CZ13722U1 - Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu - Google Patents

Description

Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu

Oblast techniky

Problematika se týká oční instilace - očních kapek na bázi brimonidinu.

Dosavadní způsob techniky

Kapky, stejně tak jako ostatní léky představují složité systémy léčivých a pomocných látek. Pomocné látky plní v očních přípravcích v podstatě tři úlohy: zabezpečují stálost účinných látek, snížení dráždivosti očních struktur a tím zvýšení terapeutického účinku a v neposlední řadě udržují mikrobiální čistotu přípravku na požadované úrovni.

Izoacidní roztoky léčiv jsou roztoky, které mají stejnou aktuální aciditu (pH) jako lidská krev, slzy a nebo tkáňový mok. Euacidní roztoky léčiv jsou roztoky, které mají chemicky i fyziologicky vhodnou aktuální aciditu (pH) pro rozpustnou léčivou látku. K úpravě roztoků na roztoky izoacidní k očnímu použití s pH 7,15 až 7,35 a nebo na euacidní se používají tlumivé přísady.

K isotonicko-euacidní úpravě kapek se obyčejně jako tlumivá přísada používá roztok kyseliny borité, tlumivý boritanový roztok (roztok kyseliny borité s tetraboritanem sodným), tlumivý fosforečnanový roztok (roztok dihydrogenfosforečnanu sodného s hydrogenfosforečnanem sodným), tlumivý citrátový roztok (roztok kyseliny citrónové s citrátem sodným) anebo roztok octanu sodného. Volba tlumivé přísady je v úzkém vztahu k stabilitě sledovaných složek v kapkách, k dráždivosti kapek tak i kjeho účinnosti.

S tlumivými přísadami se do kapek dostávají další ionty, které mohou být příčinou inkompatibilit a současně nežádoucích reakcí samotných kapek. Nejčastější případy inkompatibilit jsou zaznamenané u fosforečnanových roztoků.

Brimonidin je vysoce selektivní agonista alfa2 - adrenergních receptorů. Po místním podání do spojivkového vaku snižuje vnitrooční tlak s minimálním účinkem na kardiovaskulární a nebo pulmonární parametry. Ke snížení vnitřního tlaku v oku dochází snížením tvorby komorové tekutiny a zvýšením uveosklerálního výtoku. Dosud známé instilace s obsahem brimonidinu na zabezpečení účinné látky používají tlumivý roztok citrátu. Doba použitelnosti takového přípravku je obyčejně dva roky, což není z našeho hlediska vyhovující a navíc tento přípravek z důvodu citrátů může u citlivých jedinců vyvolat alergické reakce oka. Cílem bylo tedy připravit instilaci, u které se obsah účinné látky ani po delším čase podstatně nemění, a alergické projevy se po aplikaci minimalizují.

Podstata technického řešení

Podstata oční instilace na základě předloženého postupu spočívá v tom, že obsahuje 0,01 až 1 % hmotn. vinanu brimonidinu jako účinné látky, 0,001 až 1 % hmotn. konzervační složky, dále 0,001 až 2 % hmotn. přísady tlumivých látek zabezpečujících stabilitu pH prostředí v rozmezí 4,0 až 8,0 a čistou sterilizovanou vodu, případně vodu pro injekce do 100 % hmotnosti preparátu, přičemž jako tlumivá látka se používá kyselina vinná a vinan sodný, případně vinan sodno draselný a nebo jejich směs.

Konzervační složku tvoří látky vybrané ze skupiny, která obsahuje benzalkonium chlorid, chlorhexidín acetát, případně chlorhexidín glukonát, dále tiomerzal, chlorbutanol a nebo bromid karbetopendecínia v množství až 0,001 až 1 % hmotn. vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

Instilace dle předloženého postupu mohou obsahovat 0,01 až 5 % hmotn. látek udržujících viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s. jako jsou například hydroxypropylmetylceluloza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolydon, propylenglykol, makrogol, polyoxietylensorbitanmonooleát a nebo karboxyvinyl polymer a to jednotlivě a nebo ve směsi.

-1 CZ 13722 Ul

Kromě kyseliny vinné a vinanu sodného, případně vinanu sodno draselného mohou instilace při zachování dobré snášenlivosti obsahovat i další dosud používané tlumivé přísady, jako chlorid sodný, kyselina boritá, tetraboritan sodný, octan sodný, edetan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, thiosíran sodný, citrát sodný, kyselinu citrónovou, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, uhličitan sodný a to jednotlivě a nebo ve směsi.

Předmětné instilace jsou čirý, nažloutlý, a nebo viskózní roztok s aktuální aciditou v intervalu 5,2 až 6,8 s dekongescentním a mírným antialergickým účinkem. Předpokládaná doba použitelnosti přípravku jsou 4 roky.

