CZ13722U1 - Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu - Google Patents
Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ13722U1 CZ13722U1 CZ200314393U CZ200314393U CZ13722U1 CZ 13722 U1 CZ13722 U1 CZ 13722U1 CZ 200314393 U CZ200314393 U CZ 200314393U CZ 200314393 U CZ200314393 U CZ 200314393U CZ 13722 U1 CZ13722 U1 CZ 13722U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- tartrate
- brimonidine
- tartaric acid
- instillation
- Prior art date
Links
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 24
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 24
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 claims description 21
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 21
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 21
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 17
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 14
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 13
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 5
- -1 thiomerzal Chemical compound 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 claims description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 3
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JBVYKXAAXDWWBS-UHFFFAOYSA-N [K].[Na].C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound [K].[Na].C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O JBVYKXAAXDWWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu
Oblast techniky
Problematika se týká oční instilace - očních kapek na bázi brimonidinu.
Dosavadní způsob techniky
Kapky, stejně tak jako ostatní léky představují složité systémy léčivých a pomocných látek. Pomocné látky plní v očních přípravcích v podstatě tři úlohy: zabezpečují stálost účinných látek, snížení dráždivosti očních struktur a tím zvýšení terapeutického účinku a v neposlední řadě udržují mikrobiální čistotu přípravku na požadované úrovni.
Izoacidní roztoky léčiv jsou roztoky, které mají stejnou aktuální aciditu (pH) jako lidská krev, slzy a nebo tkáňový mok. Euacidní roztoky léčiv jsou roztoky, které mají chemicky i fyziologicky vhodnou aktuální aciditu (pH) pro rozpustnou léčivou látku. K úpravě roztoků na roztoky izoacidní k očnímu použití s pH 7,15 až 7,35 a nebo na euacidní se používají tlumivé přísady.
K isotonicko-euacidní úpravě kapek se obyčejně jako tlumivá přísada používá roztok kyseliny borité, tlumivý boritanový roztok (roztok kyseliny borité s tetraboritanem sodným), tlumivý fosforečnanový roztok (roztok dihydrogenfosforečnanu sodného s hydrogenfosforečnanem sodným), tlumivý citrátový roztok (roztok kyseliny citrónové s citrátem sodným) anebo roztok octanu sodného. Volba tlumivé přísady je v úzkém vztahu k stabilitě sledovaných složek v kapkách, k dráždivosti kapek tak i kjeho účinnosti.
S tlumivými přísadami se do kapek dostávají další ionty, které mohou být příčinou inkompatibilit a současně nežádoucích reakcí samotných kapek. Nejčastější případy inkompatibilit jsou zaznamenané u fosforečnanových roztoků.
Brimonidin je vysoce selektivní agonista alfa2 - adrenergních receptorů. Po místním podání do spojivkového vaku snižuje vnitrooční tlak s minimálním účinkem na kardiovaskulární a nebo pulmonární parametry. Ke snížení vnitřního tlaku v oku dochází snížením tvorby komorové tekutiny a zvýšením uveosklerálního výtoku. Dosud známé instilace s obsahem brimonidinu na zabezpečení účinné látky používají tlumivý roztok citrátu. Doba použitelnosti takového přípravku je obyčejně dva roky, což není z našeho hlediska vyhovující a navíc tento přípravek z důvodu citrátů může u citlivých jedinců vyvolat alergické reakce oka. Cílem bylo tedy připravit instilaci, u které se obsah účinné látky ani po delším čase podstatně nemění, a alergické projevy se po aplikaci minimalizují.
Podstata technického řešení
Podstata oční instilace na základě předloženého postupu spočívá v tom, že obsahuje 0,01 až 1 % hmotn. vinanu brimonidinu jako účinné látky, 0,001 až 1 % hmotn. konzervační složky, dále 0,001 až 2 % hmotn. přísady tlumivých látek zabezpečujících stabilitu pH prostředí v rozmezí 4,0 až 8,0 a čistou sterilizovanou vodu, případně vodu pro injekce do 100 % hmotnosti preparátu, přičemž jako tlumivá látka se používá kyselina vinná a vinan sodný, případně vinan sodno draselný a nebo jejich směs.
