FI117921B - Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus - Google Patents

Description

117921

Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus Tämä keksintö koskee oftalmista koostumusta tooppisen vesipitoisen 5 liuoksen muuodossa ihmis- ja eläinlääkintäkäyttöä varten, sekä liuoksen käyttöä, erityisesti glaukooman ja kohonneen silmäpaineen hoitoon.

On hyvin tunnettua käyttää polymeerejä yksinään tai yhdistelmänä muiden polymeerien kanssa oftalmisten farmaseuttisten aineiden ja keino-10 kyynelkoostumusten valmistamiseksi. Polymeerin sisällyttämisen tarkoituksena on koostumuksen viskositeetin nostaminen ja siten pidemmän kontaktiajan aikaansaaminen silmän sarveiskalvon kanssa, ja oftalmisten lääkkeiden ollessa kyseessä, lääkkeen pidennetyn vapautumisen aikaansaaminen silmään.

15

Esimerkiksi US-patentit 5,075,104 ja 5,209,927 koskevat oftalmista gee-likoostumusta, vastaavasti oftalmista nestekoostumusta. Ensinmainittu koostumus sisältää 0,25 -8 paino-% karboksivinyylipolymeeriä (karbomee-rityyppistä polymeeriä), viimemainittu 0,05 - 0,25 paino-%, mikä antaa 20 sellaiset koostumusviskositeetit, jotka vaihtelevat välillä 15000 - 300000, • · · "•j tai vastaavasti 10 - 20000.

• · • · · · • * • ·

Julkaisussa WO 93/17664 kuvataan korkeaviskoottisia, polymeeripitoisia \ • * | oftalmisia koostumuksia, jotka sisältävät yhdistelmänä karbomeerityyppi- • · · 25 siä karboksivinyylipolymeerejä, ja selluloosapolymeerejä. Tämän julkaisun * ♦ · mukaan voidaan käyttää alhaisempia polymeerikonsentraatioita samalla . .·. säilyttäen haluttu korkeampi viskositeetti. Polymeerikonsentraatioille anne- * « · taan laaja väli, laajimman välin ollessa 0,05 - 3 paino-% karbomeeria, ja 0,05 - 5,0 paino-% selluloosapolymeeriä. Samantyyppinen kaksi-polymee- • · · .*·*. 30 risysteemi kuvataan WO-julkaisussa WO 91/19481, joka systeemi on sellainen joka geeliytyy joutuessaan alttiiksi silmäpinnan pH- ja lämpötila- • * olosuhteille. Mainitussa julkaisussa esitetään 0,9 %:n suolalisäys vis- • · * kositeetin säätämistä varten.

2 117921

On myös olemassa useita julkaisuja jotka koskevat farmaseuttisesti aktiivisia oftalmisia valmisteita, jotka sisältävät erilaisia polymeerejä, mm. karboksivinyylipolymeerejä, vaihtelevina konsentraatioina. Toonisuutta säätävinä aineina ehdotetaan yleensä ei-ionisia polyoleja jotta nämä eivät 5 vaikuttaisi haitallisesti geelirakenteeseen (WO 93/00887, WO 90/13284). Julkaisussa Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-65, kuvataan vesipitoisia koostumuksia, jotka sisältävät timololimaleaattia ja 0,6 % polyakryylihappoa (mol.p. 250,000), sekä timololiemäksen suolaa 0,6 %:n kanssa polyakryylihappoa, sekä mannitolia toonisuutta säätävänä aineena. Viskositeetti 10 alhaisilla leikkausnopeuksilla mitattuna on 45 mPas.

DE-patenttijulkaisussa 28 39 752 kuvataan oftalmisia geelikoostumuksia, jotka sisältävät karboksivinyylipolymeerejä määränä 0,05 - 5,0 paino-% ja joiden viskositeetit ovat 1000 - 100,000 mPas. Tämän julkaisun mukaan 15 lisätään pieni määrä, 0,001 - 0,5 paino-%, natriumkloridia estämään geelin hajoamisen silmän pinnassa (kts. sarake 4, rivit 41 et.).

