RO115409B1 - Compozitie oftalmica cu viscozitate scazuta - Google Patents
Compozitie oftalmica cu viscozitate scazuta Download PDFInfo
- Publication number
- RO115409B1 RO115409B1 RO96-01877A RO9601877A RO115409B1 RO 115409 B1 RO115409 B1 RO 115409B1 RO 9601877 A RO9601877 A RO 9601877A RO 115409 B1 RO115409 B1 RO 115409B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- ophthalmic composition
- composition according
- sodium
- viscosity
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 24
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 claims description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 11
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- -1 carboxy vinyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 5
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N metipranolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108050004689 Inhibitor of carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- KPVFPJJKTBMSHU-UHFFFAOYSA-M P(=O)([O-])(O)O.[Na+].P(=O)(O)(O)O.OCC(O)CO Chemical compound P(=O)([O-])(O)O.[Na+].P(=O)(O)(O)O.OCC(O)CO KPVFPJJKTBMSHU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIDDQFZXOSYIL-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OCC(O)CO Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OCC(O)CO QMIDDQFZXOSYIL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001815 cyclopentolate Drugs 0.000 description 1
- SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Invenția se referă la o compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, sub formă de soluție, cu aplicare locală, pentru uz uman și veterinar, utilizată pentru tratamentul glaucomului și al hipertensiunii oculare.
Este cunoscută utilizarea polimerilor ca atare sau în combinație cu alți polimeri, la prepararea produselor farmaceutice oftalmice și a compozițiilor pentru lacrimi artificiale. Includerea polimerului contribuie la creșterea viscozității compoziției, astfel încât se asigură un timp de contact prelungit cu corneea și, de exemplu, împreună cu medicamentele oftalmice, asigură o eliberare susținută a acestora în ochi.
Brevetele US 5075104 și 5209927 se referă la o compoziție de gel oftalmic și, respectiv, la o compoziție oftalmică lichidă. Prima compoziție menționată cuprinde 0,25...8% în greutate polimer carboxivinilic [polimer de tip carbomer] și ultima de la 0,05 la 0,25% în greutate, ceea ce face ca viscozitățile compozițiilor să fie în intervalele de la 15.000 la 300.000 și, respectiv, de la 10 la 20.000.
în WO 93/17664 sunt prezentate compoziții oftalmice cu viscozitate ridicată, care conțin polimer, și anume combinație de polimeri carboxi vinii de tip carbomer și polimeri celulozici. Conform acestei descrieri, se pot folosi concentrații mai scăzute de polimer pentru obținerea viscozităților înalte, dorite. Este prezentat un interval larg de concentrații de polimeri, cel mai larg fiind între 0,05 și 3% în greutate carbomer și 0,05...5,0% în greutate polimer celulozic. în WO 91/19481 este prezentat un sistem similar de doi polimeri, sistem asemănător gelurilor atunci când este expus la pH-ul și condițiile de temperatură ale suprafeței ochiului. în respectiva publicație este inclusă până la 0,9% sare pentru ajustarea viscozității.
Există, de asemenea, un număr de publicații referitoare la compoziții oftalmice, active din punct de vedere farmaceutic, conținând diferiți polimeri, și anume polimeri carboxivinilici în diferite concentrații.
Ca agenți de reglare a tonicității sunt sugerați, de obicei, poliolii ne-ionici, pentru a nu interfera cu structura gelului (WO 93/00887; WO 90/13284], în înt.J.Pharm. 81(1992], 59-65 sunt descrise compoziții apoase conținând timolol maleat și 0,6% acid poliacrilic (MW = 250.000], cât și sarea bazei timolol cu 0,6% acid poliacrilic, conținând ca regulator de tonicitate manitol. Viscozitatea măsurată la viteze de forfecare mici a fost de 45 mPas.
în brevetul DE 2839752 sunt descrise compoziții de gel oftalmic care conțin polimeri carboxi vinilici într-o cantitate de 0,05...5,0% în greutate și care au viscozitate între 1000 și 100.000 mPas. Conform acestei descrieri se adaugă o mică cantitate de clorură de sodiu de 0,001 până la 0,5% în greutate, pentru a preveni ruperea gelului de pe suprafața ochiului (vezi coloana 4 r.41 și următoarele].