Konzervační složku tvoří látky vybrané ze skupiny, která obsahuje benzalkonium chlorid, chlorhexidín acetát, případně chlorhexidín glukonát, dále tiomerzal, chlorbutanol a nebo bromid karbetopendecínia v množství až 0,001 až 1 % hmotn. vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
Instilace dle předloženého postupu mohou obsahovat 0,01 až 5 % hmotn. látek udržujících viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s. jako jsou například hydroxypropylmetylceluloza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolydon, propylenglykol, makrogol, polyoxietylensorbitanmonooleát a nebo karboxyvinyl polymer a to jednotlivě a nebo ve směsi.
-1 CZ 13722 Ul
Kromě kyseliny vinné a vinanu sodného, případně vinanu sodno draselného mohou instilace při zachování dobré snášenlivosti obsahovat i další dosud používané tlumivé přísady, jako chlorid sodný, kyselina boritá, tetraboritan sodný, octan sodný, edetan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, thiosíran sodný, citrát sodný, kyselinu citrónovou, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, uhličitan sodný a to jednotlivě a nebo ve směsi.
Předmětné instilace jsou čirý, nažloutlý, a nebo viskózní roztok s aktuální aciditou v intervalu 5,2 až 6,8 s dekongescentním a mírným antialergickým účinkem. Předpokládaná doba použitelnosti přípravku jsou 4 roky.
Instilace byly podrobeny testům stability při teplotě 25 °C a vlhkosti 60 + 5 %, což jsou standardní podmínky skladování očních preparátů. Výsledky testů prokázaly velmi dobrou stabilitu jednotlivých složek přípravku. Po 12 měsících skladování obsah účinné látky se snížil jen minimálně, hodnota pH prostředí zůstává v podstatě po celou dobu nezměněná. Důvodem je velmi dobrá tlumivá kapacita použitého vinanového tlumivého roztoku.
Instilace dle předmětného postupu je méně dráždivá pro oko. Aplikace není spojena s dráždivými účinky, respektive jinými nežádoucími projevy jako je slzení, sekrece, případně bolesti v oku. Z uvedeného důvodu je výraznější i terapeutický účinek v ní obsažené účinné látky.
Přehled obrázků a výkresů
Tabulky 1 až 9 znázorňují výsledky testů stability předmětné instilace za použití různých konzervačních přísad, po prvním, třetím, šestém, devátém a dvanáctém měsíci skladování při standardních podmínkách - teplota 25 °C, vlhkost 60 + 5 %, polyetylenová lékovka s kapátkem, polyetylenový uzávěr se závitem.
Tabulky 1 až 3 (obr. 1) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu benzalkonium chlorid.
Tabulky 4 až 6 (obr. 2) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu chlorhexidin acetát.
Tabulky 7 až 9 (obr. 3) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu tiomerzal. Příklady provedení
Příklad 1
Odvážené množství složek (dle velikosti výrobní šarže) se při aseptických podmínkách rozpustí ve sterilizované vodě. Po jejich rozpuštění se roztok doplní sterilizovanou vodou na předepsaný objem. Výsledný roztok se sterilizuje filtrací přes membránový filtr o velikosti pórů 0,2 pm a za aseptických podmínek se ihned rozdávkuje do sterilních lékovek a uzavře sterilními uzávěry. Uzavřené lékovky se etiketují a balí do předepsaných obalů.
Množství složek výrobní šarže jsou lineární závislostí množství na jedno balení, tj. 10 ml. a) Složení jednoho balení:
vinan brimonidinu 0,00100 g kyselina vinná 0,00010 g vinan sodný 0,00010 g benzalkonium chlorid 0,00010 g čištěná sterilizovaná voda ad 10 ml.
