительный гидрофильный полимер, подлежащий использованию согласно изобретению, содержит кислые группы, и обычно представляет собой карбоксивиниловый полимер, или гиалуровую кислоту. Типичными представителями карбокси виниловых полимеров являются полимеры полиакриловой кислоты, известные как карбомеры. Пригодны карбомеры различных молекулярных масс, обычно в диапазоне, например, от 450000 до 4000000, и поставляемые под торговым названием Carbopol, например, Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 и 981, предпочтительно Carbopol 941 и 981.
Полимер предпочтительно используют в количестве от 0,01 до 0,8, более предпочтительно от 0,01 до 0,4, и преимущественно от 0,04 до 0,4% по весу.
Согласно изобретению, было установлено, что благоприятным, как с точки зрения эффективности продукта в месте мишени, так и легкости применения, является понижение вязкости композиции до уровня менее, чем 1000 мПа, пригодно менее, чем 500 мПа, измеряемой при 25oC при помощи вискозиметра типа Brookfield LVDV-III при скорости сдвига D 1,1 с-1. Эта цель достигается путем добавления к композиции соли и/или буфера в определенном количестве, предпочтительно в количестве от 0,01 до 1,5% по весу. В качестве понижающих вязкость солей и буферов, например, могут быть упомянуты следующие: хлорид натрия, хлорид калия, фосфаты натрия (одноосновной и двухосновной), борат натрия, ацетат натрия, и цитрат натрия, а также их эквиваленты и их смеси. В случае, когда соли не добавляют, получают формуляцию с неприемлемо высокой вязкостью. Следует отметить, что предлагаемая композиция все же демонстрирует благоприятные не-нъютоновские свойства при использовании на поверхности глаза, несмотря на добавление солей.
Для некоторых целей, например в целях сохранения внешнего вида и для хранения, использование буферной соли предпочтительно использованию, например, хлорида натрия или калия в качестве понижающего вязкость агента.
В случае, когда активное средство содержит основные группы, такие как аминовые группы, дополнительное полезное действие достигается при использовании полимеров, содержащих кислотные группы, такие как карбоксигруппы, благодаря реакции ионного обмена или образованию соли между кислотным полимером и основным активным средством. Повышенные удерживающие ионные силы между полимером и активным средством таким образом обеспечивают улучшенную доставку активного средства. Вследствие того, что основное лекарственное средство хорошо удерживается полимером, при необходимости, можно понизить дозу и/или можно снизить суточное количество приема лекарственного средства, без потери активности, и следовательно, также можно снизить побочные действия.
Пригодным pH для композиции является диапазон от 5,0 до 8, предпочтительно от 6,5 до 8,0. При использовании основания в качестве активного средства, pH композиции можно регулировать количествами используемого кислотного полимера и используемого основного активного средства, соответственно. Однако, при необходимости, pH композиции можно также регулировать добавлением дополнительного основания или кислоты, в зависимости от обстоятельств, таких как гидроксид щелочного металла, в частности, гидроксид натрия, или гидроксид аммония или, например, хлористоводородная кислота.
Офтальмологическим активным средством предпочтительно является средство против глаукомы, симпатомиметическое средство, симпатолитическое средство, такое как β-блокатор, карбоангидразный ингибитор, или антибиотик, противовоспалительное, противоаллергическое средство, и т.п., или их комбинация. Предпочтительно используют средство, активное против глаукомы или эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления.
Как упоминалось выше, особенно пристальное внимание в рамках объема изобретения сосредоточено на использовании фармацевтически активного средства, содержащего аминовую группу. Так, согласно изобретению, предполагаемые глазные лекарственные средства могут содержать первичную, вторичную или третичную аминогруппу или органоаммоний или амидин, прикрепленные к цепи или кольцу, или атом(ы) азота могут быть частью в различных основных гетероциклах, таких как имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. Предпочтительно используют средство, активное против глаукомы или эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления. К особенно предпочтительной группе соединений относятся β-блокирующие средства, имеющие вторичную аминовую функцию, такие как бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропранолол и тимолол, как таковые или в виде их солей кислого присоединения. Особенно предпочтительной формой изобретения является форма, в которой используют тимолол в виде его легко кристаллизуемого S-тимолол малеата или полугидрата.
