CZ290987B6 - Oční přípravek se sníľenou viskozitou - Google Patents
Oční přípravek se sníľenou viskozitou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290987B6 CZ290987B6 CZ19962865A CZ286596A CZ290987B6 CZ 290987 B6 CZ290987 B6 CZ 290987B6 CZ 19962865 A CZ19962865 A CZ 19962865A CZ 286596 A CZ286596 A CZ 286596A CZ 290987 B6 CZ290987 B6 CZ 290987B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- amount
- ophthalmic preparation
- viscosity
- ophthalmic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
O n p° pravek ve form vodn ho roztoku k zevn mu pou it , kter² obsahuje oftalmologicky aktivn inidlo, v i iont m citliv² hydrofiln polymer v mno stv od 0,004 do 1,5 % hmotnostn ch, alespo jednu s l vybranou ze skupiny, je je tvo°ena anorganick²mi solemi a pufry, v celkov m mno stv od 0,01 do 2,0 % hmotnostn ch a vodu. Pop° pad d le obsahuje zvlh uj c inidlo v mno stv do 3,0 % hmotnostn ch, konzerva n inidlo v mno stv do 0,02 % hmotnostn ch a inidlo reguluj c hodnotu pH v mno stv dosta uj c m k tomu, aby p° pravek m l pH 4,0 a 8,0, p°i em pom r mezi sol a slo kami polymeru je takov², aby roztok prokazoval viskozitu ni ne 1000 mPas. P° pravek obsahuje dostate n mno stv polymeru, aby byla zaru ena kontrolovan absorpce l ku do oka, jeho viskozita je sn ena, m se poskytuj lep vlastnosti pro manipulaci.\
Description
Oční přípravek se sníženou viskozitou
Oblast techniky
Vynález se týká očního přípravku ve formě vodného roztoku pro zevní použití u lidí a ve veterinárním lékařství, i použití roztoku zejména pro léčení glaukomu a oční hypertenze.
Dosavadní stav techniky
Velmi dobře je známo použití samotných polymerů nebo v kombinaci s jinými polymery k přípravě očních farmaceutických přípravků a prostředků na umělé slzy. To, že je v prostředku obsažen polymer, vede ke zvýšené viskozitě prostředku, což umožňuje delší dobu kontaktu, s oční rohovkou a například ve spojení s očními léky se tak poskytuj podmínky pro nepřetržité uvolňování léku do oka.
Například US 5 075 104 a 5 209 927 se týkají očního gelového přípravku, resp. očního kapalného přípravku. První uvedený přípravek obsahuje od 0,25 do 8 % hmotnostních karboxyvinylpolymeru (polymeru karbomerového typu), druhý uvedený přípravek jej obsahuje od 0,05 do 0,25 % hmotnostních, přičemž výsledná viskozita je u prvního prostředku v rozmezí od 15 000 mPas do 30 000 mPas a u druhého od 10 mPas do 20 000 mPas.
V publikovaném WO 93/17664 jsou uvedeny vysoce viskózní oční přípravky obsahující polymer, přičemž se kombinují karboxyvinylpolymery karbomerového typu a celulózové polymeiy. Podle uvedeného popisu mohou být použity nižší koncentrace polymeru, přičemž se dosahuje žádané vyšší viskozity. Udává se široké rozmezí koncentrace polymerů, kdy nejširší udávané rozmezí je od 0,05 do 3 % hmotnostních karbomeru a od 0,05 do 5,0 % hmotnostních celulózového polymeru. Podobný dvoupolymerový systém je popsán v publikovaném WO 91/19 481, kdy byl tento systém v podobě gelů vystaven podmínkám pH a teploty jež jsou na povrchu oka. v této publikaci se uvádí obsah do 0,9 % hmotnostních solí určených k úpravě viskozity.
