RO115409B1 - Compozitie oftalmica cu viscozitate scazuta - Google Patents

Description

Invenția se referă la o compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, sub formă de soluție, cu aplicare locală, pentru uz uman și veterinar, utilizată pentru tratamentul glaucomului și al hipertensiunii oculare.

Este cunoscută utilizarea polimerilor ca atare sau în combinație cu alți polimeri, la prepararea produselor farmaceutice oftalmice și a compozițiilor pentru lacrimi artificiale. Includerea polimerului contribuie la creșterea viscozității compoziției, astfel încât se asigură un timp de contact prelungit cu corneea și, de exemplu, împreună cu medicamentele oftalmice, asigură o eliberare susținută a acestora în ochi.

Brevetele US 5075104 și 5209927 se referă la o compoziție de gel oftalmic și, respectiv, la o compoziție oftalmică lichidă. Prima compoziție menționată cuprinde 0,25...8% în greutate polimer carboxivinilic [polimer de tip carbomer] și ultima de la 0,05 la 0,25% în greutate, ceea ce face ca viscozitățile compozițiilor să fie în intervalele de la 15.000 la 300.000 și, respectiv, de la 10 la 20.000.

în WO 93/17664 sunt prezentate compoziții oftalmice cu viscozitate ridicată, care conțin polimer, și anume combinație de polimeri carboxi vinii de tip carbomer și polimeri celulozici. Conform acestei descrieri, se pot folosi concentrații mai scăzute de polimer pentru obținerea viscozităților înalte, dorite. Este prezentat un interval larg de concentrații de polimeri, cel mai larg fiind între 0,05 și 3% în greutate carbomer și 0,05...5,0% în greutate polimer celulozic. în WO 91/19481 este prezentat un sistem similar de doi polimeri, sistem asemănător gelurilor atunci când este expus la pH-ul și condițiile de temperatură ale suprafeței ochiului. în respectiva publicație este inclusă până la 0,9% sare pentru ajustarea viscozității.

Există, de asemenea, un număr de publicații referitoare la compoziții oftalmice, active din punct de vedere farmaceutic, conținând diferiți polimeri, și anume polimeri carboxivinilici în diferite concentrații.

Ca agenți de reglare a tonicității sunt sugerați, de obicei, poliolii ne-ionici, pentru a nu interfera cu structura gelului (WO 93/00887; WO 90/13284], în înt.J.Pharm. 81(1992], 59-65 sunt descrise compoziții apoase conținând timolol maleat și 0,6% acid poliacrilic (MW = 250.000], cât și sarea bazei timolol cu 0,6% acid poliacrilic, conținând ca regulator de tonicitate manitol. Viscozitatea măsurată la viteze de forfecare mici a fost de 45 mPas.

în brevetul DE 2839752 sunt descrise compoziții de gel oftalmic care conțin polimeri carboxi vinilici într-o cantitate de 0,05...5,0% în greutate și care au viscozitate între 1000 și 100.000 mPas. Conform acestei descrieri se adaugă o mică cantitate de clorură de sodiu de 0,001 până la 0,5% în greutate, pentru a preveni ruperea gelului de pe suprafața ochiului (vezi coloana 4 r.41 și următoarele].

Invenția se referă la o compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, care este constituită din 0,001 ...5,0% agent activ oftalmologie, 0,004...1,5% polimer hidrofil sensibil la ioni, 0,01 ...2% din cel puțin o sare aleasă din grupa sărurilor anorganice și substanțe tampon, cu sau fără până la 3% agent de umectare, până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a se obține un pH al compoziției cuprins între 4 și 8, raportul dintre sare și componentele polimerice fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas, procentele fiind exprimate în greutate; polimerul este prezent într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 0,8%, de preferință 0,01 la 0,4% în mod avantajos de la 0,04 la 0,4% și este ales din grupa formată din carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980, 981, procentele fiind exprimate în greutate; agentul de umectare este glicerina; glicerina este în cantitate de 0,5...2,5%, procentele fiind exprimate în greutate; sarea este aleasă din grupa care