Invenția se referă la o compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, care este constituită din 0,001 ...5,0% agent activ oftalmologie, 0,004...1,5% polimer hidrofil sensibil la ioni, 0,01 ...2% din cel puțin o sare aleasă din grupa sărurilor anorganice și substanțe tampon, cu sau fără până la 3% agent de umectare, până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a se obține un pH al compoziției cuprins între 4 și 8, raportul dintre sare și componentele polimerice fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas, procentele fiind exprimate în greutate; polimerul este prezent într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 0,8%, de preferință 0,01 la 0,4% în mod avantajos de la 0,04 la 0,4% și este ales din grupa formată din carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980, 981, procentele fiind exprimate în greutate; agentul de umectare este glicerina; glicerina este în cantitate de 0,5...2,5%, procentele fiind exprimate în greutate; sarea este aleasă din grupa care
RO 115409 Bl cuprinde clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfați de sodiu, borat de sodiu, acetat 50 de sodiu, citrat de sodiu, echivalenți și amestecuri ale acestora și este, de preferință, într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 1,5%, procentele fiind exprimate în greutate; viscozitatea este mai mică de 800 mPas; are un pH cuprins între 5,0 și 8,0, de preferință, între 6,5 și 8,0; agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din agenți antiglaucom, agenți simpatomimetici, agenți simpatolitici, cum ar fi beta- 55 blocanți, inhibitori ai anhidrazei carbonice, antibiotice, antiinflamatoare, agenții antialergici și combinații ale acestora; agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol, timolol și amestecurile acestora cu pilocarpina, în special S-timolol, de preferință sub formă de maleat sau hemihidrat; este constituită din 0,1 ...0,5% timolol, în special S-timolol, sub 60 formă de maleat sau hemihidrat, calculat ca bază liberă, 0,04...0,4% acid poliacrilic, 0,5...2,5% glicerină, 0,01 ...1,5% fosfați de sodiu, cu sau fără până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH de 6,5 până la 8 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas; pH-ul soluției este ajustat prin adăugarea unui agent de 65 reglare a pH-ului ales din grupa formată din baze și acizi organici, în special la valori ale pH-ului de 6,5 la 8; agentul de reglare a pH-ului este hidroxidul de sodiu.
Prezenta invenție se bazează pe descoperirea faptului că efectul benefic al compozițiilor oftalmice de tipul de mai sus, care conțin agenți de mărire a viscozității, se datorează mai degrabă concentrației de polimer prezent în compoziție decât vis- 70 cozității înseși.
Scopul prezentei invenții este realizarea unei compoziții oftalmice cu o concentrație de polimer suficient de înaltă pentru a controla formarea filmului de polimer pe cornee, dar care să fie suficient de fluidă pentru aplicarea oculară locală. Un alt scop al prezentei invenții îl constituie realizarea unei formulări de picături pentru ochi, ușor 75 de utilizat și cu toleranță îmbunătățită.
Conform prezentei invenții s-a constatat că, prin creșterea cantității de polimer peste valoarea în care compoziția este mai de grabă gel decât lichid și prin scăderea simultană a viscozității, este posibil să se obțină un efect benefic dorit al agentului activ, în ochi, cu reducerea simultană a oricărui disconfort al ochiului comparativ cu 80 administrarea compoziției sub form de gel. Filmul polimeric continuu, format pe ochi, facilitează legarea și reținerea apei pe suprafața ochiului, asigurând în acest fel un efect de umectare suplimentar, care permite un contact mai bun și, prin urmare, o absorbție controlată a agentului activ, în ochi.
Prezenta invenție se referă la o compoziție oftalmologică sub formă lichidă, 85 ușor de utilizat, care conține o cantitate suficientă de polimer, ce asigură atât o absorbție mărită,cât și prelungită, a agentului activ, în ochi. Invenția dă posibilitatea tratării glaucomului și a hipertensiunii, folosind un regim de administrare o dată pe zi sau mai rar, a agentului oftalmologie activ, și micșorării dozajului sub cel folosit în mod curent. 90
Conform invenției, s-a arătat că mai degrabă cantitatea de polimer din compoziție decât viscozitatea compoziției sunt importante din punct de vedere al obținerii unei absorbții bune a medicamentului, în ochi. Acest fapt este evident din testele prezentate. în fig.2 se prezintă, de exemplu, că folosirea aceleiași cantități de polimer în compoziții cu viscozități diferite face ca, compozițiile să aibă, practic, aceeași 95 absorbție. Conform stadiului cunoscut ar fi fost de așteptat ca, compozițiile cu viscozitate mai înaltă să aibă absorbție mai mare.