Mnoho publikací je zaměřeno na farmaceuticky aktivní oční přípravky obsahující rozmanité polymery, např. karboxyvinylové polymery v rozmanitých koncentracích. Jako činidla regulující tonus, jsou obvykle navrhovány neiontové polyoly tak, aby nedocházelo k interferenci s gelovou strukturou (WO 93/00 887, WO 90/13284). v Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-65 jsou popsány vodné přípravky obsahující timololové maleáty a 0,6 % hmotnostních kyseliny polyakrylové (o relativní molekulové hmotnosti 250 000) i sůl timololové báze s 0,6 % hmotnostními kyseliny polyakrylové, obsahující mannitol jako činidlo regulující tonus. Hodnota viskozity, měřené při nízkých smykových rychlostech byla 45 mPas.
V patentové přihlášce DE 28 39 752 jsou popsány oční gelové přípravky obsahující karboxyvinylpolymery v množství od 0,05 do 5,0% hmotnostních s viskozitou od 1000 do 100 000 mPas. Podle tohoto vynálezu se přidává malé množství chloridu sodného od 0,001 do 0,5 % hmotnostních, čímž se chrání gel před selháním na povrchu oka (viz odstavec 4, řádek 41 a dále).
Podstata vynálezu
Tento vynález je založen na objevu, že užitečný efekt očních přípravků výše uvedeného typu obsahujícího činidla, jež zvyšují viskozitu, je spíše přičítán dané koncentraci polymeru, přítomného v prostředku než samotné viskozitě přípravku. Vynález tedy poskytuje oční přípravek s dostatečně vysokou koncentrací polymeru, aby byla regulována tvorba tenké vrstvičky (filmu) polymeru na oční rohovce, přičemž uvedený přípravek je dosti tekutý, aby jej bylo možné
-1 CZ 290987 B6 používat při léčbě oka zevně. Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí snadno použitelných očních kapek se zlepšenou snášenlivostí u pacientů.
Podle tohoto vynálezu bylo ukázáno, že zvýšení koncentrace polymeru nad hodnotu, kdy je přípravek běžně spíše ve formě gelu než v kapalné formě a při současném snižování jeho viskozity, je možné dosáhnout žádaného užitečného účinku aktivního činidla v oku, přičemž se současně snižují některé obtíže, které pacient pociťuje v oku, porovnává-li se podávání přípravku v gelové formě. Utvoření neporušeného a stejnoměrného filmu polymeru na oku pomáhá vázat a zadržovat vodu, čímž se poskytuje pomocný zvlhčující efekt a zajišťuje se tak lepší kontakt 10 a tím i regulování absorpce aktivního činidla do oka.
Vynález dále poskytuje oční přípravek v kapalné, snadno použitelné formě, přičemž tento přípravek obsahuje dostatečné množství polymeru, aby se zlepšila a prodloužila absorpce aktivního činidla do oka. Vynález tedy umožňuje léčení např. glaukomu a oční hypertenze, 15 přičemž se může při podávání uvedený oční přípravek s aktivním činidlem používat jak pouze jednou denně, tak i v jiném režimu (méně časté podávání přípravku) a lze použít též nižší dávkování, než jak je zde uváděno.
Podle tohoto vynálezu se ukazuje, že z hlediska dosažení dobré absorpce léku do oka je spíše 20 důležité množství polymeru v přípravku než viskozita přípravku jako takového. Zvláště evidentní je to podle výsledků testů, jež jsou uvedeny dále. Na obr. 2 je např. ukázáno, že při použití stejného množství polymeru v prostředcích, jež mají různou viskozitu, prokazují přípravky v podstatě stejnou absorpci. Vzhledem k nynějšímu stavu v dané oblasti techniky, lze nicméně očekávat, že přípravky s vyšší viskozitou budou vykazovat vyšší absorpci.
Při bližší specifikaci je předmětem vynálezu oční přípravek ve formě kapalného roztoku k zevnímu použití, v podstatě sestávající z:
- činidla aktivního vůči oku,
- hydrofilního polymeru citlivého vůči iontům v množství od 0,004 do 1,5 % hmotnostních,
- alespoň jedné soli vybrané ze skupiny, kterou tvoří anorganické soli a pufry, v celkovém množství od 0,01 do 2,0 % hmotnostních,
- zvlhčujícího činidla v množství do 3,0 % hmotnostního,
- konzervační látky v množství do 0,02 % hmotnostních,
- vody, a popřípadě
- činidla regulujícího pH v dostatečném množství, aby pH přípravku bylo od 4,0 do 8,0, přičemž poměr mezi solí a polymerem je takový, aby roztok prokazoval viskozitu nižší než 1000 mPas.
