BG63145B1 - Офталмологичен състав с понижен вискозитет - Google Patents
Офталмологичен състав с понижен вискозитет Download PDFInfo
- Publication number
- BG63145B1 BG63145B1 BG100915A BG10091596A BG63145B1 BG 63145 B1 BG63145 B1 BG 63145B1 BG 100915 A BG100915 A BG 100915A BG 10091596 A BG10091596 A BG 10091596A BG 63145 B1 BG63145 B1 BG 63145B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- composition according
- amount
- composition
- viscosity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до офталмологичен състав под формата на разтвор за външно приложение, койтовключва в тегл.% следните компоненти: офталмологичноактивно съединение, йонночувствителен хидрофилен полимер 0,004-1,5, поне една сол 0,01-2,0, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, омокрящо вещество 0-3,0, консервант 0-0,02, вода, и евентуално, рН-регулатор, осигуряващ рН на състава от 4,0 до 8,0. Солевият и полимерният компонент са в съотношение, осигуряващо на разтвора вискозитет,минимум 1000 mPas. Съставът съдържа достатъчноколичество полимер, което обезпечава контролирана адсорбция на лекарството в окото, а с понижения му вискозитет се подобрява манипулацията с него.
Description
Предшестващо състояние на техниката
Настоящото изобретение се отнася до офталмологичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение при хора и животни, както и до използването на разтвора особено за лечение на глаукома и очна хипертензия.
Известно е използването на полимери самостоятелно или в комбинация с други полимери, при получаването на офталмолгични фармацевтични препарати и на изкуствена сълза. Включването на полимер цели повишаване на вискозитета на състава, което да осигури един по-продължителен контакт с роговицата на окото и при офталмологичните препарати, например, да обезпечи освобождаването на лекарственото средство вътре в окото.
Патенти US 5,075,104, и 5,209,997 се отнасят съответно до офталмолгичен гелообразен състав и офталмологичен течен състав. Първият състав включва 0.25 до 8% тегл. карбоксивинилен полимер (полимер от карбомерен тип), а вторият - от 0.05 до 0.25% тегл. в резултат на което се получават съответно състави с вискозитет в интервала от 15000 до 300000 или 10 до 20000.
В WO 93/17664 са описани съдържащи полимер офталмологични състави с висок вискозитет, включващи комбинация от карбоксивинилни полимери от карбомерен тип и целулозни полимери, съгласно което желаният повисок вискозитет може да се постигне и при използване на по-ниски концентрации. Дадени са обширни граници на концентрацията на полимера, като най-широкият посочен интервал е от 0.5 до 3% тегл. карбомер и от 0.05 до 5.0% тегл. целулозен полимер. Подобна двуполимерна комбинация е описана и в WO 91/ 19481, като системата е токава, че желира, когато попадне в условията на pH и температурата на повърхността на окото. В цитираната публикация е обсъдено включването на сол в колиечство до 0.9% за настройване на вискозитета.
Съществуват също така редица публикации, отнасящи се до фармацевтично активни офталмологични състави, съдържащи различни полимери, например карбоксивинилни по лимери, в различни концентрации. Като регулатори на тоничността обикновено се предлагат нейонни полиоли, така че да не се повлиява на гелната структура (WO 93/00887, WO 5 90/13284). В публикацията в Int. J. Pharm., 81, 59-65 (1992) са описани водни състави, съдържащи тимололмалеат и 0.6% полиакрилна киселина (молекулно тегло 250,000), както и солта на тимололната база с 6.0% полиакрил10 на киселина, включващи като регулатор на тоничността манитол. Установено е, че вискозитетът, получен при ниска скорост на срязване, е 45 mPas.
В патентната спецификация DE 28 39 15 752 е описан офталмологичен гелообразен състав, съдържащ карбоксивинилни полимери в количество от натриев хлорид - от 0.001 до 0.5% тегл., за да се предотврати разрушаването на гела върху очната повърхност (виж 20 колона 4, ред 41 ff).