Obiectul prezentei invenții îl constituie o compoziție oftalmică sub formă de
RO 115409 Bl soluție apoasă, cu aplicare locală, formată din:
- un agent activ din punct de vedere oftalmologie;
- un polimer hidrofil sensibil la ioniîntr-o cantitate de 0,004...1,5%în greutate;
- cel puțin o sare aleasă din grupa formată din săruri anorganice și tampon în cantitate totală de la 0,01 la 2,0% în greutate;
- un agent de umectare în cantitate de la O la 3,0% în greutate;
- un agent de conservare în cantitate de O până la 0,02% în greutate;
- apă și, eventual,
- un agent de reglare a pH-ului în cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH 4,0...8,0, raportul între sare și componentele polimere fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas.
Polimerul hidrofil sensibil la ioni, utilizat în prezenta invenție, conține grupe acid și este un polimer carboxi vinii sau acid hialuronic. Reprezentanți tipici ai polimerilor carboxi vinii sau acid hialuronic. Reprezentanți tipici ai polimerilor carboxi vinii sunt polimerii acidului poliacrilic, cunoscuți cu carbomeri. Carbomerii sunt accesibili la diferite mase moleculare, în general de la 450.000 la 4.000.000 și sunt comercializați sub denumirea comercială CARBOPOL, de exemplu Carbopol 907, 910, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 și 981, de preferință Carbopol 941 și 981.
Polimerul este folosit, de preferință, în cantitate de la 0,01 la 0,8, preferat de la 0,01 la 0,4 și în mod avantajos de la 0,04 la 0,4 în greutate.
Conform prezentei invenții, s-a stabilit că este favorabil atât din punct de vedere al eficacității produsului în locul țintă, cât și al ușurinței de aplicare, să se reducă viscozitatea compoziției sub 1000 mPas, în mod convenabil sub 500 mPas atunci când se măsoară la 25°C cu un viscozimetru Brookfield LVDV-III, la o viteză de forfecare D de 1,1 s'1. Acest scop se realizează prin adăugarea, în compoziție, a unei sări și/sau tampon, într-o anumită cantitate, și anume de la 0,01 la 1,5% în greutate. Ca săruri tampon care produc scăderea viscozității se pot menționa clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfații de sodiu (monobazic și bibazic), boratul de sodiu, acetatul de sodiu și citratul de sodiu, cât și echivalenții și amestecurile acestora. în cazul în care nu se adaugă săruri, se obține o formulare cu o viscozitate inacceptabil de înaltă. Trebuie menționat că compoziția conform invenției prezintă proprietăți nenewtoniene favorabile, atunci când se aplică pe suprafața ochiului, în ciuda adăugării sărurilor.
Pentru anumite scopuri, cum ar fi, de exemplu, aspectul și stocarea, se preferă folosirea sărurilor tampon în locul clorurii de sodiu sau de potasiu ca agenți de reducere a viscozității.
în cazul în care agentul activ conține grupe bazice, cum ar fi grupe amino, se obține un efect benefic suplimentar când se folosesc polimeri cu grupe acid, cum ar fi grupele carboxi, datorită reacției de schimb ionic sau de formare a sării între polimerul acid și agentul activ bazic. Forțele ionice mărite între polimer și agentul activ asigură o eliberare îmbunătățită a agentului activ. Datorită faptului că medicamentul bazic este reținut de polimer, dozajul poate fi micșorat și/sau se reduce numărul de administrări ale medicamentului, dacă se dorește, fără a se pierde din activitate și, ca urmare, pot fi reduse și efectele secundare.
pH-ul compoziției este de la 5,0 la 8, de preferință de la 6,5 la 8,0. Când se folosește ca agent activ o bază, pH-ul compoziției poate fi reglat din cantitățile de polimer acid folosit și, respectiv, din agentul activ bazic. Totuși, dacă este necesar, se poate ajusta pH-ul compoziției prin adăugarea unei baze suplimentare sau a unui acid, după cum este cazul, de exemplu, un hidroxid de metal alcalin, în special hidroxid
RO 115409 Bl
150 de sodiu sau hidroxid de amoniu sau, de exemplu, acid clorhidric.