Vůči iontům citlivý hydrofilní polymer použitelný podle tohoto vynálezu obsahuje kyselé skupiny, a typicky je to karboxyvinylpolymer nebo kyselina hyaluronová. Typickými reprezentanty karboxyvinylpolymerů jsou polymery kyseliny polyakrylové, známé jako karbomery. Karbomery jsou dostupné s různými relativními molekulovými hmotnostmi, přičemž 45 typické rozmezí je např. od 450 000 do 4 000 000 a prodávají se pod obchodním názvem Carbopol, např. Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 971, 97IP, 974, 974P, 980 a 981 - výhodný je Carbopol 941 a 981. Tento polymer se s výhodou používá v množství od 0,01 do 0,8 % hmotnostních, výhodněji od 0,01 do 0,4% hmotnostních a nejvýhodněji od 0,04 do 0,4 % hmotnostních.
Podle vynálezu je především důležitá účinnost produktu vůči zamýšlenému cílovému místu a snadnost použití. Viskozita uvedeného přípravku je snížena na 1000 mPas, výhodná je nižší než 500 mPas při měření viskozimetrem typu Brookfield LVDV-III při smykové rychlosti 1,1 s_1.
-2CZ 290987 B6
Toho se dosahuje tím, že se do přípravku přidává sůl a/nebo pufr ve specifickém množství, s výhodou v množství od 0,01 do 1,5 % hmotnostních. Jako soli a pufry snižující viskozitu lze např. uvést následující: chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné (jednosytné a dvojsytné), borát sodný, acetát sodný a citrát sodný, i jejich ekvivalenty a směsi, v případě, že se nepřidávají žádné soli, získá se formulace s nepřijatelně vysokou viskozitou. Lze zde poznamenat, že přípravek podle tohoto vynálezu obvykle prokazuje při aplikování na povrch oka příznivé nenewtonské vlastnosti navzdory přídavku solí.
Pro některé účely, například z hlediska vzhledu a skladování, je výhodnější použít pufrovací sůl - chlorid sodný nebo chlorid draselný jako činidlo snižující viskozitu.
V případě aktivního činidla obsahujícího zásadité skupiny jako jsou aminoskupiny, se dosáhne přídavného užitečného efektu, použijí—li se polymery obsahující kyselé skupiny jako jsou karboxyskupiny, díky výměnné iontové reakci nebo tvorbě soli mezi kyselým polymerem a zásaditým aktivním činidlem. Zvětšení síly, jež zadržuje ionty mezi polymerem a aktivním činidlem, umožňuje zlepšit dodávání aktivního činidla. Vzhledem ktomu, že použitý polymer dobře zadržuje zásaditý léčivý přípravek, je možné dávku snížit a/nebo, pokud je to žádoucí, lze podávat léčivý přípravek v méně častých denních dávkách, aniž by docházelo ke ztrátě aktivity a také se mohou omezovat nežádoucí vedlejší účinky. Hodnoty pH uvedeného přípravku jsou vhodné od 5,0 do 8, s výhodou od 6,5 do 8,0. Použije-li se báze jako aktivní činidlo, je možné regulovat pH přípravku množstvím použitého kyselého polymeru případně zásaditého aktivního činidla. Pokud je to však nezbytné, lze pH přípravku též upravovat přidáváním pomocné zásadité nebo kyselé látky, například lze použít hydroxid alkalického kovu, zejména hydroxid sodný nebo hydroxid amonný, nebo například kyselinu chlorovodíkovou.