Tämä keksintö perustuu havaintoon, jonka mukaan edellä mainittua tyyp- .. piä olevien, viskositeettia nostavia aineita sisältävien oftalmisten koostu- • * * ’ ' φ ***|t 20 musien edullinen vaikutus perustuu koostumuksessa läsnäolevan poly- :·. meerin konsentraatioon, eikä niinkään sen viskositeettiin. Keksinnön tar- • ·· .·.·. koitoksena on siten aikaansaada oftalminen koostumus, jonka polymeeri- * * : pitoisuus on riittävän korkea polymeerikalvon muodostumisen aikaansaa- • m m miseksi silmän pinnalle, mutta joka koostumus on kuitenkin vielä riittävän 25 juokseva topikaalista, silmään kohdistuvaa käyttöä varten. Keksinnön tar-: koituksena on myös aikaansaada helppokäyttöinen silmätippavalmiste, .* jolla on parannettu potilasmyöntyvyys.

··· • · · • · t

Keksinnön mukaisesti on nyt osoitettu, että nostamalla polymeerin kon- ,·’··, 30 sentraatio yli arvon, jossa koostumus normaalisti on geeli eikä neste, ja • « • · · .·. : samalla alentamalla sen viskositeetti, on mahdollista aikaansaada aktiivi- • · * • · aineen haluttu edullinen vaikutus silmään, samalla kun vähennetään mah- 3 117921 dollinen epämukava tunne potilaan silmässä, verrattuna geelimuodossa olevan koostumuksen antamiseen. Silmään edelleen muodostuva ehjä ja tasainen polymeerikalvo edesauttaa veden sitoutumista ja pidättäytymistä silmän pinnalla, ja aikaansaa siten lisäkostutusvaikutuksen samalla kun se 5 aikaansaa paremman kontaktin ja siten aktiiviaineen säädetyn absorption silmään.

Tämä keksintö tarkoittaa siten oftalmista koostumusta nestemäisessä, helppokäyttöisessä muodossa, joka sisältää riittävän määrän polymeeriä 10 sekä parannetun että pidennetyn aktiiviaineen absorption aikaansaamiseksi silmään. Keksintö mahdollistaa siten esim. glaukooman ja kohonneen silmäpaineen hoidon käyttäen kerran-päivässä tai vieläkin harvemmin tapahtuvaa annostusta oftalmisen aktiiviaineen antamiseksi, sekä annosten pienentämisen selvästi alle tällä hetkellä käytössä olevien annosten.

15

Keksinnön mukaisesti olemme osoittaneet että lääkeaineen hyvän silmä-absorption aikaansaamisen kannalta tärkeä on polymeerin määrä koostumuksessa eikä niinkään koostumuksen viskositeetti sellaisenaan. Tämä .. ilmenee erityisen hyvin alla kuvatuista kokeista. Kuvassa 2 esitetään esi- ·*· ♦ 20 merkiksi että käyttämällä samaa polymeerimäärää koostumuksissa, joiden )·** viskositeetit ovat erilaiset, koostumukset antavat lähes saman absorption.

• ««

Tekniikan tason perusteella olisi kuitenkin ollut odotettavissa että kor- • · . .·. keamman viskositeetin omaava koostumus antaisi korkeamman absorp- • · · tion.

♦ · · 25 : Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna oftalminen koostumus topi- • · · kaalisen vesipitoisen liuoksen muodossa joka koostuu olennaisesti - oftalmologisesti aktiivisesta aineesta, .··*. - ioniherkästä hydrofiilisestä polymeeristä määränä, joka on • * · 30 0,004- 1,5 paino-%, - ainakin yhdestä suolasta, joka valitaan epäorgaanisista suo- • ·· loista tai puskureista kokonaismääränä 0,01 - 2,0 paino-%.