Agentul activ oftalmologie este, în mod avantajos, un agent antiglaucomic, un agent simpaticomimetic, un agent simpatolitic, cum ar fi un β-blocant, un inhibitor al anhidrazei carbonice sau un antibiotic, un agent antiimflamator, antialergic, etc. De preferință, se folosește un agent activ contra glaucomului sau eficient în tratamentul presiunii intraoculare crescute.
După cum s-a arătat anterior, în sfera de protecție a prezentei invenții intră, în special, folosirea unui agent activ farmaceutic, care conține grupe amino. Astfel, conform invenției, medicamentele de ochi pot conține o grupă amino. Astfel, conform invenției, medicamentele de ochi pot conține o grupă amino primară, secundară sau terțiară sau organoamoniu sau amidină atașată la o catenă sau un ciclu, sau un atom(i) de azot poate fi parte a diferiților heterociclici bazici, cum ar fi imidazol, imidazolină, piridină, piperidină sau piperazină. în special, se folosește un agent activ împotriva glaucomului sau eficient în tratamentul presiunii intraoculare crescute. O grupă de compuși, preferată în mod special este cea formată din agenți β-blocanți având o funcție amină secundară cum ar fi betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, prindolol, propanolol și timolol, ca atare sau sub formă de săruri de adiție acidă. □ realizare deosebit de avantajoasă este aceea în care se folosește timolol ca S-timolol maleat sau hemihidrat ușor cristalizabil.
Alte exemple tipice de molecule de medicament bazice, folositoare în terapia ochiului, în realizarea prezentei invenții, includ tobramicina și norfloxacina (antimicrobian, antibacterian], ciclopentolat, tropicamidă, atropină, fenilefedrină, metaoxedină (anticolinergic), adrenalină, dipivefrin, dopamină (adrenergic), nafazolină, tritrizolină (vasoconstructor), verapamil, nifedipin (vasodilatator), apraclonidină, clonidină, medetomidină (agonist-a2), sezolamidă (inhibitor al anhidrazei carbonice], cetirizină (antihistaminic), ca atare sau sub formă de săruri de adiție, ester sau forme de promedicament.
în prezenta invenție este folosit, în mod special, un agent beta-blocant cum ar fi S-timolol, ca singurul medicament sau combinat, de exemplu, cu forma bazică a pilocarpinei.
Cantitatea de agent activ în compoziția finală poate varia, de exemplu, între O,DO1 și 5% în greutate, în mod uzual între 0,01 și 0,5% în greutate în mod special între 0,1 și 0,5% în greutate, în special în cazul S-timololului.
Conform unei realizări avantajoase a prezentei invenții, compoziția conține în plus, în scopul măririi efectului de umectare, un agent de umectare, de preferință un alcool polihidric, cum ar fi glicerina. Cantitatea de agent de umectare este de maximum 3,0%, și anume între 0,5 și 3,0% în greutate.
Ca agenți de conservare se folosesc clorură de benzalconiu, alcool benzilic, săruri de mercur, tiomersal, clorhexidină ș.a., ca atare sau în combinație. Cantitatea de agent de conservare este în mod uzual în intervalul O la 0,02% în greutate.
□ compoziție preferată conform invenției, sub forma unei soluții apoase este constituită, în principal, din următoarele componente (% reprezintă % în greutate din compoziția totală]:
- timolol sub formă de sare maleat sau hemihidrat într-o cantitate de 0,1 la 0,5% în greutate, calculată ca bază liberă;
- acid poliacrilic în cantitate de 0,04 la 0,4% în greutate;
- glicerină în cantitate de 0,5 la 2,5% în treutate;
- fosfat de sodiu în cantitate de 0,01 la 1,5% în greutate;
- conservant în cantitate de O la 0,02%;
155
160
165
170
175
180
185
190
195
RO 115409 Bl
- apă și, eventual,
- un agent de reglare a pH-ului pentru a da compoziții cu pH între 6,5 și 8,0 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas.
Conform invenției, termenul de constituită în principal din” înseamnă că compoziția conține numai sau în principal numai componentele menționate. Compoziția poate, totuși, să conțină în plus aditivi acceptabili oftalmologie și adjuvanți de natură și cantități astfel încât să nu influențeze caracteristicile compoziției.