RO 115409 Bl cuprinde clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfați de sodiu, borat de sodiu, acetat 50 de sodiu, citrat de sodiu, echivalenți și amestecuri ale acestora și este, de preferință, într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 1,5%, procentele fiind exprimate în greutate; viscozitatea este mai mică de 800 mPas; are un pH cuprins între 5,0 și 8,0, de preferință, între 6,5 și 8,0; agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din agenți antiglaucom, agenți simpatomimetici, agenți simpatolitici, cum ar fi beta- 55 blocanți, inhibitori ai anhidrazei carbonice, antibiotice, antiinflamatoare, agenții antialergici și combinații ale acestora; agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol, timolol și amestecurile acestora cu pilocarpina, în special S-timolol, de preferință sub formă de maleat sau hemihidrat; este constituită din 0,1 ...0,5% timolol, în special S-timolol, sub 60 formă de maleat sau hemihidrat, calculat ca bază liberă, 0,04...0,4% acid poliacrilic, 0,5...2,5% glicerină, 0,01 ...1,5% fosfați de sodiu, cu sau fără până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH de 6,5 până la 8 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas; pH-ul soluției este ajustat prin adăugarea unui agent de 65 reglare a pH-ului ales din grupa formată din baze și acizi organici, în special la valori ale pH-ului de 6,5 la 8; agentul de reglare a pH-ului este hidroxidul de sodiu.

Prezenta invenție se bazează pe descoperirea faptului că efectul benefic al compozițiilor oftalmice de tipul de mai sus, care conțin agenți de mărire a viscozității, se datorează mai degrabă concentrației de polimer prezent în compoziție decât vis- 70 cozității înseși.

Scopul prezentei invenții este realizarea unei compoziții oftalmice cu o concentrație de polimer suficient de înaltă pentru a controla formarea filmului de polimer pe cornee, dar care să fie suficient de fluidă pentru aplicarea oculară locală. Un alt scop al prezentei invenții îl constituie realizarea unei formulări de picături pentru ochi, ușor 75 de utilizat și cu toleranță îmbunătățită.

Conform prezentei invenții s-a constatat că, prin creșterea cantității de polimer peste valoarea în care compoziția este mai de grabă gel decât lichid și prin scăderea simultană a viscozității, este posibil să se obțină un efect benefic dorit al agentului activ, în ochi, cu reducerea simultană a oricărui disconfort al ochiului comparativ cu 80 administrarea compoziției sub form de gel. Filmul polimeric continuu, format pe ochi, facilitează legarea și reținerea apei pe suprafața ochiului, asigurând în acest fel un efect de umectare suplimentar, care permite un contact mai bun și, prin urmare, o absorbție controlată a agentului activ, în ochi.

Prezenta invenție se referă la o compoziție oftalmologică sub formă lichidă, 85 ușor de utilizat, care conține o cantitate suficientă de polimer, ce asigură atât o absorbție mărită,cât și prelungită, a agentului activ, în ochi. Invenția dă posibilitatea tratării glaucomului și a hipertensiunii, folosind un regim de administrare o dată pe zi sau mai rar, a agentului oftalmologie activ, și micșorării dozajului sub cel folosit în mod curent. 90

Conform invenției, s-a arătat că mai degrabă cantitatea de polimer din compoziție decât viscozitatea compoziției sunt importante din punct de vedere al obținerii unei absorbții bune a medicamentului, în ochi. Acest fapt este evident din testele prezentate. în fig.2 se prezintă, de exemplu, că folosirea aceleiași cantități de polimer în compoziții cu viscozități diferite face ca, compozițiile să aibă, practic, aceeași 95 absorbție. Conform stadiului cunoscut ar fi fost de așteptat ca, compozițiile cu viscozitate mai înaltă să aibă absorbție mai mare.

Obiectul prezentei invenții îl constituie o compoziție oftalmică sub formă de

RO 115409 Bl soluție apoasă, cu aplicare locală, formată din:

- un agent activ din punct de vedere oftalmologie;

- un polimer hidrofil sensibil la ioniîntr-o cantitate de 0,004...1,5%în greutate;

- cel puțin o sare aleasă din grupa formată din săruri anorganice și tampon în cantitate totală de la 0,01 la 2,0% în greutate;

- un agent de umectare în cantitate de la O la 3,0% în greutate;

- un agent de conservare în cantitate de O până la 0,02% în greutate;

- apă și, eventual,

- un agent de reglare a pH-ului în cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH 4,0...8,0, raportul între sare și componentele polimere fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas.

Polimerul hidrofil sensibil la ioni, utilizat în prezenta invenție, conține grupe acid și este un polimer carboxi vinii sau acid hialuronic. Reprezentanți tipici ai polimerilor carboxi vinii sau acid hialuronic. Reprezentanți tipici ai polimerilor carboxi vinii sunt polimerii acidului poliacrilic, cunoscuți cu carbomeri. Carbomerii sunt accesibili la diferite mase moleculare, în general de la 450.000 la 4.000.000 și sunt comercializați sub denumirea comercială CARBOPOL, de exemplu Carbopol 907, 910, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 și 981, de preferință Carbopol 941 și 981.

Polimerul este folosit, de preferință, în cantitate de la 0,01 la 0,8, preferat de la 0,01 la 0,4 și în mod avantajos de la 0,04 la 0,4 în greutate.

Conform prezentei invenții, s-a stabilit că este favorabil atât din punct de vedere al eficacității produsului în locul țintă, cât și al ușurinței de aplicare, să se reducă viscozitatea compoziției sub 1000 mPas, în mod convenabil sub 500 mPas atunci când se măsoară la 25°C cu un viscozimetru Brookfield LVDV-III, la o viteză de forfecare D de 1,1 s'¹. Acest scop se realizează prin adăugarea, în compoziție, a unei sări și/sau tampon, într-o anumită cantitate, și anume de la 0,01 la 1,5% în greutate. Ca săruri tampon care produc scăderea viscozității se pot menționa clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfații de sodiu (monobazic și bibazic), boratul de sodiu, acetatul de sodiu și citratul de sodiu, cât și echivalenții și amestecurile acestora. în cazul în care nu se adaugă săruri, se obține o formulare cu o viscozitate inacceptabil de înaltă. Trebuie menționat că compoziția conform invenției prezintă proprietăți nenewtoniene favorabile, atunci când se aplică pe suprafața ochiului, în ciuda adăugării sărurilor.

Pentru anumite scopuri, cum ar fi, de exemplu, aspectul și stocarea, se preferă folosirea sărurilor tampon în locul clorurii de sodiu sau de potasiu ca agenți de reducere a viscozității.

în cazul în care agentul activ conține grupe bazice, cum ar fi grupe amino, se obține un efect benefic suplimentar când se folosesc polimeri cu grupe acid, cum ar fi grupele carboxi, datorită reacției de schimb ionic sau de formare a sării între polimerul acid și agentul activ bazic. Forțele ionice mărite între polimer și agentul activ asigură o eliberare îmbunătățită a agentului activ. Datorită faptului că medicamentul bazic este reținut de polimer, dozajul poate fi micșorat și/sau se reduce numărul de administrări ale medicamentului, dacă se dorește, fără a se pierde din activitate și, ca urmare, pot fi reduse și efectele secundare.

pH-ul compoziției este de la 5,0 la 8, de preferință de la 6,5 la 8,0. Când se folosește ca agent activ o bază, pH-ul compoziției poate fi reglat din cantitățile de polimer acid folosit și, respectiv, din agentul activ bazic. Totuși, dacă este necesar, se poate ajusta pH-ul compoziției prin adăugarea unei baze suplimentare sau a unui acid, după cum este cazul, de exemplu, un hidroxid de metal alcalin, în special hidroxid

RO 115409 Bl

150 de sodiu sau hidroxid de amoniu sau, de exemplu, acid clorhidric.

Agentul activ oftalmologie este, în mod avantajos, un agent antiglaucomic, un agent simpaticomimetic, un agent simpatolitic, cum ar fi un β-blocant, un inhibitor al anhidrazei carbonice sau un antibiotic, un agent antiimflamator, antialergic, etc. De preferință, se folosește un agent activ contra glaucomului sau eficient în tratamentul presiunii intraoculare crescute.

După cum s-a arătat anterior, în sfera de protecție a prezentei invenții intră, în special, folosirea unui agent activ farmaceutic, care conține grupe amino. Astfel, conform invenției, medicamentele de ochi pot conține o grupă amino. Astfel, conform invenției, medicamentele de ochi pot conține o grupă amino primară, secundară sau terțiară sau organoamoniu sau amidină atașată la o catenă sau un ciclu, sau un atom(i) de azot poate fi parte a diferiților heterociclici bazici, cum ar fi imidazol, imidazolină, piridină, piperidină sau piperazină. în special, se folosește un agent activ împotriva glaucomului sau eficient în tratamentul presiunii intraoculare crescute. O grupă de compuși, preferată în mod special este cea formată din agenți β-blocanți având o funcție amină secundară cum ar fi betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, prindolol, propanolol și timolol, ca atare sau sub formă de săruri de adiție acidă. □ realizare deosebit de avantajoasă este aceea în care se folosește timolol ca S-timolol maleat sau hemihidrat ușor cristalizabil.

Alte exemple tipice de molecule de medicament bazice, folositoare în terapia ochiului, în realizarea prezentei invenții, includ tobramicina și norfloxacina (antimicrobian, antibacterian], ciclopentolat, tropicamidă, atropină, fenilefedrină, metaoxedină (anticolinergic), adrenalină, dipivefrin, dopamină (adrenergic), nafazolină, tritrizolină (vasoconstructor), verapamil, nifedipin (vasodilatator), apraclonidină, clonidină, medetomidină (agonist-a₂), sezolamidă (inhibitor al anhidrazei carbonice], cetirizină (antihistaminic), ca atare sau sub formă de săruri de adiție, ester sau forme de promedicament.

în prezenta invenție este folosit, în mod special, un agent beta-blocant cum ar fi S-timolol, ca singurul medicament sau combinat, de exemplu, cu forma bazică a pilocarpinei.

Cantitatea de agent activ în compoziția finală poate varia, de exemplu, între O,DO1 și 5% în greutate, în mod uzual între 0,01 și 0,5% în greutate în mod special între 0,1 și 0,5% în greutate, în special în cazul S-timololului.

Conform unei realizări avantajoase a prezentei invenții, compoziția conține în plus, în scopul măririi efectului de umectare, un agent de umectare, de preferință un alcool polihidric, cum ar fi glicerina. Cantitatea de agent de umectare este de maximum 3,0%, și anume între 0,5 și 3,0% în greutate.

Ca agenți de conservare se folosesc clorură de benzalconiu, alcool benzilic, săruri de mercur, tiomersal, clorhexidină ș.a., ca atare sau în combinație. Cantitatea de agent de conservare este în mod uzual în intervalul O la 0,02% în greutate.

□ compoziție preferată conform invenției, sub forma unei soluții apoase este constituită, în principal, din următoarele componente (% reprezintă % în greutate din compoziția totală]:

- timolol sub formă de sare maleat sau hemihidrat într-o cantitate de 0,1 la 0,5% în greutate, calculată ca bază liberă;

- acid poliacrilic în cantitate de 0,04 la 0,4% în greutate;

- glicerină în cantitate de 0,5 la 2,5% în treutate;

- fosfat de sodiu în cantitate de 0,01 la 1,5% în greutate;

- conservant în cantitate de O la 0,02%;

155

160

165

170

175

180

185

190

195

RO 115409 Bl

- apă și, eventual,

- un agent de reglare a pH-ului pentru a da compoziții cu pH între 6,5 și 8,0 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas.

Conform invenției, termenul de constituită în principal din” înseamnă că compoziția conține numai sau în principal numai componentele menționate. Compoziția poate, totuși, să conțină în plus aditivi acceptabili oftalmologie și adjuvanți de natură și cantități astfel încât să nu influențeze caracteristicile compoziției.

Compoziția conform invenției se prepară în 3 etape. în prima etapă se dispersează polimerul în apă sterilă și se sterilizează prin auroclavizare. în a doua etapă, ingredientul activ, sarea anorganică, agentul de reglare a tonicității, conservantul și alți aditivi se dizolvă în apă sterilă și se sterilizează prin filtrare pe un filtru (mărimea porilor 0,2 μΐυ). în a 3-a etapă se combină aseptic soluțiile preparate în cele două etape și se amestecă până se formează o soluție omogenă cu viscozitate mică. pH-ul soluției poate fi ajustat, dacă este necesar, prin adăugarea unei baze sau unui acid. Apoi, compoziția se ambalează în formă de doze unitare sau multiple.