К другим типичным примерам молекул основных лекарственных средств, используемых при лечении глаз в преимущественной форме данного изобретения относятся тобрамицин и норфлоксацин (противомикробное, противобактериальное), циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергическое, мидриатическое), пилокарпин, карбакол, экотиопат (холинергическое), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергическое), нафазолин, тетризолин (сосудосуживающий), верапамил, нифедипин (сосудорасширяющий), апраклонидин, клонидин, мететомидин ( α2-агонист), сезоламид (карбоангидразный ингибитор), цетиризин (антигистамин), как таковые или в форме их кислого присоединения, в форме сложного эфира и в форме пропрепарата.
Особенно пристальное внимание в изобретении сосредоточено на использовании β-блокирующего средства, такого как S-тимолол, как единственного лекарственного средства, или комбинированного с, например, основной формой пилокарпина.
Количество активного средства в конечной композиции можно варьировать, например, в диапазоне от 0,001 до 5% по весу, обычно, однако, от 0,01 до 0,5% по весу, и типично от 0,1 до 0,5% по весу, особенно в случае S-тимолола.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения, композиция дополнительно содержит, с целью повышения ее смачивающего действия, смачивающий агент, предпочтительно многоатомный спирт, такой как глицерин. Количество смачивающего агента обычно составляет самое большее 3,0%, например, порядка от 0,5 до 3,0% по весу.
В качестве консервантов используют, например, бензалькониум (benzalkonium) хлорид, бензиловый спирт, соли ртути, тиомерсал (thiomersal), хлоргексидин или т.п., как таковые или в комбинации. Количество консерванта обычно лежит в диапазоне от 0 до 0,02% по весу.
Предпочтительная предлагаемая композиция в форме водного раствора состоит, в основном, из следующих компонентов (% есть вес,% в расчете на общий вес композиции):
- тимолол в виде его малеатной соли или полигудрата в количестве от 0,1 до 0,5% по весу, рассчитанному на свободное основание,
- полиакриловая кислота в количестве от 0,04 до 0,4% по весу,
- глицерин в количестве от 0,5 до 2,5% по весу,
- фосфаты натрия в количестве от 0,01 до 1,5% по весу,
- вода, и необязательно
- pH-регулирующий агент, которым придают pH композиции от 6,5 до 8,0 и где вязкость раствора составляет менее, чем 800 мПа.
Согласно изобретению, термин "состоящий, в основном, из", как полагают, означает, что композиция содержит только или, в основном, только компоненты, перечисленные в связи с ней. Композиции могут, однако, кроме того, содержать офтальмологически приемлемые добавки и вспомогательные средства такого типа и в таких количествах, которые не оказывают существенного влияния на характеристики композиции.
Предлагаемые композиции обычно получают в три стадии. На первой стадии, полимер диспергируют в стерильной воде и стерилизуют при помощи обработки в автоклаве. На второй стадии, другие ингредиенты, а именно активный ингредиент(ы), неорганическую соль(и), регулирующий тонус агент(ы), консервант(ы), и какие-либо другие добавки, растворяют в стерильной воде и стерилизуют путем фильтрации на фильтре (размер пор, например, 0,2 мкм). На третьей и последней стадии, раствор, полученный в двух стадиях, асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH раствора, при необходимости, может быть подведен путем добавления основания или кислоты. После чего композицию расфасовывают в форме много- или разовых доз.
Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение более детально, при этом не ограничивая его.
Пример 1. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 941 - 0,95
Фосфат натрия моноосновной - 0,08
Фосфат натрия двухосновной - 1,80
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мм - До 1000