Compoziția conform invenției se prepară în 3 etape. în prima etapă se dispersează polimerul în apă sterilă și se sterilizează prin auroclavizare. în a doua etapă, ingredientul activ, sarea anorganică, agentul de reglare a tonicității, conservantul și alți aditivi se dizolvă în apă sterilă și se sterilizează prin filtrare pe un filtru (mărimea porilor 0,2 μΐυ). în a 3-a etapă se combină aseptic soluțiile preparate în cele două etape și se amestecă până se formează o soluție omogenă cu viscozitate mică. pH-ul soluției poate fi ajustat, dacă este necesar, prin adăugarea unei baze sau unui acid. Apoi, compoziția se ambalează în formă de doze unitare sau multiple.
Se dau mai jos exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. S-a preparat următoarea compoziție:
| Compoziție | (g) |
| S-timolol hemihidrat Carbopol 941 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină Clorură de benzalconiu | 2,56 0,95 0,08 1,80 23,0 0,06 |
Apă pentru injecții până la 1000 ml
S-a dispersat Carbopol 941 în 300 ml apă sterilă, la temperatura camerei. Soluția s-a sterilizat în autoclavă. Soluția autoclavizată s-a răcit la temperatura camerei (Soluția 1). Clorură de benzalconiu, glicerina, fosfatul monobazic și bibazic de sodiu și timololul hemihidrat s-au dizolvat în 700 ml apă sterilă la temperatura camerei și s-a sterilizat prin filtrare pe un filtru cu o mărime a porilor de 0,2 μίτι (Soluția 2). în etapa finală, soluțiile preparate în cele două etape anterioare (Soluția 1 și Soluția 2] s-au combinat aseptic și s-au amestecat până s-a obținut o soluție omogenă, cu viscozitate mică. pH-ul soluției obținute a fost 7,4 și viscozitatea 440 mPas (D=1,1 s'1). Soluția s-a ambalat în sticle clasice de picături pentru ochi. în fig.1 este prezentată viscozitatea funcție de viteza de forfecare pentru compoziția obținută. Trebuie remarcat că forma curbei rămâne ne-newtoniană deși s-au adăugat săruri.
Exemplul 2. S-a preparat următoarea compoziție:
| Compoziție | (g) |
| S-timolol maleat | 3,42 |
| Carbopol 941 | 2,00 |
| Clorură de sodiu | 3,5 |
| Glicerină | 15,0 |
| Clorură de benzalconiu | 0,06 |
| Hidroxid de sodiu q.s. până la pH | 7,5 |
| Apă pentru injecții | până la 1000 |
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1 cu deosebirea că pH-ul soluției s-a ajustat la valoarea de 7,5 prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu filtrată steril.
Viscozitatea soluției a fost 430 mPas (D=1,1 s'1]. în fig. 1 este prezentată curba viscozității funcție de viteza de forfecare.
RO 115409 Bl (g)
2,56
1,4
0,62
2,85
23,0
0,06 până la 1000 ml
250
Exemplul 3. S-a preparat următoarea compoziție:
Compoziție
S-timolol hemihidrat
Carbopol 981
Fosfat monobazic de sodiu
Fosfat bibazic de sodiu
Glicerină
Clorură de benzalconiu
Apă pentru injecții
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 6,9 și viscozitatea 70 mPas (D=1,1 s1]. Curba viscozității funcție de viteza de forfecare este prezentată în fig.1.
Exemplul 4. S-a preparat următoarea compoziție:
Compoziție
S-timolol hemihidrat
Carbopol 941
Fosfat monobazic de sodiu
Fosfat bibazic de sodiu
Glicerină
Hidroxid de sodiu q.s. la pH
Apă pentru injecții
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției s-a ajustat la 6,8 cu soluție de hidroxid de sodiu. Viscozitatea soluției a fost de 590 mPas (D=1,1 s1].
Exemplul 5. S-a preparat următoarea compoziție:
Compoziție
S-timolol maleat
Carbopol 941
Fosfat monobazic de sodiu
Fosfat bibazic de sodiu
Clorură de benzalconiu Hidroxid de sodiu q.s. până la pH Apă pentru injecții
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției s-a ajustat la 7,2 cu hidroxid de sodiu și viscozitatea soluției a fost 270 mPas (D=1,1 s'1).