b) Složení jednoho balení:
vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodno draselný
0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g
-2CZ 13722 Ul
| chlorid sodný | 0,00010 g |
| propylenglykol | 0,00100 g |
| chlorbutanol | 0,00010 g |
| voda pro injekce | ad 10 ml. |
| c) Složení jednoho balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,00100 g |
| kyselina vinná | 0,00010 g |
| vinan sodný | 0,00010 g |
| kyselina boritá | 0,00010 g |
| tetraboritan sodný | 0,00010 g |
| polyvinylpyrolidon | 0,00100 g |
| chlorhexidin acetát | 0,00010 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| d) Složení jednoho balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,00100 g |
| kyselina vinná | 0,00010 g |
| vinan sodný | 0,00010 g |
| hydrogenfosforečnan sodný | 0,00010 g |
| dihydrogenfosforečnan sodný | 0,00010 g |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,00100 g |
| tiomerzal | 0,00010 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| e) Složení najedno balení: | |
| vinan bromidinu | 0,00100 g |
| kyselina vinná | 0,00010 g |
| vinan sodný | 0,00010 g |
| kyselina boritá | 0,00010 g |
| octan sodný | 0,00010 g |
| chlorhexidin glukonát | 0,00010 g |
| voda pro injekce | ad 10 ml. |
| f) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,00100 g |
| kyselina vinná | 0,00010 g |
| vinan sodný | 0,00010 g |
| kyselina citrónová | 0,00010 g |
| citrát sodný | 0,00010 g |
| polyvinylalkohol | 0,00100 g |
| tiomerzal | 0,00010 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| g) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,00100 g |
| kyselina vinná | 0,00010 g |
| vinan sodný | 0,00010 g |
| edetan sodný | 0,00010 g |
| polyoxyetylensorbitanmonooleát 0,00100 g | |
| benzalkonium chlorid | 0,00010 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
-3 CZ 13722 Ul
| h) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný octan sodný karboxyvinyl polymer bromid karbetopendecínia voda pro injekce i) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný uhličitan sodný thiosíran sodný makrogol benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda | 0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml. 0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml. |
| j) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný chlorid hořečnatý chlorid vápenatý benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda | 0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g ad 10 ml. |
| k) Složení najedno balení: vinan brimonidinu octan sodný kyselina vinná hydroxypropylmethylcelulóza benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda | 0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml. |
Příklad 2
Odvážené množství složek (podle velikosti výrobní šarže) se za aseptických podmínek rozpustí ve sterilizované vodě. Po jejich rozpuštění se roztok sterilizuje filtrací přes membránový filtr o velikosti pórů 0,2 pm a za aseptických podmínek se ihned rozdávkuje do sterilních lékovek a uzavře se sterilními uzávěry. Uzavřené lékovky se etiketují a balí do předepsaných obalů. Množství složek výrobní šarže jsou lineárně závislé množstvím najedno balení, tj. 10 ml.
| a) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda | 0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,10000 g ad 10 ml. |
| b) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná | 0,10000 g 0,20000 g -4- |
CZ 13722 Ul
| vinan sodno draselný chlorid sodný propylenglykol chlorbutanol voda pro injekce | 0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml. |
| c) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,10000 g |
| kyselina vinná | 0,20000 g |
| vinan sodný | 0,20000 g |
| kyselina boritá | 0,20000 g |
| tetraboritan sodný | 0,20000 g |
| polyvinylpyrolidon | 0,50000 g |
| chlorhexidin acetát | 0,10000 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| d) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,10000 g |
| kyselina vinná | 0,20000 g |
| vinan sodný | 0,20000 g |
| hydrogenfosforečnan sodný | 0,20000 g |
| dihydrogenfosforečnan sodný | 0,20000 g |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,50000 g |
| tiomerzal | 0,10000 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| e) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,10000 g |
| kyselina vinná | 0,20000 g |
| vinan sodný | 0,20000 g |
| kyselina boritá | 0,20000 g |
| octan sodný | 0,20000 g |
| chlorhexidin glukonát | 0,10000 g |
| voda pro injekce | ad 10 ml. |
| f) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,10000 g |
| kyselina vinná | 0,20000 g |
| vinan sodný | 0,20000 g |
| kyselina citrónová | 0,20000 g |
| citrát sodný | 0,20000 g |
| polyvinylalkohol | 0,50000 g |
| tiomerzal | 0,10000 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
| g) Složení najedno balení: | |
| vinan brimonidinu | 0,10000 g |
| kyselina vinná | 0,20000 g |
| vinan sodný | 0,20000 g |
| edetan sodný | 0,20000 g |
| polyoxyetylensorbitanmonooleát 0,50000 g | |
| benzalkonium chlorid | 0,10000 g |
| čištěná sterilizovaná voda | ad 10 ml. |
-5CZ 13722 Ul
h) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný octan sodný karboxyvinyl polymer bromid karbetopendecínia voda pro injekce
i) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný uhličitan sodný thiosíran sodný makrogol benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda
j) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný chlorid horečnatý chlorid vápenatý benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda
0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g
0,50000 g
0,10000 g ad 10 ml.
0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml.
0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,10000 g ad 10 ml.
k) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu octan sodný kyselina vinná hydroxypropylmethylcelulóza benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda
0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml.
Průmyslové využití
Oční instilace dle předloženého řešení je možné využít v oftalmologii ke snížení zvýšeného tlaku v oku při glaukomu (zeleném zákalu) a nebo při oční hypertenzi (zvýšeném vnitroočním tlaku). Může se používat buď samostatně a nebo s dalšími očními kapkami, které snižují vnitrooční tlak (například betablokátory).