Oftalmologicky aktivní činidlo je s výhodou činidlo působící proti glaukomu, sympatomimetické činidlo, sympatolytické činidlo, jako je beta-blokátor, inhibitor karbonanhydrázy nebo antibiotické, protizánětlivé, antialergické činidlo atd., nebo jejich kombinace, s výhodou se použije činidlo aktivní vůči glaukomu nebo účinné při léčení zvýšeného tlaku uvnitř oka.
Jak je uvedeno výše, zejména se v obsahu tohoto vynálezu doporučuje použití farmaceuticky aktivního činidla obsahujícího aminoskupinu. Podle tohoto vynálezu uváděné oční léky mohou obsahovat primární, sekundární nebo terciární aminoskupinu nebo organický amoniak nebo amidin připojený na řetěz nebo kruh, nebo může být dusíkový atom (event. dusíkové atomy) částí rozmanitých zásaditých heterocyklů, jako je imidazol, imidalin, pyridin, piperidin nebo piperazin. s výhodu se používá aktivní činidlo proti glaukomu nebo činidlo, které je účinné při léčení zvýšeného tlaku uvnitř oka. Do zvláště výhodné skupiny sloučenin patří beta-blokátorová činidla mající funkci sekundárního aminu jako je betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol a timolol, jako takové nebo ve formě svých kyselých solí přídavných kyselin. Při zvláště výhodném způsobu provedení tohoto vynálezu se použije timolol ve formě snadno krystalizujícího maleátu S-timololu nebo hemihydrátu.
Mezi typické příklady zásaditých léčivých látek užitečných při oční terapii jsou při výhodném provedení tobramycin a norfloxacin (antimikrobiální, antibakteriální), cyklopentolat, tropicamid, atropin, fenylefrin, metaxoxedrin (anticholinergické, mydriatické), pilokarpin, karbazol, ekothiopat (cholinergické), adrenalin, dipivefrin, dopamin (adrenergické), nafazolin, tetryzolin (vazokonstrikční), verapamil, nifedipin (vazodilatorické), apraclonidin, clonidin, medetomidin (alfa2-agonista), sezolamid (inhibitor karbonanhydrázy), cetirizin (antihistamin), jako takové nebo ve formě svých kyselých solí přídavných kyselin, esterů a proléčivých forem.
Zejména se v tomto vynálezu uvažuje použití beta-blokátorových činidel, jako je S-timolol, a to jako pouhé léčivo nebo v kombinaci např. se zásaditou formou pilokarpinu. Množství aktivního činidla ve finálním přípravku se může velmi lišit, muže být mezi 0,001 a 5 % hmotnostními, obvykle mezi 0,01 a 0,5 % hmotnostními, a typicky mezi 0,1 a 0,5 % hmotnostními, zvláště v případě S-timololu.
-3CZ 290987 B6
Při výhodném provedení vynálezu obsahuje přípravek kromě zvlhčujícího činidla, jež zvyšuje zvlhčující efekt, s výhodou polyhydroxyalkohol jako je glycerol. Množství zvlhčujícího činidla je obvykle nanejvýš 3,0 % hmotnostních a bývá v rozmezí od 0,5 do 3,0 % hmotnostních.
Jako konzervační látky lze použít například benzalkonium chlorid, benzylalkohol, soli rtuti, thiomersal, chlorhexidin nebo podobné látky a to jako takové nebo v kombinacích. Množství konzervační látky je obvykle v rozmezí do 0,2 % hmotnostních.
Přípravek podle tohoto vynálezu je s výhodou ve formě vodného roztoku sestávajícího v podstatě z následujících složek:
- timololu ve formě své maleátové soli nebo hemihydrátu v množství od 0,1 do 0,5% hmotnostních, počítáno na volnou bázi,
- kyseliny polyakrylové v množství od 0,04 do 0,4 % hmotnostních,
- glycerolu v množství od 0,5 do 2,5 % hmotnostních,
- fosfátů sodných v množství od 0,01 do 1,5 % hmotnostních,
- konzervační látky v množství do 0,02 % hmotnostních,
- vody, a popřípadě
- činidla regulujícího pH prostředku na 6,5 až 8,0, přičemž viskozita roztoku je nižší než 800 mPas.