Instilace byly podrobeny testům stability při teplotě 25 °C a vlhkosti 60 + 5 %, což jsou standardní podmínky skladování očních preparátů. Výsledky testů prokázaly velmi dobrou stabilitu jednotlivých složek přípravku. Po 12 měsících skladování obsah účinné látky se snížil jen minimálně, hodnota pH prostředí zůstává v podstatě po celou dobu nezměněná. Důvodem je velmi dobrá tlumivá kapacita použitého vinanového tlumivého roztoku.

Instilace dle předmětného postupu je méně dráždivá pro oko. Aplikace není spojena s dráždivými účinky, respektive jinými nežádoucími projevy jako je slzení, sekrece, případně bolesti v oku. Z uvedeného důvodu je výraznější i terapeutický účinek v ní obsažené účinné látky.

Přehled obrázků a výkresů

Tabulky 1 až 9 znázorňují výsledky testů stability předmětné instilace za použití různých konzervačních přísad, po prvním, třetím, šestém, devátém a dvanáctém měsíci skladování při standardních podmínkách - teplota 25 °C, vlhkost 60 + 5 %, polyetylenová lékovka s kapátkem, polyetylenový uzávěr se závitem.

Tabulky 1 až 3 (obr. 1) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu benzalkonium chlorid.

Tabulky 4 až 6 (obr. 2) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu chlorhexidin acetát.

Tabulky 7 až 9 (obr. 3) - testy stability, instilace obsahující jako konzervační přísadu tiomerzal. Příklady provedení

Příklad 1

Odvážené množství složek (dle velikosti výrobní šarže) se při aseptických podmínkách rozpustí ve sterilizované vodě. Po jejich rozpuštění se roztok doplní sterilizovanou vodou na předepsaný objem. Výsledný roztok se sterilizuje filtrací přes membránový filtr o velikosti pórů 0,2 pm a za aseptických podmínek se ihned rozdávkuje do sterilních lékovek a uzavře sterilními uzávěry. Uzavřené lékovky se etiketují a balí do předepsaných obalů.

Množství složek výrobní šarže jsou lineární závislostí množství na jedno balení, tj. 10 ml. a) Složení jednoho balení:

vinan brimonidinu 0,00100 g kyselina vinná 0,00010 g vinan sodný 0,00010 g benzalkonium chlorid 0,00010 g čištěná sterilizovaná voda ad 10 ml.

b) Složení jednoho balení:

vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodno draselný

0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g

-2CZ 13722 Ul

chlorid sodný	0,00010 g
propylenglykol	0,00100 g
chlorbutanol	0,00010 g
voda pro injekce	ad 10 ml.
c) Složení jednoho balení:
vinan brimonidinu	0,00100 g
kyselina vinná	0,00010 g
vinan sodný	0,00010 g
kyselina boritá	0,00010 g
tetraboritan sodný	0,00010 g
polyvinylpyrolidon	0,00100 g
chlorhexidin acetát	0,00010 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
d) Složení jednoho balení:
vinan brimonidinu	0,00100 g
kyselina vinná	0,00010 g
vinan sodný	0,00010 g
hydrogenfosforečnan sodný	0,00010 g
dihydrogenfosforečnan sodný	0,00010 g
hydroxypropylmethylcelulóza	0,00100 g
tiomerzal	0,00010 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
e) Složení najedno balení:
vinan bromidinu	0,00100 g
kyselina vinná	0,00010 g
vinan sodný	0,00010 g
kyselina boritá	0,00010 g
octan sodný	0,00010 g
chlorhexidin glukonát	0,00010 g
voda pro injekce	ad 10 ml.
f) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,00100 g
kyselina vinná	0,00010 g
vinan sodný	0,00010 g
kyselina citrónová	0,00010 g
citrát sodný	0,00010 g
polyvinylalkohol	0,00100 g
tiomerzal	0,00010 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
g) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,00100 g
kyselina vinná	0,00010 g
vinan sodný	0,00010 g
edetan sodný	0,00010 g
polyoxyetylensorbitanmonooleát 0,00100 g
benzalkonium chlorid	0,00010 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.

-3 CZ 13722 Ul

h) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný octan sodný karboxyvinyl polymer bromid karbetopendecínia voda pro injekce i) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný uhličitan sodný thiosíran sodný makrogol benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda	0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml. 0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml.
j) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný chlorid hořečnatý chlorid vápenatý benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda	0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00010 g ad 10 ml.
k) Složení najedno balení: vinan brimonidinu octan sodný kyselina vinná hydroxypropylmethylcelulóza benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda	0,00100 g 0,00010 g 0,00010 g 0,00100 g 0,00010 g ad 10 ml.