Claims (5)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu, vyznačující se tím, že obsahuje 0,01 až 1 % hmotn. vinanu brimonidinu jako účinné látky, 0,001 až 1 % hmotn. konzervační složky, dále 0,001 až 2 % hmotn. přísady tlumivých látek zabezpečujících stabilitu pH prostředí v rozmezí 4,0 až 8,0 a čištěnou sterilizovanou vodu pro injekce do 100 %-6CZ 13722 Ul hmotn. preparátu, přičemž jako tlumivé látky se používají kyselina vinná, vinan sodný, případně vinan sodno draselný jednotlivě a nebo ve směsi.
- 2. Oční instilace podle nároku 1, vyznačující se tím, že konzervační složku tvoří látky vybrané ze skupiny zahrnující benzalkonium chlorid, chlorhexidin acetát, případně chlor5 hexidin glukonát, dále tiomerzal, chlorbutanol a nebo bromid karbetopendecínia.
- 3. Oční instilace podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že případně obsahují 0,01 až 5 % hmotn. látek udržujících viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s.
- 4. Oční instilace podle nároků laž3, vyznačující se tím, že látkami udržujícími viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s. jsou látky vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyío propylmetylcelulózu, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon, propylenglykol, makrogol, polyoxyetylensorbitanmonooleát a nebo karboxyvinyl polymer a to jednotlivě a nebo ve směsi.
- 5. Oční instilace podle nároků laž4, vyznačující se tím, že případně obsahují další tlumicí látky vybrané ze skupiny zahrnující chlorid sodný, kyselinu boritou, tetraboritan sodný, octan sodný, edetan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný,15 thiosíran sodný, citrát sodný, kyselinu citrónovou, chlorid vápenatý, uhličitan sodný a to jednotlivě a nebo ve směsi.3 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK188-2002U SK3412U (sk) | 2002-07-01 | 2002-07-01 | Očná inštalácia so zlepšenou stabilitou účinnej látky na báze brimomidínu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ13722U1 true CZ13722U1 (cs) | 2003-10-06 |
Family
ID=29708008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200314393U CZ13722U1 (cs) | 2002-07-01 | 2003-06-26 | Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ13722U1 (cs) |
| SK (1) | SK3412U (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691412C2 (ru) * | 2015-02-24 | 2019-06-13 | Дзе Боард Оф Трастис Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс | Способы и композиции для лечения болезни сухого глаза и других глазных заболеваний |
-
2002
- 2002-07-01 SK SK188-2002U patent/SK3412U/sk unknown
-
2003
- 2003-06-26 CZ CZ200314393U patent/CZ13722U1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691412C2 (ru) * | 2015-02-24 | 2019-06-13 | Дзе Боард Оф Трастис Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс | Способы и композиции для лечения болезни сухого глаза и других глазных заболеваний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK3412U (sk) | 2003-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6889789B2 (ja) | 高眼圧症及び緑内障を治療するための方法及び組成物 | |
| EP3209331B1 (en) | Ophthalmic solution | |
| EP2123278B1 (en) | Eye drop preparation comprising latanoprost | |
| EP0752847B1 (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity | |
| AU694498B2 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
| JP7120018B2 (ja) | 眼科用製品及び粘度低下抑制方法 | |
| JP6603785B2 (ja) | 水溶性高分子を含む水性液剤 | |
| CN1041795C (zh) | 眼用组合物 | |
| US20130149394A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
| US20210299121A1 (en) | Cetirizine ophthalmic compositions | |
| EP4167965B1 (en) | Use of high molecular weight hyaluronic acid as ocular transporting vehicle | |
| FI108516B (fi) | Menetelmä karbakolikloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
| JP2008120764A (ja) | プロスタグランジン水性点眼剤 | |
| US11850221B2 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JP5013735B2 (ja) | 眼粘膜適用製剤 | |
| WO2023052977A1 (en) | Compositions, methods and uses thereof | |
| CZ13722U1 (cs) | Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu | |
| JP7378959B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| US8785497B2 (en) | Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents | |
| JP7663370B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| JP7534129B2 (ja) | 多成分配合点眼剤 | |
| GB2637218A (en) | Liquid composition | |
| US20240041869A1 (en) | Ophthalmic composition comprising an anti-allergen and a redness reduction agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20031006 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20070626 |