Същност на изобретението
Изобретението се основава на факта, че 25 полезният ефект на офталмологичните състави от описания вид, съдържащи повишаващи вискозитета вещества, се дължи повече на концентрацията на участващия в състава полимер, отколкото на неговия вискозитет. Така че целта на изобретението е да се създаде офталмологичен състав с достатъчно висока концентрация на полимер за контролиране образуването на полимерен филм върху роговицата на окото, който състав е достатъчно течлив, за да може да се нанася върху окото. Следващ аспект на изобретението е да се осигури удобен за употреба състав под формата на очни капки с подобрена поносимост за пациента.
Съгласно изобретението при увеличаване на концентрацията на полимера над стойността, при която съставът обикновено е поскоро гелообразен, отколкото течен, и при едновременно понижаване на вискозитета му, е възможно да се получи желаният полезен ефект на активната съставка върху окото, като същевременно е намален дискомфортът в окото на пациента в сравнение с известен състав под формата на гел. Освен това се образува ненарушен равномерен полимерен филм върху окото, който улеснява свързването и задържането на вода върху очната повърхност и по този начин има допълнителен ефект за обезпечава2 не по-добрия контакт, а с това и контролираната адсорбция на активната съставка в окото.
Съгласно изобретението е създаден офталмологичен състав в течна, удобна за прилагане форма, който съдържа задоволително количество полимер, който да осигури едновременно и повишена и продължителна абсорбция на активната съставка в окото. По такъв начин изобретението прави възможно лечението, например на глаукома и на очна хипертензия, с използването на еднократно дневно или дори по-рядко прилагане на активния офталмологичен агент и намаляването на дозировката явно под използваните известни дози.
Съгласно изобретението от гледна точка на постигане на добра адсорбция на лекарствения препарат в окото е по-важно количеството на полимера в състава, отколкото вискозитетът му. Това се доказва с описаните по-долу изпитвания. На фиг. 2 е показано, например, че при използването на едно и също количество полимер в състави, които имат различни вискозитети, съставите обезпечават всъщност еднаква адсорбция. Съгласно изобретението може да се очаква съставът с повисок вискозитет да води до повишена адсорбция.
По-специално съгласно изобретението офталмологичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение се състои основно от офталмологично активна съставка, йонно чувствителен хидрофилен полимер в количество от 0.004 до 1.5% тегл., поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, в общо количество от 0.01 до 2.0% тегл., омокрящо вещество от 0 до 3.0% тегл., консервант от 0 до 0.02% тегл., вода и в даден случай рН-регулатор, достатъчен да осигури pH на състава от 4.0 до 8.0, като съотношението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да бъде с вискозитет min 1000 mPas.
Подробно описание на изобретението
Използваният съгласно изобретението йонно чувствителен хидрофилен полимер съдържа киселинни групи и обикновено е карбоксивинилен полимер или хиалуронова киселина. Типични представители на карбоксивинилните полимери са палиакрилните киселин ни полимери, познати като карбомери. Карбомерите се предоставят с различни молекулни тегла, обикновено в интервала от 450000 до 4000000, и се продават под търговското наименование Carbopol, например Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981, като предпочитани са Carbopol 941 и 981. За предпочитане е полимерът да се използва в количество от 0.01 до 0.8%, по-добре - от 0.01 до 0.4% и най-добре - от 0.04 до 0.4% тегл.