Příklad 2

Odvážené množství složek (podle velikosti výrobní šarže) se za aseptických podmínek rozpustí ve sterilizované vodě. Po jejich rozpuštění se roztok sterilizuje filtrací přes membránový filtr o velikosti pórů 0,2 pm a za aseptických podmínek se ihned rozdávkuje do sterilních lékovek a uzavře se sterilními uzávěry. Uzavřené lékovky se etiketují a balí do předepsaných obalů. Množství složek výrobní šarže jsou lineárně závislé množstvím najedno balení, tj. 10 ml.

a) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda	0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,10000 g ad 10 ml.
b) Složení najedno balení: vinan brimonidinu kyselina vinná	0,10000 g 0,20000 g -4-

CZ 13722 Ul

vinan sodno draselný chlorid sodný propylenglykol chlorbutanol voda pro injekce	0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml.
c) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,10000 g
kyselina vinná	0,20000 g
vinan sodný	0,20000 g
kyselina boritá	0,20000 g
tetraboritan sodný	0,20000 g
polyvinylpyrolidon	0,50000 g
chlorhexidin acetát	0,10000 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
d) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,10000 g
kyselina vinná	0,20000 g
vinan sodný	0,20000 g
hydrogenfosforečnan sodný	0,20000 g
dihydrogenfosforečnan sodný	0,20000 g
hydroxypropylmethylcelulóza	0,50000 g
tiomerzal	0,10000 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
e) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,10000 g
kyselina vinná	0,20000 g
vinan sodný	0,20000 g
kyselina boritá	0,20000 g
octan sodný	0,20000 g
chlorhexidin glukonát	0,10000 g
voda pro injekce	ad 10 ml.
f) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,10000 g
kyselina vinná	0,20000 g
vinan sodný	0,20000 g
kyselina citrónová	0,20000 g
citrát sodný	0,20000 g
polyvinylalkohol	0,50000 g
tiomerzal	0,10000 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.
g) Složení najedno balení:
vinan brimonidinu	0,10000 g
kyselina vinná	0,20000 g
vinan sodný	0,20000 g
edetan sodný	0,20000 g
polyoxyetylensorbitanmonooleát 0,50000 g
benzalkonium chlorid	0,10000 g
čištěná sterilizovaná voda	ad 10 ml.

-5CZ 13722 Ul

h) Složení najedno balení:

vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný octan sodný karboxyvinyl polymer bromid karbetopendecínia voda pro injekce

i) Složení najedno balení:

vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný uhličitan sodný thiosíran sodný makrogol benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda

j) Složení najedno balení:

vinan brimonidinu kyselina vinná vinan sodný chlorid horečnatý chlorid vápenatý benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda

0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g

0,50000 g

0,10000 g ad 10 ml.

0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml.

0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,10000 g ad 10 ml.

k) Složení najedno balení:

vinan brimonidinu octan sodný kyselina vinná hydroxypropylmethylcelulóza benzalkonium chlorid čištěná sterilizovaná voda

0,10000 g 0,20000 g 0,20000 g 0,50000 g 0,10000 g ad 10 ml.

Průmyslové využití

Oční instilace dle předloženého řešení je možné využít v oftalmologii ke snížení zvýšeného tlaku v oku při glaukomu (zeleném zákalu) a nebo při oční hypertenzi (zvýšeném vnitroočním tlaku). Může se používat buď samostatně a nebo s dalšími očními kapkami, které snižují vnitrooční tlak (například betablokátory).

Claims (5)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu, vyznačující se tím, že obsahuje 0,01 až 1 % hmotn. vinanu brimonidinu jako účinné látky, 0,001 až 1 % hmotn. konzervační složky, dále 0,001 až 2 % hmotn. přísady tlumivých látek zabezpečujících stabilitu pH prostředí v rozmezí 4,0 až 8,0 a čištěnou sterilizovanou vodu pro injekce do 100 %

   -6CZ 13722 Ul hmotn. preparátu, přičemž jako tlumivé látky se používají kyselina vinná, vinan sodný, případně vinan sodno draselný jednotlivě a nebo ve směsi.
2. 2. Oční instilace podle nároku 1, vyznačující se tím, že konzervační složku tvoří látky vybrané ze skupiny zahrnující benzalkonium chlorid, chlorhexidin acetát, případně chlor5 hexidin glukonát, dále tiomerzal, chlorbutanol a nebo bromid karbetopendecínia.
3. 3. Oční instilace podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že případně obsahují 0,01 až 5 % hmotn. látek udržujících viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s.
4. 4. Oční instilace podle nároků laž3, vyznačující se tím, že látkami udržujícími viskozitu prostředí v rozmezí 1 až 50 mPa.s. jsou látky vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyío propylmetylcelulózu, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon, propylenglykol, makrogol, polyoxyetylensorbitanmonooleát a nebo karboxyvinyl polymer a to jednotlivě a nebo ve směsi.
5. 5. Oční instilace podle nároků laž4, vyznačující se tím, že případně obsahují další tlumicí látky vybrané ze skupiny zahrnující chlorid sodný, kyselinu boritou, tetraboritan sodný, octan sodný, edetan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný,

   15 thiosíran sodný, citrát sodný, kyselinu citrónovou, chlorid vápenatý, uhličitan sodný a to jednotlivě a nebo ve směsi.

   3 výkresy