4' 117921 - kostutusaineesta määränä 0 - 3,0 paino-%, - säilöntäaineesta määränä 0 - 0,02 paino-%, - vedestä, ja mahdollisesti - pH-säätöaineesta määränä joka on riittävä antamaan koostu-5 mukselle pH-arvo joka on 4,0 - 8,0, jolloin suola- ja polymeerikomponenttien välinen suhde on sellainen että liuoksen viskositeetti on alle 1000 mPas.

Keksinnön mukaisesti käytettävä ioniherkkä polymeeri sisältää happamia 10 ryhmiä, ja on tyypillisti karboksivinyylipolymeeri, tai hyaluronihappo. Tyypillisiä karboksivinyylipolymeerien edustajia ovat polyakryylihappopoly-meerit, jotka tunnetaan karbomeereina. Karbomeerejä on saatavissa eri molekyylipainoisina, tyypillisesti alueella esim. 450,000 - 4,000,000, ja niitä myydän kauppanimillä Carbopol, esim. Carbopol 907, 910, 934, 15 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 ja 981, edullisesti se on

Carbopol 941 ja 981.

Polymeeriä käytetään edullisesti määränä, joka on 0,01 - 0,8, edullisesti 0,01 - 0,4 ja edullisimmin 0,04 - 0,4 paino-%.

« «··· 20 • a · • · · ·

Keksinnön mukaisesti on todettu, että on edullista sekä tuotteen tehok- • · kuuden kannalta kohteessa, että käyttömukavuuden kannalta, alentaa • a . koostumuksen viskositeetti arvoon joka on alle 1000 mPas, sopivasti alle

»M

·’·*; 500 mPas, mitattuna 25 °C:ssa Brookfield LVDV-III tyyppisellä viskosi- 25 metrillä, leikkausnopeudella D = 1,1 s'1 .Tämä tavoite saavutetaan lisää-mällä koostumukseen suolaa ja/tai puskuria mainittuina määrinä, edullises- • · * V · ti määränä 0,01 - 1,5 paino-%. Viskositeettia alentavina suoloina ja pus- ;*··; kureina voidaan mainita seuraavat: natriumkloridi, kaliumkloridi, natrium- * ·*'*: fosfaatit (monoemäksiset ja diemäksiset), natriumboraatti, natriumasetaat- · · .···, 30 ti, ja natriumsitraatti, sekä niiden ekvivalentit ja seokset. Mikäli ei lisätä • « • » · ,·. : lainkaan suolaa, saadaan ei-hyväksyttävän korkean viskositeetin omaava • »t * * valmiste. - On huomattava että keksinnön mukainen koostumus omaa 5 117921 edelleenkin edulliset non-newtonilaiset ominaisuudet silmän pinnalle levitettynä, suolalisäyksestä huolimatta.

Joitakin tarkoituksia varten, esim. varastointi- ja säilöntätarkoituksia var-5 ten, puskurisuolan käyttöä pidetään parempana kuin esim. natrium- tai kaliumkloridin käyttöä viskositeettia alentavana aineena.

Mikäli aktiiviaine sisältää emäksisiä ryhmiä, kuten amiiniryhmiä, saavutetaan edullinen lisävaikutus käyttämällä happoryhmiä, kuten karboksiryhmiä 10 sisältäviä polymeerejä, johtuen ioninvaihtoreaktiosta tai suolanmuodostuk-sesta happaman polymeerin ja emäksisen aktiiviaineen välillä. Lisääntyneet pidättävät ionivoimat polymeerin ja aktiiviaineen välillä parantavat näin aktiiviaineen luovutusta. Koska polymeeri pidättää hyvin emäksisen lääkeaineen, annos voidaan pienentää ja/tai lääkeaineen päivittäiset anis nostuskerrat voidaan haluttaessa vähentää ilman aktiivisuuden menetyksiä, ja näin ollen voidaan myös sivuvaikutuksia vähentää.