Se dau mai jos exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție	(g)
S-timolol hemihidrat Carbopol 941 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină Clorură de benzalconiu	2,56 0,95 0,08 1,80 23,0 0,06

Apă pentru injecții până la 1000 ml

S-a dispersat Carbopol 941 în 300 ml apă sterilă, la temperatura camerei. Soluția s-a sterilizat în autoclavă. Soluția autoclavizată s-a răcit la temperatura camerei (Soluția 1). Clorură de benzalconiu, glicerina, fosfatul monobazic și bibazic de sodiu și timololul hemihidrat s-au dizolvat în 700 ml apă sterilă la temperatura camerei și s-a sterilizat prin filtrare pe un filtru cu o mărime a porilor de 0,2 μίτι (Soluția 2). în etapa finală, soluțiile preparate în cele două etape anterioare (Soluția 1 și Soluția 2] s-au combinat aseptic și s-au amestecat până s-a obținut o soluție omogenă, cu viscozitate mică. pH-ul soluției obținute a fost 7,4 și viscozitatea 440 mPas (D=1,1 s'¹). Soluția s-a ambalat în sticle clasice de picături pentru ochi. în fig.1 este prezentată viscozitatea funcție de viteza de forfecare pentru compoziția obținută. Trebuie remarcat că forma curbei rămâne ne-newtoniană deși s-au adăugat săruri.

Exemplul 2. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție	(g)
S-timolol maleat	3,42
Carbopol 941	2,00
Clorură de sodiu	3,5
Glicerină	15,0
Clorură de benzalconiu	0,06
Hidroxid de sodiu q.s. până la pH	7,5
Apă pentru injecții	până la 1000

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1 cu deosebirea că pH-ul soluției s-a ajustat la valoarea de 7,5 prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu filtrată steril.

Viscozitatea soluției a fost 430 mPas (D=1,1 s'¹]. în fig. 1 este prezentată curba viscozității funcție de viteza de forfecare.

RO 115409 Bl (g)

2,56

1,4

0,62

2,85

23,0

0,06 până la 1000 ml

250

Exemplul 3. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție

S-timolol hemihidrat

Carbopol 981

Fosfat monobazic de sodiu

Fosfat bibazic de sodiu

Glicerină

Clorură de benzalconiu

Apă pentru injecții

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 6,9 și viscozitatea 70 mPas (D=1,1 s¹]. Curba viscozității funcție de viteza de forfecare este prezentată în fig.1.

Exemplul 4. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție

S-timolol hemihidrat

Carbopol 941

Fosfat monobazic de sodiu

Fosfat bibazic de sodiu

Glicerină

Hidroxid de sodiu q.s. la pH

Apă pentru injecții

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției s-a ajustat la 6,8 cu soluție de hidroxid de sodiu. Viscozitatea soluției a fost de 590 mPas (D=1,1 s¹].

Exemplul 5. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție

S-timolol maleat

Carbopol 941

Fosfat monobazic de sodiu

Fosfat bibazic de sodiu

Clorură de benzalconiu Hidroxid de sodiu q.s. până la pH Apă pentru injecții

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției s-a ajustat la 7,2 cu hidroxid de sodiu și viscozitatea soluției a fost 270 mPas (D=1,1 s'¹).

Exemplul 6. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție

Clonidină (bază) Carbopol 981 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină

Clorură de benzalconiu

Apă pentru injecții

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 7,0 și viscozitatea de 540 mPas (D=1,1 s¹).

Exemplul 7. S-a preparat următoarea compoziție:

Compoziție

Pilocarpină (bază) Carbopol 981 Fosfat monobazic de sodiu Fosfat bibazic de sodiu Glicerină

Clorură de benzalconiu

Apă pentru injecții (g)

1,02

2,28

1,55

7,10

20,0

6,8 până la 1000 ml (g)

6,84

3,0

0,59

8,24

0,1

7,2 până la 1000 ml (g)

1,25

0,70

0,04

0,6

23,0

0,06 până la 1000 ml (g)

20,0

3,0

10,6

0,53

5,0

0,10 până la 1000 ml

255

260

265

270

275

280

285

290

295

RO 115409 Bl

Soluția s-a preparat ca în exemplul 1. pH-ul soluției obținute a fost 6,8 și viscozitatea de 900 mPas (D=1,1 s'¹).