Exemplul 6. S-a preparat următoarea compoziție:
Compoziție
Clonidină (bază) Carbopol 981 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină
Clorură de benzalconiu
Apă pentru injecții
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 7,0 și viscozitatea de 540 mPas (D=1,1 s1).
Exemplul 7. S-a preparat următoarea compoziție:
Compoziție
Pilocarpină (bază) Carbopol 981 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină
Clorură de benzalconiu
Apă pentru injecții (g)
1,02
2,28
1,55
7,10
20,0
6,8 până la 1000 ml (g)
6,84
3,0
0,59
8,24
0,1
7,2 până la 1000 ml (g)
1,25
0,70
0,04
0,6
23,0
0,06 până la 1000 ml (g)
20,0
3,0
10,6
0,53
5,0
0,10 până la 1000 ml
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 115409 Bl
Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 6,8 și viscozitatea de 900 mPas (D=1,1 s'1).
Prin eliminarea din formulări (exemplele 1-3, 5-7] a clorurii de benzalconiu s-au obținut formulări de doze unitare.
Prin adăugare la formulări a clorurii de benzalconiu (exemplul 4] 0,06 mg/ml s-au obținut formulări multidoze.
Absorbția timololului în ochiul iepurelui (Studiul 1)
S-a instilatîn ochiul unui iepure (n=6) o formulare oftalmică (exemplul 1), care reprezintă un exemplu tipic al prezentei invenții. Concentrația de timolol în umoarea apoasă s-a măsurat la 1/2) și 1 oră prin HPLC. Produsul de referință a conținut aceeași cantitate de Carbopol, timolol și conservant, clorură de benzalconiu, dar nu a conținut sare anorganică. Viscozitatea produsului de referință a fost mult mai mare (7300 mPas, D=1,1 s1).
Concentrația de timolol în umoarea apoasă, la iepuri, este prezentată în fig.2. Conform fig.2, absorbția timololului în ochiul iepurelui a fost aceeași la diferite viscozități.
Claims (12)
- Revendicări1. Compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,001...5,0% agent activ oftalmologie, 0,004...1,5% polimer hidrofil sensibil la ioni, 0,01...2% din cel puțin o sare aleasă din grupa sărurilor anorganice și substanțe tampon, cu sau fără până la 3% agent de umectare, până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a se obține un pH al compoziției cuprins între 4 și 8, raportul dintre sare și componentele polimerice fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas, procentele fiind exprimate în greutate.
- 2. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că polimerul este prezent într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 0,8%, de preferință 0,01 la 0,4%, în mod avantajos de la 0,04 la 0,4%, și este ales din grupa formată din polimeri carboxivinilici 907,910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980, 981 procentele fiind exprimate în greutate.
- 3. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de umectare este glicerina.
- 4. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 3, caracterizată prin aceea că glicerina este în cantitate de 0,5...2,5%. procentele fiind exprimate în greutate.
- 5. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că sarea este aleasă din grupa care cuprinde clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfați de sodiu, borat de sodiu, acetat de sodiu, citrat de sodiu, echivalenți și amestecuri ale acestora, și este, de preferință, într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 1,5%, procentele fiind exprimate în greutate.
- 6. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că viscozitatea este mai mică de 800 mPas.
- 7. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are un pH cuprins între 5,0 și 8,0, de preferință între 6,5 și 8,0.
- 8. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din agenți antiglaucom, agenți simpatomimetici, agenți simpatolitici, cum ar fi beta-blocanți, inhibitori ai anhidrazeiRO 115409 Bl carbonice, antibiotice, antiinflamatoare, agenți antialergici și combinații ale acestora.
- 9. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 8, caracterizată prin aceea că agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol, timolol, precum și amestecurile acestora cu pilocarpina, în special S-timolol, de preferință sub formă de maleat sau hemihidrat.
- 10. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1 ...0,5% timolol, în special S-timolol, sub formă de maleat sau hemihidrat, calculat ca bază liberă, 0,04...0,4% acid poliacrilic, 0,5...2,5% glicerină, 0,01... 1,5% fosfați de sodiu, cu sau fără până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH de 6,5 până la 8 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas, procentele fiind exprimate în greutate.
- 11. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că pH-ul soluției este ajustat prin adăugarea unui agent de reglare a pH-ului ales din grupa formată din baze și acizi organici și anaorganici, în special la valori ale pH-ului de 6,5 la 8.