Съгласно изобретението е установено, че е препоръчително от гледна точка както на ефективността на продукта в мястото на прилагане, така и на удобната му употреба, да бъде намален вискозитетът на състава до ниво под 1000 mPas, като е подходящо той да бъде под 500 mPas, измерен при 25° с вискозиметър тип Brookfield LVDV-222 при скорост на срязване D= 1.1.sec·1. Тази цел се постига чрез прибавяне към състава на сол и/или буфер в определено количество, за предпочитане от 0.01 до 1.5% тегл. Като понижаващи вискозитета соли и буфери могат да бъдат споменати например натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат (едноосновен или двуосновен), натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат самостоятелно или смес от тях. В случай че не се прибавят никакви соли, се получава състав с неприемливо висок вискозитет. Трябва да се отбележи, че при прилагането му върху очната повърхност съставът съгласно изобретението има още и благоприятните свойства на ненютоновите течности, независимо от прибавянето на соли.
За известни цели, например от гледна точка на вида и съхраняването на състава, използването на буферни соли като понижаващи вискозитета средства се предпочита пред това на натриевия или калиевия хлорид например.
В случай че активната съставка съдържа основни групи, като аминни групи, когато се използват полимери, съдържащи киселинни групи като карбоксилни групи, се постига допълнителен полезен ефект, дължащ се на йонообменната реакция или образуването на сол между киселинния полимер и основната активна съставка. Наличието на по-големи йонни сили между полимера и активната съставка осигурява по-добрия транспорт на активната съставка. Поради факта, че лекарството с основен характер се задържа по-добре от полимера, при необходимост могат да бъдат намалени дозировката и/или броят на дневните прилагания на лекарственото средство, без това да предизвиква загуба на ефекта му, а оттук следва, че могат също да се понижат и страничните му действия.
Подходящото pH на състава е от 5.0 до 8.0 - за предпочитане от 6.5 до 8.0. При използване на основа като активна съставка, pH на състава може да бъде контролирано чрез количеството на използвания киселинен полимер и на основната активна съставка. Ако е необходимо обаче, pH на състава може да бъде настроено също и чрез допълнително добавяне, в зависимост от случая, на основа или киселина, като хидроксид на алкален метал, по-специално натриев хидроксид или амониев хидроксид или например хидрохлорна киселина.
Офталмологично активната съставка за предпочитане е антиглаукомно сердство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхидразен инхибитор или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и други или комбинация от тях. За предпочитане е да се използва лекарствено средство, активно срещу глаукома или ефективно за лечението на повишено вътреочно налягане.
Съгласно изобретението се използва, поспециално съдържащо аминна група фармацевтично активно вещество. Съгласно изобретението разглежданите очни лекарствени средства могат да съдържат първична, вторична или третична аминогрупа, или органоамониева група или амидин, присъединени към верига или пръстен, или азотният атом (азотните атоми) може да бъде част от различни основни хетероцикли като имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. За предпочитане е да се използва лекарствено средство, активно срещу глаукома или ефективно за лечението на повишено вътреочно налягане. Особено предпочитана е групата съединения, състояща се от блокери, съдържащи вторична аминна група като бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пинолол, пропанолол и тимолол като такива или под формата на присъединителните им соли с киселини. При един особено предпочитан метод на изобретението се използва тимолол във вид на лесно кристализиращ S-тимололмалеат или хемихид рат.
Други типични примери от предпочитания метод на изобретението на базични лекарствени молекули, приложими в очната терапия, включват тобрамицин и норфлоксацин (анвтимикробни и антибактериални средства) циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергици и мидриатици), пилокарпин, карбакол, екотиопат (холинергици), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергици), нафазолин, тетразолин (съдосвиващи), верапамил, нифедрин (съдоразширяващи), апраклоНидин, клонидин, медетомидин (а - агонисти), сезоламид (карбоанхидразен инхибитор), цетизирин (антихистамин), както и техни присъединителни соли, естери и пролекарствени форми.
В изобретението специално се обсъжда използването на блокер от вида на S-тимолол, като индивидуално лекарствено средство или в комбинация например с основната форма на пилокаприна.
Количеството на активната съставка в крайния състав може да варира например между 0.001 до 5% тегл. обикновено между 0.01 и 5% тегл. и най-често между 0.1 и 5% тегл., по-специално в случая с S-тимолол.