Podle tohoto vynálezu označuje termín „v podstatě sestávající z“ to, že přípravek obsahuje pouze nebo v podstatě pouze látky, jež jsou zde uvedeny v daném seznamu. Tyto přípravky mohou nicméně kromě toho obsahovat oftalmologicky přijatelná aditiva a adjuvants takového typu, že v podstatě neovlivní vlastnosti přípravku.
Přípravek podle tohoto vynálezu se typicky připravuje ve třech stupních, v prvním stupni se disperguje polymer ve sterilní vodě a sterilizuje se v autoklávu. Ve druhém stupni se jiné složky, zejména aktivní složka (složky), anorganická sůl (anorganické soli), zvlhčující činidlo (činidla), konzervační látka (látky) a jiná aditiva, rozpouští ve sterilní vodě a sterilizují se filtrováním na filtru (velikost pórů např. 0,2 mikrometrů). Ve třetím a posledním stupni se roztoky připravené v těchto dvou stupních asepticky spojí a míchají se, dokud se neutvoří homogenní roztok s nízkou viskozitou. Hodnota ph tohoto roztoku se, je-li to nutné, upraví přidáním zásadité látky nebo kyseliny. Poté se přípravek balí do několikadávkové nebo jednodávkové formy.
V následujících příkladech bude detailněji ilustrován tento vynález, přičemž však tyto příklady nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se následující přípravek:
Složení (g)
Hemihydrát S-timololu 2,56
Carbopol 941 0,95
Jednosytný fosforečnan sodný 0,08
Dvojsytný fosforečnan sodný 1,80
Glycerol 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Voda pro injekce do 1000 ml
-4CZ 290987 B6 i
Carbopol 941 se disperguje ve 300 ml sterilní vody při teplotě místnosti. Roztok se sterilizuje v autoklávu. Autoklávovaný roztok se ochladí na teplotu místnosti (roztok 1). Benzalkonium chlorid, glycerol, jednosytný fosforečnan sodný a dvojsytný fosforečnan sodný a hemihydrát timololu se rozpustí v 700 ml sterilní vody při teplotě místnosti a sterilizuje se filtrováním na filtru o velikosti pórů 0,2 mikrometrů (roztok 2). Ve finálním stupni se roztoky připravené ve dvou předcházejících stupních (roztok 1 a 2) asepticky spojí a míchají se spolu, dokud se neutvoří homogenní nízkoviskózní roztok. Hodnota pH získaného roztoku je 7,4 a jeho viskozita je 440 mPas (D = 1,1 s”1). Poté se roztok balí do tradičních lahviček na oční kapky.
Pro tento přípravek se získá závislost viskozity na smykové rychlosti, jak je uvedeno na Obrázku
1, kde je patrné, že tvar křivky ukazuje stále nenewtonskou rheologii přes přídavek solí.
Příklad 2
Připraví se následující přípravek:
Složení (g)
Maleát S-timololu 3,42
Carbopol 941 2,00
Chlorid sodný 3,5
Glycerol 15,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Hydroxid sodný ekviv. množství na pH 7,5
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1 kromě toho, že se pH roztoku upraví na pH 7,5 přidáním sterilně filtrovaného roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 430 mPas (D = 1,1 s-1). Křivka závislosti viskozity na smykové rychlosti je na Obrázku 1.
Příklad 3
Připraví se následující přípravek:
Složení (g)
Hemihydrát S-timololu 2,56
Carbopol 941 1,4
Jednosytný fosforečnan sodný 0,62
Dvojsytný fosforečnan sodný 2,85
Glycerol 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 6, 9 a viskozita roztoku je 70 mPas (D = 1,1 s”1). Křivka závislosti viskozity na smykové rychlosti je na Obrázku 1.
Příklad 4
Připraví se následující přípravek:
Složení (g)
Hemihydrát S-timololu 1,02
Carbopol 941 2,28
Jednosytný fosforečnan sodný 1,55
Dvojsytný fosforečnan sodný 7,10
-5CZ 290987 B6
Glycerol 20,0
Hydroxid sodný ekviv. množství na pH 6, 8
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1. Hodnota pH roztoku upraví na 6,8 přidáním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 590 mPas (D = 1,1 s1).