- 12. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 11, caracterizată prin aceea că agentul de reglare a pH-ului este hidroxidul de sodiu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401108A SE9401108D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Ophthalmic composition I |
| PCT/FI1995/000166 WO1995026711A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Ophthalmic composition with decreased viscosity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115409B1 true RO115409B1 (ro) | 2000-02-28 |
Family
ID=20393511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01877A RO115409B1 (ro) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Compozitie oftalmica cu viscozitate scazuta |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710182A (ro) |
| EP (1) | EP0752847B1 (ro) |
| JP (1) | JPH10503470A (ro) |
| KR (1) | KR100365914B1 (ro) |
| CN (1) | CN1112918C (ro) |
| AT (1) | ATE202921T1 (ro) |
| AU (1) | AU694497B2 (ro) |
| BG (1) | BG63145B1 (ro) |
| BR (1) | BR9507438A (ro) |
| CA (1) | CA2186734A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ290987B6 (ro) |
| DE (2) | DE752847T1 (ro) |
| DK (1) | DK0752847T3 (ro) |
| EE (1) | EE03661B1 (ro) |
| ES (1) | ES2161874T3 (ro) |
| GR (1) | GR3036763T3 (ro) |
| HU (1) | HU223071B1 (ro) |
| MX (1) | MX9603918A (ro) |
| NO (1) | NO314434B1 (ro) |
| PL (1) | PL179433B1 (ro) |
| PT (1) | PT752847E (ro) |
| RO (1) | RO115409B1 (ro) |
| RU (1) | RU2139016C1 (ro) |
| SE (1) | SE9401108D0 (ro) |
| SK (1) | SK280492B6 (ro) |
| WO (1) | WO1995026711A1 (ro) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
| WO2000064528A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Situs Corporation | Drug delivery system |
| KR100366439B1 (ko) * | 2000-02-21 | 2003-01-09 | 주식회사 대웅 | 상피세포 성장인자를 유효성분으로 하는 안정한 약제학적조성물 |
| US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
| RU2191013C2 (ru) * | 2000-10-04 | 2002-10-20 | Федеральное унитарное предприятие "Московский эндокринный завод" | Антиглаукоматозное средство |
| TW200400055A (en) * | 2002-02-22 | 2004-01-01 | Pharmacia Corp | Ophthalmic formulation with novel gum composition |
| CA2476935C (en) * | 2002-02-22 | 2013-05-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for subconjunctival administration of fine particles |
| JP2004196787A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム |
| CA2508303C (en) * | 2002-12-04 | 2012-10-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system using subconjunctival depot |
| KR101147046B1 (ko) * | 2003-06-13 | 2012-05-22 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 시너지성의 2개의 폴리머 배합물을 포함하는 안과용 조성물 |
| US7947295B2 (en) * | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
| EP1666025A4 (en) * | 2003-08-20 | 2011-08-31 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | DRUG DELIVERY SYSTEM FOR THE SUBTENOIN DELIVERY OF FINE GRAINS |
| RU2278656C1 (ru) * | 2004-11-29 | 2006-06-27 | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней | Вискоэластик для защиты внутриглазных тканей глаза |
| TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
| RU2340327C1 (ru) * | 2007-05-03 | 2008-12-10 | Лев Давидович Раснецов | Офтальмологический гель и способ его приготовления |
| EP2334686B1 (en) | 2008-08-28 | 2019-02-27 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses therof |
| EP2383286A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
| JP2012180346A (ja) * | 2011-02-10 | 2012-09-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 |
| WO2013124477A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
| PE20161405A1 (es) | 2013-12-24 | 2017-01-18 | Harvard College | Analogos de cortistatina y sintesis y usos de los mismos |
| EP3294298A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-10-17 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof |
| HK1248570A1 (zh) | 2015-05-29 | 2018-10-19 | 西德奈克西斯公司 | D2o稳定化的药物制剂 |
| WO2017004411A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | President And Fellows Of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
| EP3340982B1 (en) | 2015-08-26 | 2021-12-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| WO2017143220A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Children's Medical Center Corporation | Ffa1 (gpr40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders |
| CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
| KR20190036520A (ko) | 2016-06-27 | 2019-04-04 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물 |
| WO2018033854A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| WO2018033792A2 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
| AU2018227849B2 (en) | 2017-03-01 | 2022-04-28 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
| EP3548000B1 (en) * | 2017-05-11 | 2021-11-10 | Vyluma Inc. | Atropine pharmaceutical compositions |