Corbopol 941 диспергируют в 300 мл стерильной воды при комнатной температуре. Раствор стерилизуют в автоклаве. Автоклавированный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Бензалькониум хлорид, глицерин, фосфат натрия моноосновной и двухосновной, и тимолол полугидрат растворяют в 700 мл стерильной воды при комнатной температуре и стерилизуют путем фильтрования на фильтре размером пор 0,2 мкм (раствор 2). На конечной стадии, растворы, полученные на двух предыдущих стадиях (растворы 1 и 2) асептически соединяют и перемешивают до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор с низкой вязкостью. pH полученного раствора равно 7,4 и его вязкость составляет 440 мПа (D= 1,1 с-1). После чего раствор фасуют в традиционные бутылочки для глазных капель.
Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига для композиции представлена на фиг. 1. Следует отметить, что вид кривой все же показывает не-ньютоновскую реологию, несмотря на добавку солей.
Пример 2. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 3,42
Carbopol 941 - 2,00
Хлорид натрия - 3,5
Глицерин - 15,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Гидроксид натрия - д.к. (g.s.) до pH 7,5
Вода для инъекции - До 1000 мл
Раствор получают согласно примеру 1 за исключением того, что pH раствора доводят до pH 7,5 добавлением стерильного отфильтрованного раствора гидроксида натрия. Вязкость раствора составляла 430 мПа (D = 1,1 с-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.
Пример 3. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 2,56
Carbopol 981 - 1,4
Фосфат натрия моноосновной - 0,62
Фосфат натрия двухосновной - 2,85
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,9 и вязкость раствора составляла 70 мПа (D = 1,1 с-1). Кривая вязкости в зависимости от скорости сдвига представлена на фиг. 1.
Пример 4. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол полугидрат - 1,02
Carbopol 941 - 2,28
Фосфат натрия моноосновной - 1,55
Фосфат натрия двухосновной - 7,10
Глицерин - 20,0
Гидроксид натрия - д.к. до pH 6,8
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH раствора доводят до pH 6,8 при помощи раствора гидроксида натрия. Вязкость раствора составляла 590 мПа (D = 1,1 с-1).
Пример 5. Получают следующую композицию, г:
S-тимолол малеат - 6,84
Carbopol 941 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 0,59
Фосфат натрия двухосновной - 8,24
Бензалькониум хлорид - 0,1
Гидроксид натрия - д.к. до pH 7,2
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH раствора доводят до pH 7,2 при помощи раствора гидроксида натрия и вязкость раствора составляла 270 мПа (D= 1,1 с-1).
Пример 6. Получают следующую композицию, г:
Клонидин (основание) - 1,25
Carbopol 981 - 0,70
Фосфат натрия моноосновной - 0,04
Фосфат натрия двухосновной - 0,6
Глицерин - 23,0
Бензалькониум хлорид - 0,06
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 7,0 и вязкость раствора составляла 540 мПа (D = 1,1 с-1).
Пример 7. Получают следующую композицию, г:
Пилокарпин (основание) - 20,0
Carbopol 981 - 3,0
Фосфат натрия моноосновной - 10,6
Фосфат натрия двухосновной - 0,53
Глицерин - 5,0
Бензалькониум хлорид - 0,10
Вода для инъекции, мл - До 1000
Раствор получают согласно примеру 1. pH полученного раствора равен 6,8 и вязкость раствора составляла 900 МПа (D=1,1 с-1).
Не принимая во внимание в формуляциях (примеры 1-3, 5-7) бензалькониум хлорид, получают формуляции соответствующей стандартной дозы.
Путем добавления к формуляциям (пример 4) бензалькониум хлорида получают 0,06 мг/мл, соответствующую многодозовую формуляцию.
Абсорбция тимолола в глазе кролика (Исследование 1)
Офтальмическую формуляцию (пример 1), которая представляет собой типичный пример данного изобретения, закапывают кролику в глаз (n=6). Концентрацию тимолола в внутриглазной жидкости измеряют спустя 1/2 часа и 1 час, используя ЖХВД (HPLC). Продукт сравнения содержал то же самое количество Carbopol, тимолола и консерванта, бензалькониум хлорида, но не содержал какой-либо неорганической соли(ей). Вязкость продукта сравнения была много выше (7300 мПа, D = 1,1 с-1).
Концентрации тимолола во внутриглазной жидкости у кроликов представлены на фиг. 2. Согласно фиг. 2, абсорбция тимолола в глазе кроликов оказалась одинаковой, несмотря на различные вязкости,