Příklad 5
Připraví se následující přípravek:
Složení(g)
Maleát S-timololu 6,84
Carbopol 941 3,0
Jednosytný fosforečnan sodný 0,59
Dvojsytný fosforečnan sodný 8,24
Benzalkoniumchlorid 0,1
Hydroxid sodný ekviv. množství na pH 7,2
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1. Hodnota pH roztoku upraví na 7,2 přidáním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 270 mPas (D = 1,1 s1).
Příklad 6
Připraví se následující přípravek:
Složení(g)
Clonidin (báze) 1,25
Carbopol 981 0,70
Jednosytný fosforečnan sodný 0, 04
Dvojsytný fosforečnan sodný 0,6
Glycerol 23,0
Benzalkoniumchlorid 0,06
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 7,0. Viskozita roztoku je 540mPas(D=l,l s1).
Příklad 7
Připraví se následující přípravek:
Složení (g)
Pilokarpin (báze) 20,0
Carbopol 981 3,0
Jednosytný fosforečnan sodný 10,6
Dvojsytný fosforečnan sodný 0,53
Glycerol 5,0
Benzalkoniumchlorid 0,10
Voda pro injekce do 1000 ml
Roztok se připraví podle Příkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 6,8. Viskozita roztoku je 900mPas(D= 1,1 s’1).
-6CZ 290987 B6
Při vynechání benzalkoniumchloridu (Příklad 1 až 3, 5 až 7) se získají odpovídající jednodávkové formulace.
Při přidání benzalkoniumchloridu v množství 0,06 mg/ml (Příklad 4) se získá odpovídající několikadávková formulace.
Absorpce timololu do oka králíka (Studie 1)
Oftalmická formulace (Příklad 1), která je typickým příkladem tohoto vynálezu, se nakape do oka králíka (n = 6). Koncentrace timololu v komorové vodě se měřila po 0,5 a 1 hodině za použití metody HPLC. Srovnávací produkt obsahoval stejné množství Carbopolu, timololu a konzervační látky, benzalkonium chloridu, ale neobsahoval žádnou anorganickou sůl (žádné anorganické soli). Viskozita srovnávacího produktu byla mnohem vyšší (7300 mPas, D = 1,1 s_1).
Koncentrace timololu v komorové vodě králíka je ukázána na Obrázku č. 2. Podle tohoto Obrázku č. 2 je absorpce timololu do oka králíka stejná navzdory různým viskozitám.
Průmyslová využitelnost
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou významné pro farmaceutický průmysl.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Oční přípravek ve formě vodného roztoku k zevnímu použití v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje- oftalmologicky aktivní činidlo,- vůči iontům citlivý hydrofilní polymer v množství od 0,004 do 1,5 % hmotnostních,- alespoň jednu sůl vybranou ze skupiny tvořené anorganickými solemi a pufry, v celkovém množství od 0,01 do 2,0 % hmotnostních, a- vodu, přičemž poměr mezi solí a složkami polymeru je takový, aby roztok prokazoval viskozitu nižší než 1000 mPa.s.
- 2. Oční přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje- zvlhčující činidlo v množství do 3,0 % hmotnostních, konzervační látku v množství do 0,02 % hmotnostních, a- pH regulující činidlo v množství dostačujícím ktomu, aby hodnota pH přípravku byla od 4,0 do 8,0.
- 3. Oční přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer je přítomen v množství od 0,01 do 0,8% hmotnostních, výhodně od 0,01 do 0,4% hmotnostních a nejvýhodněji od 0,04 do 0,4 % hmotnostních a je vybrán ze skupiny tvořené polymery kyseliny polyakrylové.
- 4. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zvlhčující činidlo je glycerol.-7CZ 290987 B6
- 5. Oční přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství glycerolu je od 0,5 do 2,5 % hmotnostních.