Koostumuksen pH on sopivasti 5,0 - 8, mieluimmin 6,5 - 8,0. Käytettäes-sä emästä aktiiviaineena, koostumuksen pH voidaan säätää käytetyn t · * · 20 happamen polymeerin ja vastaavasti emäksisen aktiiviaineen määrien ««*· avulla. Koostumuksen pH voidaan kuitenkin tarvittaessa säätää myös lisäämällä kulloinkin lisäemästä tai -happoa, kuten alkalimetallihydroksidia, • · : :*· erityisesti natriumhydroksidia, tai ammoniumhydroksidia, tai esim. kloori- • · · vetyhappoa.

25

Oftalmologisesti aktiivinen aine on edullisesti antiglaukooma-aine, sympa- • » * V : tomimeettinen aine, sympatolyyttinen aine, kuten ^-salpaaja, karbonian- ·,*·*: hydraasi-inhibiittori, tai antibioottinen, anti-inflammatorinen, antiallerginen * aine, jne., tai näiden yhdistelmä. Edullisesti käytetään ainetta, joka on • * · .···. 30 aktiivinen glaukoomaa vastaan tai tehokas hoidettaessa kohonnutta sil- • · ' * • · · .·. : mänsisäistä painetta.

• ·· * * 117921 s

Kuten edellä on mainittu, keksinnön suojapiiriin kuuluu erityisesti amiini-ryhmiä sisältävän farmaseuttisesti aktiivisen aineen käyttäminen. Keksinnön mukaisesti ajateltavissa olevat silmälääkkeet voivat siten sisältää primäärisen, sekundäärisen tai tertiäärisen aminoryhmän tai organoam-5 moniumin tai amidiinin liitettynä ketjuun tai renkaaseen, tai typpiatomi(t) voi(vat) olla osana erilaisissa emäksisissä heterosykleissä, kuten imidatso-lissa, imidatsoliinissa, pyridiinissä, piperidiinissä tai piperatsiinissä. Edullisesti käytetään ainetta, joka on aktiivinen glaukoomaa vastaan tai tehokas hoidettaessa kohonnutta silmänsisäistä painetta. Erityisen edullisen ryh-10 män yhdisteitä muodostavat /?-salpaaja-aineet, joissa on sekundäärinen amiinifunktio, kuten betaksololi, karteololi, levobunololi, metipranololi, pin-dololi, propranololi ja timololi, sellaisenaan tai happoadditiosuolojensa muodossa. Keksinnön erityisen edullisen suoritusmuodon mukaan käytetään timololia sen helposti kiteytyvän S-timololimaleaatin tai -hemihydraa-15 tin muodossa.

Muita tyypillisiä esimerkkejä emäksisistä lääkeainemolekyyleistä, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisen edullisen suoritusmuodon mukai- ;.t sessa silmäterapiassa, ovat tobramysiini ja norfloksasiini (antimikrobinen, *"·, 20 antibakteerinen), syklopentolaatti, tropikamidi, atropiini, fenylefriini, meta- • * ·# ··. oksedriini (antikolinerginen, mydriaattinen), pilokarpiini, karbakoli, ekotio- • ·· paatti (kolinerginen), adrenaliini, dipivefriini, dopamiini (adrenerginen), • · , .*. nafatsoliini, tetrytsoliini (vasokonstriktori), verapamiili, nifedipiini (vasodi- * * * laattori), apraklonidiini, klonidiini, medetomidiini (o2-agonisti), setsolamidi 25 (karbonianhydraasi-inhibiittori), setiritsiini (antihistamiini), sellaisenaan tai s happoadditiosuolojensa, esterinsä ja prodruglen-muodoissa.

··* • · 9 9 * · » :*j’; Keksinnön erään erityisen suoritusmuodon mukaan käytetään /7-salpaajaa, « j"*: kuten S-timololia, ainoana lääkkeenä, tai yhdistettynä esimerkiksi pilokar- • · * 30 piinin emäsmuodon kanssa.

