BG63145B1

BG63145B1 - Офталмологичен състав с понижен вискозитет

Info

Publication number: BG63145B1
Application number: BG100915A
Authority: BG
Inventors: Timo Reunamaeki; Kari Lehmussaari; Eija Vartiainen; Olli Oksala; Sakari Alaranta; Esko Pohjala
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 2001-05-31
Also published as: SK123996A3; BR9507438A; RO115409B1; PL179433B1; EP0752847B1; EE9600120A; DE69521686D1; BG100915A; NO964070D0; NO964070L; ES2161874T3; SE9401108D0; HUT75666A; CN1144477A; HK1013953A1; ATE202921T1; HU223071B1; RU2139016C1; AU2138995A; WO1995026711A1

Abstract

Изобретението се отнася до офталмологичен състав под формата на разтвор за външно приложение, койтовключва в тегл.% следните компоненти: офталмологичноактивно съединение, йонночувствителен хидрофилен полимер 0,004-1,5, поне една сол 0,01-2,0, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, омокрящо вещество 0-3,0, консервант 0-0,02, вода, и евентуално, рН-регулатор, осигуряващ рН на състава от 4,0 до 8,0. Солевият и полимерният компонент са в съотношение, осигуряващо на разтвора вискозитет,минимум 1000 mPas. Съставът съдържа достатъчноколичество полимер, което обезпечава контролирана адсорбция на лекарството в окото, а с понижения му вискозитет се подобрява манипулацията с него.

Description

Предшестващо състояние на техниката

Настоящото изобретение се отнася до офталмологичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение при хора и животни, както и до използването на разтвора особено за лечение на глаукома и очна хипертензия.

Известно е използването на полимери самостоятелно или в комбинация с други полимери, при получаването на офталмолгични фармацевтични препарати и на изкуствена сълза. Включването на полимер цели повишаване на вискозитета на състава, което да осигури един по-продължителен контакт с роговицата на окото и при офталмологичните препарати, например, да обезпечи освобождаването на лекарственото средство вътре в окото.

Патенти US 5,075,104, и 5,209,997 се отнасят съответно до офталмолгичен гелообразен състав и офталмологичен течен състав. Първият състав включва 0.25 до 8% тегл. карбоксивинилен полимер (полимер от карбомерен тип), а вторият - от 0.05 до 0.25% тегл. в резултат на което се получават съответно състави с вискозитет в интервала от 15000 до 300000 или 10 до 20000.

В WO 93/17664 са описани съдържащи полимер офталмологични състави с висок вискозитет, включващи комбинация от карбоксивинилни полимери от карбомерен тип и целулозни полимери, съгласно което желаният повисок вискозитет може да се постигне и при използване на по-ниски концентрации. Дадени са обширни граници на концентрацията на полимера, като най-широкият посочен интервал е от 0.5 до 3% тегл. карбомер и от 0.05 до 5.0% тегл. целулозен полимер. Подобна двуполимерна комбинация е описана и в WO 91/ 19481, като системата е токава, че желира, когато попадне в условията на pH и температурата на повърхността на окото. В цитираната публикация е обсъдено включването на сол в колиечство до 0.9% за настройване на вискозитета.

Съществуват също така редица публикации, отнасящи се до фармацевтично активни офталмологични състави, съдържащи различни полимери, например карбоксивинилни по лимери, в различни концентрации. Като регулатори на тоничността обикновено се предлагат нейонни полиоли, така че да не се повлиява на гелната структура (WO 93/00887, WO 5 90/13284). В публикацията в Int. J. Pharm., 81, 59-65 (1992) са описани водни състави, съдържащи тимололмалеат и 0.6% полиакрилна киселина (молекулно тегло 250,000), както и солта на тимололната база с 6.0% полиакрил10 на киселина, включващи като регулатор на тоничността манитол. Установено е, че вискозитетът, получен при ниска скорост на срязване, е 45 mPas.

В патентната спецификация DE 28 39 15 752 е описан офталмологичен гелообразен състав, съдържащ карбоксивинилни полимери в количество от натриев хлорид - от 0.001 до 0.5% тегл., за да се предотврати разрушаването на гела върху очната повърхност (виж 20 колона 4, ред 41 ff).

Същност на изобретението

Изобретението се основава на факта, че 25 полезният ефект на офталмологичните състави от описания вид, съдържащи повишаващи вискозитета вещества, се дължи повече на концентрацията на участващия в състава полимер, отколкото на неговия вискозитет. Така че целта на изобретението е да се създаде офталмологичен състав с достатъчно висока концентрация на полимер за контролиране образуването на полимерен филм върху роговицата на окото, който състав е достатъчно течлив, за да може да се нанася върху окото. Следващ аспект на изобретението е да се осигури удобен за употреба състав под формата на очни капки с подобрена поносимост за пациента.

Съгласно изобретението при увеличаване на концентрацията на полимера над стойността, при която съставът обикновено е поскоро гелообразен, отколкото течен, и при едновременно понижаване на вискозитета му, е възможно да се получи желаният полезен ефект на активната съставка върху окото, като същевременно е намален дискомфортът в окото на пациента в сравнение с известен състав под формата на гел. Освен това се образува ненарушен равномерен полимерен филм върху окото, който улеснява свързването и задържането на вода върху очната повърхност и по този начин има допълнителен ефект за обезпечава2 не по-добрия контакт, а с това и контролираната адсорбция на активната съставка в окото.

Съгласно изобретението е създаден офталмологичен състав в течна, удобна за прилагане форма, който съдържа задоволително количество полимер, който да осигури едновременно и повишена и продължителна абсорбция на активната съставка в окото. По такъв начин изобретението прави възможно лечението, например на глаукома и на очна хипертензия, с използването на еднократно дневно или дори по-рядко прилагане на активния офталмологичен агент и намаляването на дозировката явно под използваните известни дози.

Съгласно изобретението от гледна точка на постигане на добра адсорбция на лекарствения препарат в окото е по-важно количеството на полимера в състава, отколкото вискозитетът му. Това се доказва с описаните по-долу изпитвания. На фиг. 2 е показано, например, че при използването на едно и също количество полимер в състави, които имат различни вискозитети, съставите обезпечават всъщност еднаква адсорбция. Съгласно изобретението може да се очаква съставът с повисок вискозитет да води до повишена адсорбция.

По-специално съгласно изобретението офталмологичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение се състои основно от офталмологично активна съставка, йонно чувствителен хидрофилен полимер в количество от 0.004 до 1.5% тегл., поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, в общо количество от 0.01 до 2.0% тегл., омокрящо вещество от 0 до 3.0% тегл., консервант от 0 до 0.02% тегл., вода и в даден случай рН-регулатор, достатъчен да осигури pH на състава от 4.0 до 8.0, като съотношението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да бъде с вискозитет min 1000 mPas.

Подробно описание на изобретението

Използваният съгласно изобретението йонно чувствителен хидрофилен полимер съдържа киселинни групи и обикновено е карбоксивинилен полимер или хиалуронова киселина. Типични представители на карбоксивинилните полимери са палиакрилните киселин ни полимери, познати като карбомери. Карбомерите се предоставят с различни молекулни тегла, обикновено в интервала от 450000 до 4000000, и се продават под търговското наименование Carbopol, например Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981, като предпочитани са Carbopol 941 и 981. За предпочитане е полимерът да се използва в количество от 0.01 до 0.8%, по-добре - от 0.01 до 0.4% и най-добре - от 0.04 до 0.4% тегл.

Съгласно изобретението е установено, че е препоръчително от гледна точка както на ефективността на продукта в мястото на прилагане, така и на удобната му употреба, да бъде намален вискозитетът на състава до ниво под 1000 mPas, като е подходящо той да бъде под 500 mPas, измерен при 25° с вискозиметър тип Brookfield LVDV-²²² при скорост на срязване D= 1.1.sec·¹. Тази цел се постига чрез прибавяне към състава на сол и/или буфер в определено количество, за предпочитане от 0.01 до 1.5% тегл. Като понижаващи вискозитета соли и буфери могат да бъдат споменати например натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат (едноосновен или двуосновен), натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат самостоятелно или смес от тях. В случай че не се прибавят никакви соли, се получава състав с неприемливо висок вискозитет. Трябва да се отбележи, че при прилагането му върху очната повърхност съставът съгласно изобретението има още и благоприятните свойства на ненютоновите течности, независимо от прибавянето на соли.

За известни цели, например от гледна точка на вида и съхраняването на състава, използването на буферни соли като понижаващи вискозитета средства се предпочита пред това на натриевия или калиевия хлорид например.

В случай че активната съставка съдържа основни групи, като аминни групи, когато се използват полимери, съдържащи киселинни групи като карбоксилни групи, се постига допълнителен полезен ефект, дължащ се на йонообменната реакция или образуването на сол между киселинния полимер и основната активна съставка. Наличието на по-големи йонни сили между полимера и активната съставка осигурява по-добрия транспорт на активната съставка. Поради факта, че лекарството с основен характер се задържа по-добре от полимера, при необходимост могат да бъдат намалени дозировката и/или броят на дневните прилагания на лекарственото средство, без това да предизвиква загуба на ефекта му, а оттук следва, че могат също да се понижат и страничните му действия.

Подходящото pH на състава е от 5.0 до 8.0 - за предпочитане от 6.5 до 8.0. При използване на основа като активна съставка, pH на състава може да бъде контролирано чрез количеството на използвания киселинен полимер и на основната активна съставка. Ако е необходимо обаче, pH на състава може да бъде настроено също и чрез допълнително добавяне, в зависимост от случая, на основа или киселина, като хидроксид на алкален метал, по-специално натриев хидроксид или амониев хидроксид или например хидрохлорна киселина.

Офталмологично активната съставка за предпочитане е антиглаукомно сердство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхидразен инхибитор или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и други или комбинация от тях. За предпочитане е да се използва лекарствено средство, активно срещу глаукома или ефективно за лечението на повишено вътреочно налягане.

Съгласно изобретението се използва, поспециално съдържащо аминна група фармацевтично активно вещество. Съгласно изобретението разглежданите очни лекарствени средства могат да съдържат първична, вторична или третична аминогрупа, или органоамониева група или амидин, присъединени към верига или пръстен, или азотният атом (азотните атоми) може да бъде част от различни основни хетероцикли като имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. За предпочитане е да се използва лекарствено средство, активно срещу глаукома или ефективно за лечението на повишено вътреочно налягане. Особено предпочитана е групата съединения, състояща се от блокери, съдържащи вторична аминна група като бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пинолол, пропанолол и тимолол като такива или под формата на присъединителните им соли с киселини. При един особено предпочитан метод на изобретението се използва тимолол във вид на лесно кристализиращ S-тимололмалеат или хемихид рат.

Други типични примери от предпочитания метод на изобретението на базични лекарствени молекули, приложими в очната терапия, включват тобрамицин и норфлоксацин (анвтимикробни и антибактериални средства) циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергици и мидриатици), пилокарпин, карбакол, екотиопат (холинергици), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергици), нафазолин, тетразолин (съдосвиващи), верапамил, нифедрин (съдоразширяващи), апраклоНидин, клонидин, медетомидин (а - агонисти), сезоламид (карбоанхидразен инхибитор), цетизирин (антихистамин), както и техни присъединителни соли, естери и пролекарствени форми.

В изобретението специално се обсъжда използването на блокер от вида на S-тимолол, като индивидуално лекарствено средство или в комбинация например с основната форма на пилокаприна.

Количеството на активната съставка в крайния състав може да варира например между 0.001 до 5% тегл. обикновено между 0.01 и 5% тегл. и най-често между 0.1 и 5% тегл., по-специално в случая с S-тимолол.

Съгласно едно предпочитано изпълнение на изобретението, за да се повиши омокрящото му действие, в състава е включено омокрящо средство, за предпочитане поливалентен алкохол като глицерол. Количеството на омокрящото средство обикновено е най-много 3.0%, например от 0.5 до 3.0% тегл.

Като консерванти се използват например бензалкониев хлорид, бензилалкохол, живачни соли, тиомерзал, хлорхексидин или други - самостоятелно или в комбинация. Количеството на консерванта обикновено е от 0 до 0.02% тегл.

Един предпочитан състав съгласно изобретението под формата на воден разтвор съдържа основно следните компоненти, в тегл.% от общото количество на състава: тимолол под формата на неговата малеатна сол или хемихидрат от 0.1 до 0.5, изчислен като свободна основа; полиакрилна киселина от 0.04 до 0.4; глицерол от 05 до 2,5; натриеви фосфати от 0.01 до 1.5; консервант от 0 до 0.02, вода и в даден случай регулатор на pH за получаването на състав с pH от 6.5 до 8.0, като вискозитетът на разтвора е под 800 mPs.

Съгласно изобретението терминът “съдържа основно” е използван в смисъл, че съставът съдържа само или основно изоброените във връзка с него компоненти. Съставът може да включва обаче също и офталмологично приемливи добавки във вид и в количество, които не оказват съществено влияние върху характеристиките му.

Съставът съгласно изобретението обикновено се получава в три етапа. В първия етап полимерът се деспиргира в стерилна вода и се стерилизира чрез загряване в автоклав. Във втория етап останалите съставки, а именно активната съставка (съставки), неорганичната сол (соли), регулиращата тоничността съставка (съставки), консервантът (консервантите) и/или останалите добавки, се разтварят в стерилна вода и се стерилизират чрез филтруване върху филтър (размер на порите например 0.2 pm). В третия и последен етап разтворът, приготвен в първите два етапа, се смесват асептично и се разбъркват до получаването на хомогенен разтвор с нисък вискозитет. При необходимост pH на разтвора може да се настрои чрез прибавяне на основа или киселина. По-нататък разтворът се пакетира като форма за многократна употреба или като единична дозирана форма.

Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. Приготвен е следният състав, в g:

S-Тимолол хемихидрат2.56

Carbopol 9410.95

Натриев фосфат, едноосновен0.08

Натриев фосфат, двуосновен1.80

Глицерол23.0

Бензалкониев хлорид0.06

Вода за инжектиране до 1000 ml Carbopol 941 се диспергира при стайна температура в 300 ml стерилна вода. Разтворът се стерилизира в автоклав. Стерилизираният разтвор се охлажда до стайна температура (разтвор 1). Бензалкониев хлорид, глицерол, едноосновен и двуоосновен натриев фосфат и тимололов хемихидрат се разтварят при стайна температура в 700 ml стерилна вода и разтворът се стерилизира чрез филтриране върху филтър с размер на порите 0.2 pm (разтвор 2). В крайния етап получените в първите два етапа разтвори (разтвор 1 и 2) с смесват асептично и се разбъркват до получаването на нисковискозен хомогенен разтвор. Полученият раз твор е с pH 7.4, а вискозитетът му е 440 mPas (D = 1-1 sec·¹). След това разтворът се пакетира в традиционните шишенца за очни капки.

Кривата вискозитет/скорост на срязване за разтвора е показана на фиг. 1. Трябва да се отбележи, че формата на кривата показва също така ненютонова реология за разлика от кривата, получена при прибавянето на соли.

S-Тимололмалеат	3.42
Carbopol 941	2.00
Натриев хлорид	3.5
Глицерол	15.0
Бензалкониев хлорид	0.06
Натриев хидроксид до pH	7.5
Вода за инжектиране	до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример

1, но pH на разтвора се настройва на pH 7.5 чрез прибавяне на стерилно филтруван разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 430 mPas (D = 1,1 sec-¹).

Кривата вискозитет/скорост на срязване е показана на фиг.1.

Пример 3. Приготвен е следният състав, в g:

S-Тимолол хемихидрат2.56

Carbopol 9811.4

Натриев фосфат, едноосновен 0.62 Натриев фосфат, двуосновен 2.85 Глицерол23.0

Бензалкониев хлорид0.06

Вода за инжектиране до 1000 ml

Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6.9, а вискозитетът му е 70 mPas (D = 1.1 sec’¹).

Кривата вискозитет/скорост за срязване е показана на фиг.1.

Пример 4. Приготвен е следният състав в g:

S-Тимолол хемихидрат 1.02

Carbopol 941 2.28

Натриев фосфат, едноосновен 1.55 Натриев фосфат, двуосновен 7.10 Глицерол 20.0

Натриев хидроксид до pH 6.8

Вода за инжектиране до 1000 ml

Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на разтвора се настройва на pH 6.8 чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 590 mPas (D -1.1 sec¹).

Пример 5. Приготвен е следният състав в g:

S-Тимололмалеат6.84

Carbopol 9413.0

Натриев фосфат, едноосновен 0.59 Натриев фосфат, двуосновен 8.24 Бензалкониев хлорид0.1

Натриев хидроксид до РН7.2

Вода за инжектиране до 1000 ml

Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на разтвора се настройва на pH 7.2 чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид. Вискозитетът на разтвора е 270 mPas (D = 1.1 sec¹).

Пример 6. Приготвен е следният състав, в g:

Клонидин (основна форма)1.25

Carbopol 9810.70

Натриев фосфат, едноосновен0.04

Натриев фосфат, двуосновен0.6

Глицерол23.0

Бензалкониев хлорид0.06

Вода за инжектиране до 100 ml.

Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 7.0, вискозитетът му е 540 mPas | D=l.l sec·').

Пример 7. Приготвен е следният състав, в g:

Пилокарпин (основна форма) 20.0 Carbopol 9813.0

Натриев фосфат, едноосновен 10.6 Натриев фосфат, двуосновен 0.53 Глицерол5.0

Бензалкониев хлорид0.10

Вода за инжектиране до 1000 ml

Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6.8, а вискозитетът му е 900 mPas (D= 1.1 sec·¹).

Чрез изключване от рецептурите (пример 1-3,5-7) на бинзалкониевия хлорид са получени съответните еднократни дозирани фор ми.

Чрез прибавяне към рецептурата (пример 4) на бензалкониев хлорид 0.06 mg/ml са получени дозираните форми за многократна употреба.

Абсорбция на тимолол в окото на заек (Onum 1).

Офталмологичен състав (пример 1), който е типичен пример от настоящото изобретение, се накапва в окото на заек (п=6). Кон центрацията на тимолол във вътрешноочната течност е измерена след ? и 1 час при използване на високоефективна течна хроматография. Сравнителната проба съдържа същите ко личества Carboopl, тимолол и консервант, бензалкониев хлорид, но не съдържа неорганична сол (соли). Вискозитетът на сравнителната проба е много по-висок (7300 mPas, D 1.1 sec·¹).

Концентрацията на тимолол във вътрешноочната течност на заек е показана на фиг.2. Съгласно фиг.2 абсорбцията на тимолол в окото на заека е еднаква, независимо от различните вискозитети.

Claims

Патентни претенции

1. Офталмологичен състав под формата на разтвор за външно приложение, характери-

15 зиращ се с това, че се състои основно от: офталмологично активно съединение; йонно чувствителен хидрофилен полимер в количество от 0.004 до 1.5% тегл.; поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери в 20 общо количество от 0.01 до 2.0% тегл.; омокрящо вещество от 0 до 3.0% тегл.; консервант от 0 до 0.2% тегл.; вода и в даден случай рНрегулатор в количество, достатъчно да осигури pH на състава от 4.0 до 8.0, като съотно25 шението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да бъде с вискозитет, по-нисък от 1000 mPas.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът участва в

30 количество от 0.01 до 0.8, за предпочитане от 0.01 до 0.4 и още по-добре от 0.04 до 0.4% тегл. и е избран от групата, включваща Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981.

35
3. Състав съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че омокрящото средство е глицерол.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че количеството на гли-

40 церола е от 0.5 до 2.5% тегл.
5. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че солта е избрана от групата, състояща се от натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат,

45 натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат, индивидуално или в смес, и за предпочитане присъства в количество от 0.01 до 1.5% тегл.
6. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с то-

50 ва, че вискозитетът е под 800 mPas.
7. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че pH е от 5.0 до 8.0, за предпочитане е от 6.5 до 8.0.
8. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че офталмологично активното съединение е избрано от групата, включваща антиглаукомно средство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхидразен инхибитор, или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и комбинация от тях.
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично активното вещество е избрано от групата, включваща бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропанолол и тимолол, както и техни смеси с пилокарпин, по-специално S-тимол, за предпочитане неговия малеат или хемихидрат.
10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои основно от тимолол под формата на неговата малеатна сол или хемихидрат от 0.1 до 0.5% тегл., изчислен като свободна основа, полиакрилна киселина от 0.04 до 0.4% тегл.; глицерол от 0.5 до 2.5% тегл.; натриеви фосфати от 0.01 до 1.5% тегл.; консервант от 0 до 0.02% тегл.; вода и в даден случай регулатор на pH за получаването на състав с pH от 6.5 до 8.0, при 5 което вискозитетът на разтвора е под 800 mPas.
11. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че pH на разтвора се настройва по-точно на 6.5 до 8.0 чрез прибавяне на pH регулатор,

10 избран от групата, включваща органични и неорганични основи и киселини.
12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че pH регулаторът е натриев хидроксид.