| CN110769822A (zh) | 2017-06-20 | 2020-02-07 | C4医药公司 | 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 |
| WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
| EP3841086B1 (en) | 2018-08-20 | 2025-04-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
| JP7443375B2 (ja) | 2018-09-06 | 2024-03-05 | アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 医学的障害の治療のための大環状化合物 |
| JP7504088B2 (ja) | 2018-10-16 | 2024-06-21 | ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド | 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ |
| GB201904125D0 (en) * | 2019-03-26 | 2019-05-08 | Ge Healthcare Bio Sciences Ab | Method for sanitization of a chromatography column |
| EA202192738A1 (ru) | 2019-04-12 | 2022-03-17 | С4 Терапьютикс, Инк. | Трициклические соединения, обеспечивающие разрушение белка ikaros и белка aiolos |
| JP2023515073A (ja) | 2020-02-20 | 2023-04-12 | アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物 |
| MX2022010952A (es) | 2020-03-05 | 2022-10-07 | C4 Therapeutics Inc | Compuestos para la degradacion dirigida de brd9. |
| US20250171423A1 (en) | 2020-09-23 | 2025-05-29 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders |
| CA3205883A1 (en) * | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Gregory I. Ostrow | Ophthalmic compositions for presbyopia |
| EP4088714A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
| EP4088713A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
| CN113786380A (zh) * | 2021-09-18 | 2021-12-14 | 华北制药股份有限公司 | 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法 |
| WO2025160409A1 (en) | 2024-01-26 | 2025-07-31 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Viral vectors for modulating vegf function |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
| RU2000790C1 (ru) * | 1987-07-15 | 1993-10-15 | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней | Глазна мазь |
| US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
| FR2678832B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
| RU2056821C1 (ru) * | 1993-02-26 | 1996-03-27 | Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Глазные капли "кератоник" |
-
1994
- 1994-03-31 SE SE9401108A patent/SE9401108D0/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 PT PT95914362T patent/PT752847E/pt unknown
- 1995-03-29 DK DK95914362T patent/DK0752847T3/da active
- 1995-03-29 CN CN95192185A patent/CN1112918C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 US US08/535,037 patent/US5710182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 CZ CZ19962865A patent/CZ290987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 SK SK1239-96A patent/SK280492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 PL PL95316584A patent/PL179433B1/pl unknown
- 1995-03-29 EP EP95914362A patent/EP0752847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 EE EE9600120A patent/EE03661B1/xx unknown
- 1995-03-29 HU HU9602691A patent/HU223071B1/hu active IP Right Grant
- 1995-03-29 CA CA002186734A patent/CA2186734A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 RU RU96119953A patent/RU2139016C1/ru active
- 1995-03-29 DE DE0752847T patent/DE752847T1/de active Pending
- 1995-03-29 KR KR1019960705391A patent/KR100365914B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 AT AT95914362T patent/ATE202921T1/de active
- 1995-03-29 BR BR9507438A patent/BR9507438A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 AU AU21389/95A patent/AU694497B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 ES ES95914362T patent/ES2161874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 RO RO96-01877A patent/RO115409B1/ro unknown
- 1995-03-29 MX MX9603918A patent/MX9603918A/es unknown
- 1995-03-29 WO PCT/FI1995/000166 patent/WO1995026711A1/en not_active Ceased
- 1995-03-29 JP JP7525423A patent/JPH10503470A/ja not_active Ceased
- 1995-03-29 DE DE69521686T patent/DE69521686T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964070A patent/NO314434B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 BG BG100915A patent/BG63145B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-28 GR GR20010401621T patent/GR3036763T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115409B1 (ro) | Compozitie oftalmica cu viscozitate scazuta | |
| EP0755246B1 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
| US4425344A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene | |
| WO2003002093A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administration | |
| AU2002310461A1 (en) | Olopatadine formulations for topical administation | |
| EP0655911B1 (en) | Ophthalmological preparation | |
| JP2001081048A (ja) | 眼圧降下剤 | |
| FI117921B (fi) | Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus | |
| HK1013953B (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity | |
| HK1013955B (en) | Ophthalmological preparation |