• ♦ • · • · · · • ·· • · .

Aktiiviaineen määrä lopullisessa koostumuksessa voi vaihdella, kuten * 7 117921 välillä 0,001 - 5 paino-%, yleensä kuitenkin välillä 0,01 - 0,5 paino-%, ja tyypillisesti välillä 0,1 - 0,5 paino-%, erityisesti kun kyseessä on S-timolo- li.

5 Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaan koostumus sisältää lisäksi, sen kostuttavan vaikutuksen tehostamiseksi, kostutusainetta, edullisesti polyhydristä alkoholia, kuten glyserolia. Kostutusaineen määrä on yleensä enintään 3,0 %, kuten suuruusluokkaa 0,5 - 3,0 paino-%.

10 Säilöntäaineena käytetään esim. bentsalkoniumkloridia, bentsyylialkoholia, elohopeasuoloja, tiomersaalia, klooriheksidiiniä tai vastaavia, sellaisenaan tai yhdistelmänä. Säilöntäaineen määrä on yleensä alueella 0 - 0,02 paino-%.

15 Keksinnön mukainen edullinen koostumus vesipitoisen liuoksen muodossa koostuu oleellisesti seuraavista komponenteista (% ovat paino-% koko koostumuksesta): - timololia maleaattisuolana tai hemihydraattina määränä 0,1-0,5 paino-% laskettuna vapaana emäksenä, 20 - polyakryylihappoa määränä 0,04 - 0,4 paino-%, » •\ - glyserolia määränä 0,5 - 2,5 paino-%, • ·· - natriumfosfaatteja määränä 0,01 - 1,5 paino-%, » « , - säilöntäainetta määränä 0 - 0,02 paino-%, - vettä, ja mahdollisesti 25 - pH-säätöainetta koostumuksen pH-arvon säätämiseksi ar- s :]: voon 6,5 - 8,0, ja jolloin liuoksen viskositeetti on alle 800 mPas.

• « t ♦ * * • * ·

Keksinnön mukaisesti sanonta "kostuu oleellisesti" tarkoittaa että koostu- * « · ;***: mus sisältää vain tai oleellisesti vain sen yhteydessä luetellut komponen- n* „*··. 30 tit. Koostumukset voivat kuitenkin lisäksi sisältää oftalmologisesti hyväk- * ,·. : syttäviä lisä- ja apuaineita, jotka ovat tyypiltään ja määrältään sellaisia, • * etteivät ne oleellisesti vaikuta koostumuksen ominaisuuksiin.

117921 s

Keksinnön mukainen koostumus valmistetaan tyypillisesti kolmessa vaiheessa. Ensimäisessä vaiheessa polymeeri dispergoidaan steriiliin veteen ja steriloidaan autoklavoimalla. Toisessa vaiheessa steriiliin veteen liuotetaan muut aineosat, nimittäin aktiiviaine(et), epäorgaaninen(-set) suola(t), 5 toonisuuden säätöaine(et), säilöntäaine(et) ja muuta lisäaineet, ja steriloidaan suodattamalla suodattimena (huokoskoko esim. 0,2 μιτι). Kolmannessa ja viimeisessä vaiheessa kahdessa edellisessä vaiheessa valmistetut liuokset yhdistetään aseptisesti ja sekoitetaan kunnes ne muodostavat alhaisen viskositeetin omaavan homogeenisen liuoksen. Liuoksen pH voi-10 daan tarvittaessa säätää lisäämällä emästä tai happoa. Sen jälkeen koostumus pakataan moni- tai yksikköannosmuotoon.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä yksityiskohtaisemmin, sitä rajoittamatta.