- 6. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že uvedená sůl je vybrána ze skupiny, kterou tvoří chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné, boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, jejich ekvivalenty a směsi, přičemž je přítomna s výhodou v množství od 0,01 do 1,5 % hmotnostních.
- 7. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jeho viskozita je nižší než 800 mPas.
- 8. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jeho hodnota pH je 5,0 až 8,0, s výhodou 6,5 až 8,0.
- 9. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené oftalmologicky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří antiglaukomová činidla, sympatomimetická činidla, sympatolytická činidla jako jsou beta-blokátory, inhibitory karbonanhydrázy, antibiotika, protizánětlivé látky, antialergická činidla a jejich kombinace.
- 10. Oční přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří betatoxol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol a timolol, i jejich směsi s pilokarpinem, zejména S-timololem, s výhodou ve formě maleátu nebo hemihydrátu.
- 11. Oční přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že jej tvoří:- timolol, zejména S-timolol, ve formě své maleátové soli nebo hemihydrátu v množství od 0,1 do 0,5 % hmotnostních, počítáno na volnou bázi, kyselina polyakrylová v množství od 0,04 do 0,4 % hmotnostní, glycerol v množství od 0,5 do 2,5 % hmotnostních,- fosforečnany sodné v množství od 0,01 do 1,5 % hmotnostních,- konzervační látka v množství do 0,02 % hmotnostní, voda, a- činidlo regulující pH v dostačujícím množství, aby hodnota pH přípravku byla od 6,5 do 8, přičemž viskozita uvedeného roztoku je nižší než 800 mPas.
- 12. Oční přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hodnota pH je upravována přidáním činidla regulujícího pH, jež je vybráno ze skupiny, kterou tvoří organické a anorganické zásadité látky a kyseliny, zvláště k regulování na pH od 6,5 do 8,0.
- 13. Oční přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že činidlem regulujícím hodnotu pH je hydroxid sodný.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9401108A SE9401108D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Ophthalmic composition I |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ286596A3 CZ286596A3 (en) | 1997-04-16 |
CZ290987B6 true CZ290987B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=20393511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19962865A CZ290987B6 (cs) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Oční přípravek se sníľenou viskozitou |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5710182A (cs) |
EP (1) | EP0752847B1 (cs) |
JP (1) | JPH10503470A (cs) |
KR (1) | KR100365914B1 (cs) |
CN (1) | CN1112918C (cs) |
AT (1) | ATE202921T1 (cs) |
AU (1) | AU694497B2 (cs) |
BG (1) | BG63145B1 (cs) |
BR (1) | BR9507438A (cs) |
CA (1) | CA2186734A1 (cs) |
CZ (1) | CZ290987B6 (cs) |
DE (2) | DE69521686T2 (cs) |
DK (1) | DK0752847T3 (cs) |
EE (1) | EE03661B1 (cs) |
ES (1) | ES2161874T3 (cs) |
GR (1) | GR3036763T3 (cs) |
HK (1) | HK1013953A1 (cs) |
HU (1) | HU223071B1 (cs) |
MX (1) | MX9603918A (cs) |
NO (1) | NO314434B1 (cs) |
PL (1) | PL179433B1 (cs) |
PT (1) | PT752847E (cs) |
RO (1) | RO115409B1 (cs) |
RU (1) | RU2139016C1 (cs) |
SE (1) | SE9401108D0 (cs) |
SK (1) | SK280492B6 (cs) |
WO (1) | WO1995026711A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
AU4808000A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Situs Corporation | Drug delivery system |
US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
CN1638734A (zh) * | 2002-02-22 | 2005-07-13 | 参天制药株式会社 | 微粒结膜下给药的药物释放系统 |
AU2003213210A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic formulation with gum system |
KR20050085367A (ko) * | 2002-12-04 | 2005-08-29 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 결막하 데포에 의한 약물 송달 시스템 |
JP2004196787A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム |
KR20110134525A (ko) * | 2003-06-13 | 2011-12-14 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 시너지성의 2개의 폴리머 배합물을 포함하는 안과용 조성물 |
US7947295B2 (en) * | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
TWI347847B (en) * | 2003-08-20 | 2011-09-01 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Drug delivery system for sub-tenon administration of fine particles |
TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
US20110190323A1 (en) * | 2008-08-28 | 2011-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses thereof |
EP2383286A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
WO2012108489A1 (ja) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | 参天製薬株式会社 | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 |
US20150038557A1 (en) | 2012-02-24 | 2015-02-05 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