Claims (14)

1. Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера и фармацевтически активного средства, отличающаяся тем, что в качестве полимера содержит карбомеры в диапазоне М.В. 450000-4000000 (Carbopol), дополнительно - неорганическую соль и рН-регулирующий агент при соотношении компонентов, вес.%:
Офтальмологически активное средство - 0,001-5,0
Карбомеры (Carbopol) - 0,004-1,5
Неорганическая соль - 0,01-2,0
Вода - Остальное до 100%
при этом рН-регулирующий агент в количестве, достаточном для достижения рН композиции 4-8 при соотношении соли и полимера, обеспечивающем вязкость раствора менее 1000 мПа•с.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что карбомер присутствует в количестве 0,01-0,8%, предпочтительно 0,01-0,4% и преимущественно 0,04-0,4% по весу и его выбирают из группы Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант в количестве не более 0,02% по весу.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смачивающий агент в количестве не более 3% по весу.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что смачивающим агентом является глицерин.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество глицерина составляет 0,5-2,5% по весу.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соль выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, фосфатов натрия, бората натрия, ацетата натрия, цитрата натрия, их эквивалентов и их смесей, и соль присутствует предпочтительно в количестве 0,01-1,5% по весу.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее вязкость составляет менее 800 мПа•с.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее рН равен 5-8, предпочтительно 6,5-8,0.
10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что офтальмологически активное средство выбирают из группы, состоящей из противоглаукомных средств, симпатомиметических, симпатолитических средств, таких, как бета-блокаторы, карбоангидразных ингибиторов, антибиотиков, противовоспалительных, противоаллергических средств и их комбинаций.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что фармацевтически активное средство выбирают из группы, состоящей из бета-ксолола, картеолола, левобунолола, метипранолола, пиндолола, пропранола и тимолола, а также его смеси с пилокарпином, особенно S-тимолола, предпочтительно в виде его малеата или полугидрата.
12. Офтальмическая композиция, отличающаяся тем, что содержит тимолол, в частности S-тимолол, в виде его малеатной соли или его полугидрата в количестве 0,1-0,5% по весу в расчете на свободное основание; полиакриловую кислоту в количестве 0,04-0,4% по весу; глицерин в количестве 0,5-2,5% по весу; фосфаты натрия в количестве 0,01-1,5% по весу; консервант в количестве не более 0,02% по весу; воду - остальное до 100%; необязательно, рН-регулирующий агент в количестве, достаточном для обеспечения рН композиции 6,5-8, вязкость раствора которой менее 800 мПа•с.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что рН раствора доводят добавлением рН-регулирующего агента, выбранного из группы, состоящей из органических и неорганических оснований и кислот, особенно до рН 6,5-8,0.
14. Композиция по п.13, в которой рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.
RU96119953A 1994-03-31 1995-03-29 Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты) RU2139016C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9401108-7 1994-03-31
SE9401108A SE9401108D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Ophthalmic composition I
PCT/FI1995/000166 WO1995026711A1 (en) 1994-03-31 1995-03-29 Ophthalmic composition with decreased viscosity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96119953A RU96119953A (ru) 1998-12-27
RU2139016C1 true RU2139016C1 (ru) 1999-10-10

Family

ID=20393511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96119953A RU2139016C1 (ru) 1994-03-31 1995-03-29 Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты)

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5710182A (ru)
EP (1) EP0752847B1 (ru)
JP (1) JPH10503470A (ru)
KR (1) KR100365914B1 (ru)
CN (1) CN1112918C (ru)
AT (1) ATE202921T1 (ru)
AU (1) AU694497B2 (ru)
BG (1) BG63145B1 (ru)
BR (1) BR9507438A (ru)
CA (1) CA2186734A1 (ru)
CZ (1) CZ290987B6 (ru)
DE (2) DE752847T1 (ru)
DK (1) DK0752847T3 (ru)
EE (1) EE03661B1 (ru)
ES (1) ES2161874T3 (ru)
GR (1) GR3036763T3 (ru)
HU (1) HU223071B1 (ru)
MX (1) MX9603918A (ru)
NO (1) NO314434B1 (ru)
PL (1) PL179433B1 (ru)
PT (1) PT752847E (ru)
RO (1) RO115409B1 (ru)
RU (1) RU2139016C1 (ru)
SE (1) SE9401108D0 (ru)
SK (1) SK280492B6 (ru)
WO (1) WO1995026711A1 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2191013C2 (ru) * 2000-10-04 2002-10-20 Федеральное унитарное предприятие "Московский эндокринный завод" Антиглаукоматозное средство
RU2222344C2 (ru) * 2000-02-21 2004-01-27 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная композиция, включающая фактор роста эпидермиса в качестве активного ингредиента
RU2278656C1 (ru) * 2004-11-29 2006-06-27 Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Вискоэластик для защиты внутриглазных тканей глаза
RU2340327C1 (ru) * 2007-05-03 2008-12-10 Лев Давидович Раснецов Офтальмологический гель и способ его приготовления
EA011085B1 (ru) * 2004-12-23 2008-12-30 Кова Ко., Лтд. Средство для профилактики или лечения глаукомы

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718568D0 (en) 1997-09-03 1997-11-05 Chauvin Pharmaceuticals Limite Compositions
WO2000064528A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Situs Corporation Drug delivery system
US6852688B2 (en) 2000-03-10 2005-02-08 University Of Florida Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same
DK1484054T3 (da) * 2002-02-22 2012-11-26 Santen Pharmaceutical Co Ltd Lægemiddelafgivelsessystem til subkonjunktival indgivelse af fine korn
WO2003072081A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
WO2004050060A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
JP2004196787A (ja) * 2002-12-04 2004-07-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
CA2839847C (en) * 2003-06-13 2016-03-15 Masood A. Chowhan Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
TWI347847B (en) * 2003-08-20 2011-09-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Drug delivery system for sub-tenon administration of fine particles
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
DE102005035986B4 (de) * 2005-07-28 2009-10-15 Bausch & Lomb Incorporated Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat
WO2010024930A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses therof
EP2383286A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases
JP2012180346A (ja) * 2011-02-10 2012-09-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物
WO2013124477A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases
ES2709480T3 (es) 2013-12-24 2019-04-16 Harvard College Análogos de cortistatina y síntesis y usos de los mismos
EP3294298A4 (en) 2015-05-08 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof
EP3302426A4 (en) 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
WO2017004411A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
EP3416726A4 (en) 2016-02-17 2019-08-28 Children's Medical Center Corporation FFA1 (GPR40) AS A THERAPEUTIC GOAL FOR NERVENANGIOGENIC DISEASES OR FUNCTIONAL DISORDERS
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3939591A1 (en) 2016-06-27 2022-01-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
WO2018033854A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2018033792A2 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018209051A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Nevakar Inc. Atropine pharmaceutical compositions
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
WO2020081723A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
GB201904125D0 (en) * 2019-03-26 2019-05-08 Ge Healthcare Bio Sciences Ab Method for sanitization of a chromatography column
KR20210152515A (ko) 2019-04-12 2021-12-15 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스 및 아이올로스의 트리시클릭 분해제
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
MX2022010952A (es) 2020-03-05 2022-10-07 C4 Therapeutics Inc Compuestos para la degradacion dirigida de brd9.
JP7787164B2 (ja) 2020-09-23 2025-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体媒介性障害の治療のための医薬化合物
WO2022169959A1 (en) * 2021-02-04 2022-08-11 Sydnexis, Inc. Ophthalmic compositions for presbyopia
EP4088713A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
EP4088714A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
CN113786380A (zh) * 2021-09-18 2021-12-14 华北制药股份有限公司 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法
WO2025160409A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viral vectors for modulating vegf function