Съгласно едно предпочитано изпълнение на изобретението, за да се повиши омокрящото му действие, в състава е включено омокрящо средство, за предпочитане поливалентен алкохол като глицерол. Количеството на омокрящото средство обикновено е най-много 3.0%, например от 0.5 до 3.0% тегл.
Като консерванти се използват например бензалкониев хлорид, бензилалкохол, живачни соли, тиомерзал, хлорхексидин или други - самостоятелно или в комбинация. Количеството на консерванта обикновено е от 0 до 0.02% тегл.
Един предпочитан състав съгласно изобретението под формата на воден разтвор съдържа основно следните компоненти, в тегл.% от общото количество на състава: тимолол под формата на неговата малеатна сол или хемихидрат от 0.1 до 0.5, изчислен като свободна основа; полиакрилна киселина от 0.04 до 0.4; глицерол от 05 до 2,5; натриеви фосфати от 0.01 до 1.5; консервант от 0 до 0.02, вода и в даден случай регулатор на pH за получаването на състав с pH от 6.5 до 8.0, като вискозитетът на разтвора е под 800 mPs.
Съгласно изобретението терминът “съдържа основно” е използван в смисъл, че съставът съдържа само или основно изоброените във връзка с него компоненти. Съставът може да включва обаче също и офталмологично приемливи добавки във вид и в количество, които не оказват съществено влияние върху характеристиките му.
Съставът съгласно изобретението обикновено се получава в три етапа. В първия етап полимерът се деспиргира в стерилна вода и се стерилизира чрез загряване в автоклав. Във втория етап останалите съставки, а именно активната съставка (съставки), неорганичната сол (соли), регулиращата тоничността съставка (съставки), консервантът (консервантите) и/или останалите добавки, се разтварят в стерилна вода и се стерилизират чрез филтруване върху филтър (размер на порите например 0.2 pm). В третия и последен етап разтворът, приготвен в първите два етапа, се смесват асептично и се разбъркват до получаването на хомогенен разтвор с нисък вискозитет. При необходимост pH на разтвора може да се настрои чрез прибавяне на основа или киселина. По-нататък разтворът се пакетира като форма за многократна употреба или като единична дозирана форма.
Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. Приготвен е следният състав, в g:
S-Тимолол хемихидрат2.56
Carbopol 9410.95
Натриев фосфат, едноосновен0.08
Натриев фосфат, двуосновен1.80
Глицерол23.0
Бензалкониев хлорид0.06
Вода за инжектиране до 1000 ml Carbopol 941 се диспергира при стайна температура в 300 ml стерилна вода. Разтворът се стерилизира в автоклав. Стерилизираният разтвор се охлажда до стайна температура (разтвор 1). Бензалкониев хлорид, глицерол, едноосновен и двуоосновен натриев фосфат и тимололов хемихидрат се разтварят при стайна температура в 700 ml стерилна вода и разтворът се стерилизира чрез филтриране върху филтър с размер на порите 0.2 pm (разтвор 2). В крайния етап получените в първите два етапа разтвори (разтвор 1 и 2) с смесват асептично и се разбъркват до получаването на нисковискозен хомогенен разтвор. Полученият раз твор е с pH 7.4, а вискозитетът му е 440 mPas (D = 1-1 sec·1). След това разтворът се пакетира в традиционните шишенца за очни капки.
Кривата вискозитет/скорост на срязване за разтвора е показана на фиг. 1. Трябва да се отбележи, че формата на кривата показва също така ненютонова реология за разлика от кривата, получена при прибавянето на соли.
S-Тимололмалеат | 3.42 |
Carbopol 941 | 2.00 |
Натриев хлорид | 3.5 |
Глицерол | 15.0 |
Бензалкониев хлорид | 0.06 |
Натриев хидроксид до pH | 7.5 |
Вода за инжектиране | до 1000 ml |
Разтворът се приготвя съгласно пример |
1, но pH на разтвора се настройва на pH 7.5 чрез прибавяне на стерилно филтруван разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 430 mPas (D = 1,1 sec-1).