15 ESIMERKKI 1

Valmistettiin seuraava koostumus: • 9 * · * ”*|t 20 Koostumus (g) « « · * * 4· ,V. S-timololihemihydraatti 2,56 • * j Carbopol 941 0,95 " · *

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 0,08 25 Natriumfosfaatti, diemäksinen 1,80 ϊ Glyseroli 23,0 9 *«

Bentsalkoniumkloridi 0,06

Vettä inj. ad 1000 mL.

i • « » t : * · · t/.t 3 0 Carbopol 941 dispergoitiin 300 mL:aan steriiliä vettä huoneen lämpötilas-* · .1*'; sa. Liuos steriloitiin autoklaavissa. Autoklavoitu liuos jäähdytettiin huo- » ·« neen lämpötilaan (liuos 1). Bentsalkoniumkloridi, glyseroli, natriumfosfaat- 9 117921 ti, monoemäksinen ja diemäksinen, ja timololihemihydraatti liuotettiin 700 mL:aan steriiliä vettä huoneen lämpötilassa ja steriloitiin suodattamalla suodattimena jonka huokoskoko oli 0,2 //m (liuos 2). Viimeisessä vaiheessa kahdessa edellisessä vaiheessa valmistetut liuokset (liuokset 1 ja 2) 5 yhdistettiin aseptisesti ja sekoitettiin kunnes ne muodostivat homogeenisen alhaisviskoottisen liuoksen. Saadun liuoksen pH oli 7,4 ja sen viskositeetti 440 mPas (D = 1,1 s'1). Sen jälkeen liuokset pakattiin perinteisen tapaan silmätippapulloihin.

10 Koostumuksen viskositeetti-vs. leikkausnopeuskäyrä on esitetty kuvassa 1. On huomattava että käyrän muodolla on edelleen non-newtonialainen reologia suolalisäyksestä huolimatta.

ESIMERKKI 2 15

Valmistettiin seuraava koostumus:

Koostumus (g) 20 S-timololimaleaatti 3,42

Carbopol 941 2,00 * ···· :*· Natriumkloridi 3,5 * »*

Glyseroli 15,0 • · : Bentsalkoniumkloridi 0,06 * · · :T: 25 Natriumhydroksidi q.s. ad pH 7,5

Vettä inj. ad 1000 mL.

m • · · • · · • · · : Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti, paitsi että liuoksen pH säädet- :T; tiin arvoon 7,5 lisäämällä steriilisuodatettua natriumhydroksidiliuosta.

30 Liuoksen viskositeetti oli 430 mPas (D = 1,1 s*1). Viskositeetti- vs. leik- « .···. kausnopeuskäyrä on esitetty kuvassa 1.

* « · t * »Il • · · • · 117921 ίο ESIMERKKI 3

Valmistettiin seuraava koostumus: 5 Koostumus (g) S-timololihemihydraatti 2,56

Carbopol 981 1,4

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 0,62 10 Natriumfosfaatti, diemäksinen 2,85

Glyseroli 23,0

Bentsalkoniumkloridi 0,06

Vettä inj. ad 1000 mL.

15 Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Liuoksen pH oli 6,9 ja viskositeetti oli 70 mPas (D = 1,1 s'1). Viskositeetti-vs. leikkausnopeuskäyrä on esitetty kuvassa 1.

ESIMERKKI 4 20 • * * ·

Valmistettiin seuraava koostumus: • * · t • · • · * · · * :*·*: Koostumus (g) • * # • · · • · # :.·* : 25 S-timololihemihydraatti 1,02

Carbopol 941 2,28

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 1,55 • · * V * Natriumfosfaatti, diemäksinen 7,10 :T: Glyseroli 20,0 30 Natriumhydroksidi q.s. ad pH 6,8 « ;**: Vettä inj. ad 1000 mL.

• * * • · • * · • * * ♦ · 11 117921

Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Liuoksen pH säädettiin arvoon 6,8 natriumhydroksidiliuoksella. Liuoksen viskositeetti oli 590 mPas (D =

Us1).

5 ESIMERKKI 5

Valmistettiin seuraava koostumus:

Koostumus (g) 10 S-timololimaleaatti 6,84

Carbopol 941 3,0

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 0,59

Natriumfosfaatti, diemäksinen 8,24 15 Bentsalkoniumkloridi 0,1

Natriumhydroksidi q.s. ad pH 7,2

Vettä inj. ad 1000 mL.

Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Liuoksen pH säädettiin arvoon 20 7,2 natriumhydroksidiliuoksella ja liuoksen viskositeetti oli 270 mPas (D = ···· 1,1 s'1).

• · ·1 • · « · • · 1 • » • · * • · « • · 1 • · « • · · ♦ · · • · · ♦ • · · • · · · • 1 · ~ • · · • « · • 11 • 1 1 • 1 · * 1 1 • 1 · • · • » * 1 Λ * • · • · #·····' « · · · · • ·· • · 117921 12 : ESIMERKKI 6

Valmistettiin seuraava koostumus: 5 Koostumus (g)

Klonidiini 1,25

Carbopol 981 0,70

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 0,04 ίο Natriumfosfaatti, diemäksinen 0,6

Glyseroli 23,0

Bentsalkoniumkloridi 0,06

Vettä inj. ad 1000 mL.

15 Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Saadun liuoksen pH oli 7,0 ja liuoksen viskositeetti oli 540 mPas (D = 1,1 s‘1).

ESIMERKKI 7 • •• 20 f • · · · ··· Valmistettiin seuraava koostumus: « · ·· • · • · • · · :**]: Koostumus (g) • · · • · · • · · .

·*.·* : 25 Pilokarpiini (emäs) 20,0

Carbopol 981 3,0

Natriumfosfaatti, monoemäksinen 10,6 • · · • * · ** * Natriumfosfaatti, diemäksinen 0,53 v : Glyseroli 5,0 • · · 30 Bentsalkoniumkloridi 0,10

Vettä inj. ad 1000 mL.

• · · • · • « · • · · ♦ · 13 117921

Liuos valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Saadun liuoksen pH oli 6,8 ja liuoksen viskositeetti oli 900 mPas (D = 1,1 s'1).

Jättämällä pois bentsalkoniumkloridi valmisteista (esimerkit 1-3, 5-7) saa-5 tiin vastaavat yksikköannosvalmisteet.

Lisäämällä valmisteisiin (esimerkki 4) bentsalkoniumkloridia 0,06 mg/ml, saatiin vastaava moniannos-valmiste.

10 Timololin imeytyminen kanin silmään (koe 1) Tämän keksinnön mukainen tyypillinen oftalminen valmiste (esimerkki 1) tiputettiin kanin silmään (n = 6). Timololin konsentraatio kammiovedessä mitattiin Yi ja 1 tunnin jälkeen käyttäen HPLC:tä. Vertailutuote sisälsi sa-15 man määrän Carbopolia, timololia ja säilöntäainetta, bentsalkoniumkloridia, mutta ei epäorgaanista(-sia) suolaa(-oja). Vertailutuotteen viskositeetti oli paljon korkeampi (7300 mPas, D= 1,1 s1)· Timololikonsentraatiot kanin kammiovedessä on esitetty kuvassa 2. Kuvan 2 mukaan timololin absorptio kanin silmään oli sama, eri viskositeeteistä huolimatta.

20 *··♦ • · · .

♦ 1 1 · • · • · ·#· • · ·1· • · • · • · · ·♦· • · · ··· * 1 · « · · • · · • · · ··· * · ♦ · # · · • 1 ♦ * · · • · ♦ * · · * * · · • φ * ♦ • · · ♦ • · • · • · • · · • · • · · ·

Claims (12)

14 117921

1. Oftalminen koostumus topikaalisen vesipitoisen liuoksen muodossa joka koostuu oleellisesti 5. oftalmologisesti aktiivisesta aineesta, - ioniherkästä hydrofiilisestä polymeeristä määränä joka on 0,004 - 1,5 paino-%, - ainakin yhdestä suolasta joka valitaan epäorgaanisista suo-loista tai puskureista kokonaismääränä 0,01 -2,0 paino-%, 10. kostutusaineesta määränä 0 - 3,0 paino-%, - säilöntäaineesta määränä 0 - 0,02 paino-%, - vedestä, ja mahdollisesti - pH-säätöaineesta määränä joka on riittävä antamaan koostumukselle pH-arvo joka on 4,0 - 8,0, 15 jolloin suola-ja polymeerikomponenttien välinen suhde on sellainen että liuoksen viskositeetti on alle 1000 mPas mitattuna 25°C:ssa Brookfield LVDV-III tyyppisellä viskosimetrillä leikkausnopeudella D = 1,1 s'1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että poly- ···· 20 meeri on läsnä määränä joka on 0,01 - 0,8, edullisesti 0,01 - 0,4, ja « · · · •\# aivan erityisesti 0,04 - 0,4 paino-% ja valitaan ryhmästä jonka muodostavat karbomeerit. • · * • · · • · · • · · :T:

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että 25 kostutusaine on glyseroli. * · ··· ···

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että gly- *:··: serolin määrä on 0,5 - 2,5 paino-%. * ·«♦·· t ·

5. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen koostumus, tunnettu ·*·,: siitä, että suola valitaan ryhmästä jonka muodostavat natriumkloridi, ka- • · • 15 117921 liumkloridi, natriumfosfaatit, natriumboraatti, natriumasetaatti, natriumsit-raatti, niiden ekvivalentit ja seokset, ja on läsnä määränä 0,01 -1,5 pai-no-%.

6. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen koostumus, tunnettu siitä että viskositeetti on alle 800 mPas.

7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen koostumus, tunnettu siitä, että sen pH on 5,0 - 8,0. edullisesti 6,5 - 8,0. 10

8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen koostumus, tunnettu siitä, että oftalmologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat antiglaukooma-aineet, sympatomimeettiset aineet, sympatolyyt-tiset aineet, kuten β-salpaajat, karbonianhydraasi-inhibiittorit, antibiootit, 15 anti-inflammatoriset, antiallergiset aineet ja niiden kombinaatiot.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että oftalmologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä jonka muodostavat betaksololi, karteololi, levobunololi, metipranololi, pindololi, propranololi ja • · · · 20 timololi, sekä sen seokset pilokarpiinin kanssa, erityisesti S-timololi, ♦ ·· · mieluimmin sen maleaatti tai hemihydraatti.

·* · • · · • · • · “ : 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se • · · ' * ·’.·* ·’ koostuu oleellisesti 25. timololista, erityisesti S-timololista, sen maleaattisuolan tai hemihydraatin muodossa, määränä 0,1 - 0,5 paino-%, vapaana emäksenä ♦ * · laskettuna, *:·*: - polyakryylihaposta määränä 0,04 - 0,4 paino-%, - glyserolista määränä 0,5 - 2,5 paino-%, 30. natriumfosfaateista määränä 0,01 -1,5 paino-%, ♦'·.· - säilöntäaineesta määränä 0 - 0,02 paino-%, • · 117921 16 · -vedestä, ja - mahdollisesti pH-säätöaineesta määränä, joka on riittävä antamaan koostumukselle pH, joka on 6,5 - 8, ja jossa liuoksen viskositeetti on alle 800 mPas mitattuna 25° C:ssa Brookfield LVDV-III 5 tyyppisellä viskosimetrillä leikkausnopeudella D = 1,1 s1.

11. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen koostumus, tunnettu siitä, että liuoksen pH on säädetty lisäämällä pH-säätöainetta joka valitaan orgaanisten ja epäorgaanisten emästen ja happojen ryhmästä, 10 erityisesti pH-arvoon 6,5 - 8,0.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että pH-säätöaine on natriumhydroksidi. 15 ' . Patent krav