Prin eliminarea din formulări (exemplele 1-3, 5-7] a clorurii de benzalconiu s-au obținut formulări de doze unitare.

Prin adăugare la formulări a clorurii de benzalconiu (exemplul 4] 0,06 mg/ml s-au obținut formulări multidoze.

Absorbția timololului în ochiul iepurelui (Studiul 1)

S-a instilatîn ochiul unui iepure (n=6) o formulare oftalmică (exemplul 1), care reprezintă un exemplu tipic al prezentei invenții. Concentrația de timolol în umoarea apoasă s-a măsurat la 1/2) și 1 oră prin HPLC. Produsul de referință a conținut aceeași cantitate de Carbopol, timolol și conservant, clorură de benzalconiu, dar nu a conținut sare anorganică. Viscozitatea produsului de referință a fost mult mai mare (7300 mPas, D=1,1 s¹).

Concentrația de timolol în umoarea apoasă, la iepuri, este prezentată în fig.2. Conform fig.2, absorbția timololului în ochiul iepurelui a fost aceeași la diferite viscozități.

Claims (12)

1. Revendicări

   1. Compoziție oftalmică cu viscozitate scăzută, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,001...5,0% agent activ oftalmologie, 0,004...1,5% polimer hidrofil sensibil la ioni, 0,01...2% din cel puțin o sare aleasă din grupa sărurilor anorganice și substanțe tampon, cu sau fără până la 3% agent de umectare, până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a se obține un pH al compoziției cuprins între 4 și 8, raportul dintre sare și componentele polimerice fiind astfel, încât soluția să prezinte o viscozitate mai mică de 1000 mPas, procentele fiind exprimate în greutate.
2. 2. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că polimerul este prezent într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 0,8%, de preferință 0,01 la 0,4%, în mod avantajos de la 0,04 la 0,4%, și este ales din grupa formată din polimeri carboxivinilici 907,910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980, 981 procentele fiind exprimate în greutate.
3. 3. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de umectare este glicerina.
4. 4. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 3, caracterizată prin aceea că glicerina este în cantitate de 0,5...2,5%. procentele fiind exprimate în greutate.
5. 5. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că sarea este aleasă din grupa care cuprinde clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfați de sodiu, borat de sodiu, acetat de sodiu, citrat de sodiu, echivalenți și amestecuri ale acestora, și este, de preferință, într-o cantitate cuprinsă între 0,01 și 1,5%, procentele fiind exprimate în greutate.
6. 6. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că viscozitatea este mai mică de 800 mPas.
7. 7. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are un pH cuprins între 5,0 și 8,0, de preferință între 6,5 și 8,0.
8. 8. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din agenți antiglaucom, agenți simpatomimetici, agenți simpatolitici, cum ar fi beta-blocanți, inhibitori ai anhidrazei

   RO 115409 Bl carbonice, antibiotice, antiinflamatoare, agenți antialergici și combinații ale acestora.
9. 9. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 8, caracterizată prin aceea că agentul activ oftalmologie este ales din grupa formată din betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol, timolol, precum și amestecurile acestora cu pilocarpina, în special S-timolol, de preferință sub formă de maleat sau hemihidrat.
10. 10. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1 ...0,5% timolol, în special S-timolol, sub formă de maleat sau hemihidrat, calculat ca bază liberă, 0,04...0,4% acid poliacrilic, 0,5...2,5% glicerină, 0,01... 1,5% fosfați de sodiu, cu sau fără până la 0,02% agent de conservare, apă și, eventual, un agent de reglare a pH-ului într-o cantitate suficientă pentru a da compoziției un pH de 6,5 până la 8 și în care viscozitatea soluției este mai mică de 800 mPas, procentele fiind exprimate în greutate.
11. 11. Compoziție oftalmică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că pH-ul soluției este ajustat prin adăugarea unui agent de reglare a pH-ului ales din grupa formată din baze și acizi organici și anaorganici, în special la valori ale pH-ului de 6,5 la 8.
12. 12. Compoziție oftalmică conform revendicărilor 1 și 11, caracterizată prin aceea că agentul de reglare a pH-ului este hidroxidul de sodiu.