Кривата вискозитет/скорост на срязване е показана на фиг.1.
Пример 3. Приготвен е следният състав, в g:
S-Тимолол хемихидрат2.56
Carbopol 9811.4
Натриев фосфат, едноосновен 0.62 Натриев фосфат, двуосновен 2.85 Глицерол23.0
Бензалкониев хлорид0.06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6.9, а вискозитетът му е 70 mPas (D = 1.1 sec’1).
Кривата вискозитет/скорост за срязване е показана на фиг.1.
Пример 4. Приготвен е следният състав в g:
S-Тимолол хемихидрат 1.02
Carbopol 941 2.28
Натриев фосфат, едноосновен 1.55 Натриев фосфат, двуосновен 7.10 Глицерол 20.0
Натриев хидроксид до pH 6.8
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на разтвора се настройва на pH 6.8 чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 590 mPas (D -1.1 sec1).
Пример 5. Приготвен е следният състав в g:
S-Тимололмалеат6.84
Carbopol 9413.0
Натриев фосфат, едноосновен 0.59 Натриев фосфат, двуосновен 8.24 Бензалкониев хлорид0.1
Натриев хидроксид до РН7.2
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на разтвора се настройва на pH 7.2 чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 270 mPas (D = 1.1 sec1).
Пример 6. Приготвен е следният състав, в g:
Клонидин (основна форма)1.25
Carbopol 9810.70
Натриев фосфат, едноосновен0.04
Натриев фосфат, двуосновен0.6
Глицерол23.0
Бензалкониев хлорид0.06
Вода за инжектиране до 100 ml.
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 7.0, вискозитетът му е 540 mPas | D=l.l sec·').
Пример 7. Приготвен е следният състав, в g:
Пилокарпин (основна форма) 20.0 Carbopol 9813.0
Натриев фосфат, едноосновен 10.6 Натриев фосфат, двуосновен 0.53 Глицерол5.0
Бензалкониев хлорид0.10
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6.8, а вискозитетът му е 900 mPas (D= 1.1 sec·1).
Чрез изключване от рецептурите (пример 1-3,5-7) на бинзалкониевия хлорид са получени съответните еднократни дозирани фор ми.
Чрез прибавяне към рецептурата (пример 4) на бензалкониев хлорид 0.06 mg/ml са получени дозираните форми за многократна употреба.
Абсорбция на тимолол в окото на заек (Onum 1).
Офталмологичен състав (пример 1), който е типичен пример от настоящото изобретение, се накапва в окото на заек (п=6). Кон центрацията на тимолол във вътрешноочната течност е измерена след ? и 1 час при използване на високоефективна течна хроматография. Сравнителната проба съдържа същите ко личества Carboopl, тимолол и консервант, бензалкониев хлорид, но не съдържа неорганична сол (соли). Вискозитетът на сравнителната проба е много по-висок (7300 mPas, D 1.1 sec·1).
Концентрацията на тимолол във вътрешноочната течност на заек е показана на фиг.2. Съгласно фиг.2 абсорбцията на тимолол в окото на заека е еднаква, независимо от различните вискозитети.
Claims (12)
- Патентни претенции1. Офталмологичен състав под формата на разтвор за външно приложение, характери-15 зиращ се с това, че се състои основно от: офталмологично активно съединение; йонно чувствителен хидрофилен полимер в количество от 0.004 до 1.5% тегл.; поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери в 20 общо количество от 0.01 до 2.0% тегл.; омокрящо вещество от 0 до 3.0% тегл.; консервант от 0 до 0.2% тегл.; вода и в даден случай рНрегулатор в количество, достатъчно да осигури pH на състава от 4.0 до 8.0, като съотно25 шението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да бъде с вискозитет, по-нисък от 1000 mPas.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът участва в30 количество от 0.01 до 0.8, за предпочитане от 0.01 до 0.4 и още по-добре от 0.04 до 0.4% тегл. и е избран от групата, включваща Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981.35
- 3. Състав съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че омокрящото средство е глицерол.