EP3505521A1 (en) | 2013-12-24 | 2019-07-03 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
EP3294298A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-10-17 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof |
EP3316889A4 (en) | 2015-07-01 | 2018-11-14 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
EP3340982B1 (en) | 2015-08-26 | 2021-12-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
CA3014774A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Children's Medical Center Corporation | Ffa1 (gpr40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders |
WO2018005552A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
WO2018033854A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma |
CA3031370A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
WO2018160889A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
SG11201910085UA (en) * | 2017-05-11 | 2019-11-28 | Nevakar Inc | Atropine pharmaceutical compositions |
EP3773576A4 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-29 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
JP7504088B2 (ja) | 2018-10-16 | 2024-06-21 | ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド | 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ |
EP4288049A1 (en) * | 2021-02-04 | 2023-12-13 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic compositions for presbyopia |
EP4088714A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
EP4088713A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
CN113786380A (zh) * | 2021-09-18 | 2021-12-14 | 华北制药股份有限公司 | 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
FR2678832B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
-
1994
- 1994-03-31 SE SE9401108A patent/SE9401108D0/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 CA CA002186734A patent/CA2186734A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 DE DE69521686T patent/DE69521686T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 ES ES95914362T patent/ES2161874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 CZ CZ19962865A patent/CZ290987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DE DE0752847T patent/DE752847T1/de active Pending
- 1995-03-29 CN CN95192185A patent/CN1112918C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 PL PL95316584A patent/PL179433B1/pl unknown
- 1995-03-29 BR BR9507438A patent/BR9507438A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 KR KR1019960705391A patent/KR100365914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 JP JP7525423A patent/JPH10503470A/ja not_active Ceased
- 1995-03-29 SK SK1239-96A patent/SK280492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 EP EP95914362A patent/EP0752847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 WO PCT/FI1995/000166 patent/WO1995026711A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-29 RO RO96-01877A patent/RO115409B1/ro unknown
- 1995-03-29 DK DK95914362T patent/DK0752847T3/da active
- 1995-03-29 RU RU96119953A patent/RU2139016C1/ru active
- 1995-03-29 AU AU21389/95A patent/AU694497B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 HU HU9602691A patent/HU223071B1/hu active IP Right Grant
- 1995-03-29 AT AT95914362T patent/ATE202921T1/de active
- 1995-03-29 MX MX9603918A patent/MX9603918A/es unknown
- 1995-03-29 EE EE9600120A patent/EE03661B1/xx unknown
- 1995-03-29 US US08/535,037 patent/US5710182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 PT PT95914362T patent/PT752847E/pt unknown
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964070A patent/NO314434B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 BG BG100915A patent/BG63145B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115146A patent/HK1013953A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-28 GR GR20010401621T patent/GR3036763T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290987B6 (cs) | Oční přípravek se sníľenou viskozitou | |
EP0755246B1 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
US6995186B2 (en) | Olopatadine formulations for topical administration | |
US4425344A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene | |
EP2408453B1 (en) | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use | |
EP0655911B1 (en) | Ophthalmological preparation | |
PL172503B1 (pl) | Oftalmiczny srodek do podawania miejscowego zawierajacy pólwodzian (S)-tymololu PL PL PL PL | |
US4623664A (en) | Oil suspended phenylephrine | |
EP0728480A1 (en) | Use of ifenprodil for treatment of elevated intraocular pressure | |
RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения | |
FI117921B (fi) | Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus | |
EA004050B1 (ru) | Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия | |
CZ13722U1 (cs) | Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150329 |