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2000790C1 (ru) * 1987-07-15 1993-10-15 Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Глазна мазь
RU2056821C1 (ru) * 1993-02-26 1996-03-27 Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Глазные капли "кератоник"

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
FR2678832B1 (fr) * 1991-07-10 1995-03-17 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2000790C1 (ru) * 1987-07-15 1993-10-15 Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Глазна мазь
RU2056821C1 (ru) * 1993-02-26 1996-03-27 Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Глазные капли "кератоник"

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Florence Thernes et al Bioadhesion. The effect polyacrylic acid on the ocular bioavailbility timolol. Iotecnational journal of Phermaccutica v.81, 1992, p,59-65. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2222344C2 (ru) * 2000-02-21 2004-01-27 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная композиция, включающая фактор роста эпидермиса в качестве активного ингредиента
RU2191013C2 (ru) * 2000-10-04 2002-10-20 Федеральное унитарное предприятие "Московский эндокринный завод" Антиглаукоматозное средство
RU2278656C1 (ru) * 2004-11-29 2006-06-27 Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Вискоэластик для защиты внутриглазных тканей глаза
EA011085B1 (ru) * 2004-12-23 2008-12-30 Кова Ко., Лтд. Средство для профилактики или лечения глаукомы
RU2340327C1 (ru) * 2007-05-03 2008-12-10 Лев Давидович Раснецов Офтальмологический гель и способ его приготовления

Also Published As

Publication number Publication date
DE69521686T2 (de) 2002-04-25
SE9401108D0 (sv) 1994-03-31
EE9600120A (et) 1997-04-15
ES2161874T3 (es) 2001-12-16
SK123996A3 (en) 1997-06-04
SK280492B6 (sk) 2000-03-13
HU223071B1 (hu) 2004-03-01
EE03661B1 (et) 2002-04-15
NO314434B1 (no) 2003-03-24
PL179433B1 (pl) 2000-09-29
HU9602691D0 (en) 1996-11-28
DE69521686D1 (de) 2001-08-16
AU2138995A (en) 1995-10-23
PT752847E (pt) 2001-12-28
MX9603918A (es) 1997-04-30
NO964070L (no) 1996-11-28
US5710182A (en) 1998-01-20
RO115409B1 (ro) 2000-02-28
GR3036763T3 (en) 2001-12-31
BR9507438A (pt) 1997-09-16
EP0752847B1 (en) 2001-07-11
CA2186734A1 (en) 1995-10-12
AU694497B2 (en) 1998-07-23
HUT75666A (en) 1997-05-28
PL316584A1 (en) 1997-01-20
BG63145B1 (bg) 2001-05-31
CN1144477A (zh) 1997-03-05
CZ286596A3 (en) 1997-04-16
BG100915A (en) 1997-07-31
JPH10503470A (ja) 1998-03-31
HK1013953A1 (en) 1999-09-17
ATE202921T1 (de) 2001-07-15
CZ290987B6 (cs) 2002-11-13
KR970702024A (ko) 1997-05-13
DK0752847T3 (da) 2001-10-22
WO1995026711A1 (en) 1995-10-12
KR100365914B1 (ko) 2003-04-16
DE752847T1 (de) 1997-09-04
NO964070D0 (no) 1996-09-27
CN1112918C (zh) 2003-07-02
EP0752847A1 (en) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139016C1 (ru) Офтальмическая композиция на основе водного раствора ионочувствительного гидрофильного полимера (варианты)
RU2157194C2 (ru) Офтальмическая композиция, содержащая ион-чувствительный, гидрофильный полимер и неорганическую соль при соотношении, которое дает низкую вязкость
US4425344A (en) Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene
JP2013127005A (ja) 局所投与のためのオロパタジン処方物
JP2001508035A (ja) 炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物
RU2100020C1 (ru) Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения
FI117921B (fi) Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus
HK1013953B (en) Ophthalmic composition with decreased viscosity
EP0728480A1 (en) Use of ifenprodil for treatment of elevated intraocular pressure
EP0205606A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS MYDRIATIC AGENTS.
HK1013955A1 (en) Ophthalmological preparation
HK1013955B (en) Ophthalmological preparation