- 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че количеството на гли-40 церола е от 0.5 до 2.5% тегл.
- 5. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че солта е избрана от групата, състояща се от натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат,45 натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат, индивидуално или в смес, и за предпочитане присъства в количество от 0.01 до 1.5% тегл.
- 6. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с то-50 ва, че вискозитетът е под 800 mPas.
- 7. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че pH е от 5.0 до 8.0, за предпочитане е от 6.5 до 8.0.
- 8. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че офталмологично активното съединение е избрано от групата, включваща антиглаукомно средство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхидразен инхибитор, или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и комбинация от тях.
- 9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично активното вещество е избрано от групата, включваща бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропанолол и тимолол, както и техни смеси с пилокарпин, по-специално S-тимол, за предпочитане неговия малеат или хемихидрат.
- 10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои основно от тимолол под формата на неговата малеатна сол или хемихидрат от 0.1 до 0.5% тегл., изчислен като свободна основа, полиакрилна киселина от 0.04 до 0.4% тегл.; глицерол от 0.5 до 2.5% тегл.; натриеви фосфати от 0.01 до 1.5% тегл.; консервант от 0 до 0.02% тегл.; вода и в даден случай регулатор на pH за получаването на състав с pH от 6.5 до 8.0, при 5 което вискозитетът на разтвора е под 800 mPas.
- 11. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че pH на разтвора се настройва по-точно на 6.5 до 8.0 чрез прибавяне на pH регулатор,10 избран от групата, включваща органични и неорганични основи и киселини.
- 12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че pH регулаторът е натриев хидроксид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9401108A SE9401108D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Ophthalmic composition I |
PCT/FI1995/000166 WO1995026711A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Ophthalmic composition with decreased viscosity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100915A BG100915A (bg) | 1997-07-31 |
BG63145B1 true BG63145B1 (bg) | 2001-05-31 |
Family
ID=20393511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100915A BG63145B1 (bg) | 1994-03-31 | 1996-10-16 | Офталмологичен състав с понижен вискозитет |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5710182A (bg) |
EP (1) | EP0752847B1 (bg) |
JP (1) | JPH10503470A (bg) |
KR (1) | KR100365914B1 (bg) |
CN (1) | CN1112918C (bg) |
AT (1) | ATE202921T1 (bg) |
AU (1) | AU694497B2 (bg) |
BG (1) | BG63145B1 (bg) |
BR (1) | BR9507438A (bg) |
CA (1) | CA2186734A1 (bg) |
CZ (1) | CZ290987B6 (bg) |
DE (2) | DE69521686T2 (bg) |
DK (1) | DK0752847T3 (bg) |
EE (1) | EE03661B1 (bg) |
ES (1) | ES2161874T3 (bg) |
GR (1) | GR3036763T3 (bg) |
HK (1) | HK1013953A1 (bg) |
HU (1) | HU223071B1 (bg) |
MX (1) | MX9603918A (bg) |
NO (1) | NO314434B1 (bg) |
PL (1) | PL179433B1 (bg) |
PT (1) | PT752847E (bg) |
RO (1) | RO115409B1 (bg) |
RU (1) | RU2139016C1 (bg) |
SE (1) | SE9401108D0 (bg) |
SK (1) | SK280492B6 (bg) |
WO (1) | WO1995026711A1 (bg) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
AU4808000A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Situs Corporation | Drug delivery system |
US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
CN1638734A (zh) * | 2002-02-22 | 2005-07-13 | 参天制药株式会社 | 微粒结膜下给药的药物释放系统 |
AU2003213210A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic formulation with gum system |
KR20050085367A (ko) * | 2002-12-04 | 2005-08-29 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 결막하 데포에 의한 약물 송달 시스템 |
JP2004196787A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム |
KR20110134525A (ko) * | 2003-06-13 | 2011-12-14 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 시너지성의 2개의 폴리머 배합물을 포함하는 안과용 조성물 |
US7947295B2 (en) * | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
TWI347847B (en) * | 2003-08-20 | 2011-09-01 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Drug delivery system for sub-tenon administration of fine particles |
TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
US20110190323A1 (en) * | 2008-08-28 | 2011-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses thereof |
EP2383286A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
WO2012108489A1 (ja) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | 参天製薬株式会社 | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 |
US20150038557A1 (en) | 2012-02-24 | 2015-02-05 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases |
EP3505521A1 (en) | 2013-12-24 | 2019-07-03 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
EP3294298A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-10-17 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof |
EP3316889A4 (en) | 2015-07-01 | 2018-11-14 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
EP3340982B1 (en) | 2015-08-26 | 2021-12-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
CA3014774A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Children's Medical Center Corporation | Ffa1 (gpr40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders |
WO2018005552A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
WO2018033854A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma |
CA3031370A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
WO2018160889A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
SG11201910085UA (en) * | 2017-05-11 | 2019-11-28 | Nevakar Inc | Atropine pharmaceutical compositions |
EP3773576A4 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-29 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
JP7504088B2 (ja) | 2018-10-16 | 2024-06-21 | ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド | 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ |
EP4288049A1 (en) * | 2021-02-04 | 2023-12-13 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic compositions for presbyopia |
EP4088714A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
EP4088713A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-16 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine |
CN113786380A (zh) * | 2021-09-18 | 2021-12-14 | 华北制药股份有限公司 | 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
FR2678832B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
-
1994
- 1994-03-31 SE SE9401108A patent/SE9401108D0/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 CA CA002186734A patent/CA2186734A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 DE DE69521686T patent/DE69521686T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 ES ES95914362T patent/ES2161874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 CZ CZ19962865A patent/CZ290987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DE DE0752847T patent/DE752847T1/de active Pending
- 1995-03-29 CN CN95192185A patent/CN1112918C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 PL PL95316584A patent/PL179433B1/pl unknown
- 1995-03-29 BR BR9507438A patent/BR9507438A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 KR KR1019960705391A patent/KR100365914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 JP JP7525423A patent/JPH10503470A/ja not_active Ceased
- 1995-03-29 SK SK1239-96A patent/SK280492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 EP EP95914362A patent/EP0752847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 WO PCT/FI1995/000166 patent/WO1995026711A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-29 RO RO96-01877A patent/RO115409B1/ro unknown
- 1995-03-29 DK DK95914362T patent/DK0752847T3/da active
- 1995-03-29 RU RU96119953A patent/RU2139016C1/ru active
- 1995-03-29 AU AU21389/95A patent/AU694497B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 HU HU9602691A patent/HU223071B1/hu active IP Right Grant
- 1995-03-29 AT AT95914362T patent/ATE202921T1/de active
- 1995-03-29 MX MX9603918A patent/MX9603918A/es unknown
- 1995-03-29 EE EE9600120A patent/EE03661B1/xx unknown
- 1995-03-29 US US08/535,037 patent/US5710182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 PT PT95914362T patent/PT752847E/pt unknown
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964070A patent/NO314434B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 BG BG100915A patent/BG63145B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115146A patent/HK1013953A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-28 GR GR20010401621T patent/GR3036763T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63145B1 (bg) | Офталмологичен състав с понижен вискозитет | |
AU694498B2 (en) | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity | |
US4425344A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene | |
EP1244449A1 (en) | Use of ketotifen as ophthalmic agent | |
EP0655911B1 (en) | Ophthalmological preparation | |
US4623664A (en) | Oil suspended phenylephrine | |
FI117921B (fi) | Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus | |
RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения |