PL179433B1

PL179433B1 - Kompozycja do oczu w postaci wodnego roztworu do miejscowego stosowania PL PL

Info

Publication number: PL179433B1
Application number: PL95316584A
Authority: PL
Inventors: Timo Reunamaki; Kari Lehmussaari; Eija Vartiainen; Olli Oksala; Sakari Alaranta; Esko Pohjala
Original assignee: Santen Oy
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 2000-09-29
Also published as: DE69521686T2; SE9401108D0; EE9600120A; ES2161874T3; SK123996A3; SK280492B6; HU223071B1; EE03661B1; NO314434B1; HU9602691D0; DE69521686D1; AU2138995A; PT752847E; MX9603918A; NO964070L; US5710182A; RO115409B1; GR3036763T3; BR9507438A; EP0752847B1

Abstract

1 . Kompozycja do oczu w postaci wodnego roztworu do miejscowego stosowania zawierajaca srodek aktywny farmakologicznie, jonowoczuly polimer hydrofilowy, co najmniej jedna sól wybrana z grupy soli nieorganicznych, bufory, wode, srodek regulujacy pH i ewentualnie srodek zwilzajacy i konserwujacy, znamienna tym, ze zawiera srodek aktywny oftalmologicznie, jonowoczuly polimer hydrofilowy w ilosci 0,004 do 1,5% wagowych, sól nieorganiczna w calkowitej ilosci 0,01 do 2% wa- gowych, srodek zwilzajacy w ilosci 0 do 3% wagowych i srodek konserwujacy w ilosci 0 do 0,02% wa- gowych, srodek regulujacy pH w ilosci wystarczajacej aby zapewnic pH kompozycji 4,0 do 8,0, przy czym stosunek soli do polimeru jest taki, ze roztwór wykazuje lepkosc ponizej 1000 mPa · s. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do oczu w postaci wodnego roztworu do miejscowego stosowania dla ludzi i do stosowania w weterynarii oraz zastosowanie roztworu, zwłaszcza do leczenia jaskry i nadciśnienia ocznego.

Znane jest zastosowanie pojedynczych polimerów lub w zestawieniu z innymi polimerami do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do oczu i kompozycji do wywoływania sztucznych łez. Włączenie polimeru ma na celu podniesienie lepkości kompozycji, po to aby zapewnić jej dłuższy kontakt z rogówką oka, a np. jeśli chodzi o lekarstwo do oczu po to, aby zapewnić przedłużone uwalnianie leku w oku.

Na przykład patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 5,075,104 i 5,209,927 dotyczą odpowiednio kompozycji do oczu wpostaci żelu i kompozycji do oczu w postaci płynu. Pierwsza ze wspomnianych kompozycji zawiera 0,25 do 8% wagowych polimeru karboksywinylowego (polimer typu karbomer), a druga od 0,05 do 0,25% wagowych co powoduje, że lepkość kompozycji odpowiednio wynosi od 15000 do 300000 i od 10 do 20000.

W publikacji WO 93/17664 ujawniono kompozycje do oczu o wysokiej lepkości z polimerem zawierające w zestawieniu polimery karboksywinylowe (typu karbomer) i polimery celulozowe. Zgodnie z tym ujawnieniem niższe stężenia polimeru można stosować dopóki osiąga się pożądaną wyższą lepkość. Podano szeroki zakres stężenia polimerów, najszerszy wskazany zakres to 0,05 do 3% wagowych karbomeru i 0,05 do 5,0 wagowych polimeru celulozowego. Podobny dwupolimerowy układ opisano w publikacji WO 91/19481. Układ ten jest taki, że żeluje w warunkach pH i temperatury panujących na powierzchni oka. We wspomnianej publikacji do regulacji lepkości przewiduje się stosowanie soli w ilości do 0,9%.

Jest wiele publikacji dotyczących farmaceutycznie aktywnych kompozycji do oczu, które zawierają różne polimery, między innymi polimery karboksywinylowe w różnych stężeniach. Jako środki regulujące ciśnienie osmotyczne zwykle proponuje się niejonowe poliole, ażeby nie zaszkodzić strukturze żelu (WO 93/00887, WO 90/13284). W publikacji Int. J. Pharm. 81(1992) 59-65 opisano wodne kompozycje zawierające maleinian timololu i 0,6% kwasu poliakrylowego (M.cz. 250.000), jak również sól zasady timololowej z 0,6% kwasu poliakrylowego, zawierające mannitol jako regulator ciśnienia osmotycznego. Lepkość zmierzona przy małej szybkości ścinania wynosiła 45 mPas.

W niemieckim opisie patentowym DE-2839752 zostały opisane kompozycje do oczu w postaci żelu zawierające polimery karboksywinylowe w ilości 0,05 do 5,0% wagowych i wykazujące lepkość od 1000 do 100000 mPas. Według tego ujawnienia dodaje się niewielką ilość chlorku sodu w ilości 0,001 do 0,5% wagowych aby zapobiec opadaniu żelu na powierzchnię oka (patrz kolumna 4, wiersz 41 i dalsze).

Obecny wynalazek opiera się na takim odkryciu, że korzystny efekt kompozycji do oczu powyższego typu zawierających środki zwiększające lepkość wynika raczej ze stężenia polimeru obecnego w kompozycji niż zjej lepkości. Zatem celem wynalazkujest dostarczenie kompozycji do oczu z wystarczająco wysokim stężeniem polimeru w celu regulowania tworzenia się błonki polimerowej na rogówce oka, ale takiej kompozycji, która ciągle będzie dostatecznie płynna do miejscowego doocznego stosowania. Dalszym celem wynalazku jest dostarczenie preparatu w postaci łatwych do użycia kropli do oczu, co zwiększa zdyscyplinowanie chorego.

Zgodnie z wynalazkiem pokazano, że przez wzrost stężenia polimeru ponad taką wartość, przy której kompozycja normalnie jest raczej żelem niż cieczą oraz przez jednoczesne pomniejszenie lepkości kompozycji, możliwe jest uzyskanie pożądanego korzystnego efektu środka aktywnego w oku przy jednoczesnym zmniejszeniu jakiejkolwiek dolegliwości w oku pacjenta w porównaniu z podawaniem kompozycji w postaci żelu.

Nieprzerwana, gładka błona polimerowa ciągle tworząca się na oku ułatwia wiązanie i utrzymywanie się wody na powierzchni oka, i w ten sposób zapewnia dodatkowy efekt zwilżający, zapewniając lepszy kontakt, a więc kontrolowaną absorpcję środka aktywnego w oku.

Wynalazek zapewnia więc kompozycję do oczy w ciekłej, łatwej do zastosowania postaci, która zawiera wystarczającą ilość polimeru aby zapewnić zarówno zwiększenie jak i przedłużenie absorpcji aktywnego środka w oku. Wynalazek czyni więc możliwym leczenie np. jaskry i

179 433 nadciśnienia ocznego, przy stosowaniu środka aktywnego oftalmologicznie tylko raz dziennie lub z mniejszą częstotliwością i pozwala zmniejszyć dawkowanie wyraźnie poniżej obecnie stosowanych dawek.

Według wynalazkujeśli chodzi o otrzymanie dobrej absorpcji leku w oku ważnajest raczej ilość polimeru w kompozycji, a nie lepkość kompozycjijako taka, co wynika z poniżej opisanych badań. Na fig. 2, pokazano np., że użycie tej samej ilości polimeru w kompozycjach o różnych lepkościach powoduje, że kompozycje zapewniaj ąfaktycznie tę samą absorpcję. Według stanu techniki można by było jednak spodziewać się, że kompozycja o większej lepkości zapewnia większą absorpcję.

Dokładniej przedmiotem wynalazku jest kompozycja do oczu w postaci roztworu wodnego do miejscowego stosowania, składająca się ze środka aktywnego oftalmologicznie, hydrofitowego polimeru jonowoczułego w ilości 0,004 do 1,5% wagowych, co najmniej jednej soli wybranej z grupy soli nieorganicznych i buforów, w ogólnej ilości od 0,01 do 2,0% wagowych, środka zwilżającego w ilości od 0 do 3% wagowych, środka konserwującego w ilości od 0 do 0,02% wagowych, wody i ewentualnie środka regulującego pH w ilości wystarczającej aby kompozycja miała pH 4,0 do 8,0, przy czym stosunek ilości soli do polimerujest taki, że roztwór wykazuje lepkość poniżej 1000 mPa · s.

Jonowoczuły polimer hydrofitowy stosowany w kompozycji według wynalazku zawiera grupy kwasowe i jest zwykle polimerem karboksywinylowym lub kwasem hyaluronowym. Typowymi przedstawicielami polimerów karboksywinylowych sąpolimery kwasu poliakrylowego znane jako karbomery. Dostępne sąkarbomery o różnych ciężarach cząsteczkowych w zakresie od np. 450.000 do 4.000.000, a dostępne handlowo pod nazwą Carbopol np. Carbopol 907,910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 i 981, korzystnie Carbopol 941 i 981.

Polimer stosuje się korzystnie w ilości 0,01 do 0,8, korzystniej od 0,01 do 0,04 i najkorzystniej od 0,04 do 0,4% wagowych.

Według wynalazku ustalono, że zredukowanie lepkości kompozycji do poziomu poniżej 1000 mPas, korzystnie poniżej 500 mPas (lepkość mierzona lepkościomierzem Brookfielda LVDV - III w temperaturze 25°C przy szybkości ścinania D 1,1 s'¹), jest korzystne zarówno z punktu widzenia skuteczności produktu w docelowym miejscu jak i z punktu widzenia jego zastosowania. Osiągnięto to przez dodanie do kompozycji soli i/lub buforu w określonej ilości, korzystnie w ilości 0,01 do 1,5% wagowych. Solami i buforami zmniejszającymi lepkość mogąbyć między innymi chlorek sodu, chlorek potasu, fosforany sodu (jednozasadowy lub dwuzasadowy) boran sodu, octan sodu i cytrynian sodujak również ich równoważniki i ich mieszaniny. W przypadku, gdy nie dodano soli otrzymano kompozycję z nie do zaakceptowania wysoką, lepkością. Należy zauważyć, że kompozycja według wynalazku mimo dodania soli ciągle wykazuje korzystne nieniutonowskie własności przy podaniu na powierzchnię oka.

Dla niektórych celów np. dla wyglądu i przechowywania stosuje się korzystnie sól buforującą np. chlorek sodu lub potasu jako środek redukujący lepkość.

W przypadku, gdy środek aktywny zawiera grupy zasadowe, takie jak grupy aminowe osiąga się dodatkowy korzystny rezultat, przy zastosowaniu polimerów zawierających grupy kwasowe, takie jak grupy karboksylowe, dzięki reakcji wymiany jonowej lub tworzenia się soli pomiędzy polimerem kwasowym i zasadowym środkiem aktywnym. Zwiększone utrzymujące się siły jonowe pomiędzy polimerem i środkiem aktywnym zapewniają więc lepsze dostarczanie środka aktywnego. Dzięki temu, że zasadowe lekarstwo jest zatrzymywane przez polimer, o ile zajdzie potrzeba, dawka i/lub częstość podawania leku w ciągu dnia może ulec zmniejszeniu bez utraty aktywności i wskutek tego może być także zmniejszone działanie uboczne.

pH kompozycji wynosi odpowiednio 5,0 do 8,0, korzystnie od 6,5 do 8,0. Gdy jako środek aktywny stosuje się zasadę, pH kompozycji może być regulowane za pomocą ilości zastosowanego polimeru kwasowego i zasadowego środka aktywnego. Jednak, jeśli to konieczne, pH kompozycji może być regulowane-także przez dodanie dodatkowej zasady lub kwasu, takich jak wodorotlenek metalu alkalicznego, zwłaszcza wodorotlenek sodu, lub wodorotlenek amonu lub np. kwas chlorowodorowy. Oftalmologicznie aktywnym środkiem jest korzystnie środek prze179 433 ciwjaskrowy, sympatolityczny, sympatykomimetryczny, taki jak β-bloker, inhibitor anhydrazyny węglanowej, lub antybiotyk, środek przeciwzapalny, antyalergiczny itd. lub ich zestawienie. Stosuje się korzystnie środek aktywny przeciwko jaskrze lub skuteczny w leczeniu zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Jak to stwierdzono wyżej, w zakresie wynalazku przewiduj e się, zwłaszcza stosowanie środka aktywnego farmaceutycznie zawierającego grupę aminową. Tak więc, według wynalazku przewidziane lekarstwa do oczu mogązawierać przyłączoną do łańcucha lub pierścienia I, II lub III-rzędową grupę aminową lub organoamonowąlub amidynową, lub też atom azotu może być częściąw różnych heterocyklach zasadowych, takichjak imidazol, imidazolina, pirydyna, piperydyna lub piperazyna. Korzystnie stosuje się środek aktywny przeciwko jaskrze lub środek skuteczny w leczeniu podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Szczególnie korzystna grupa związków zawiera środki blokujące typu β mających działanie II-rzędowej aminy, takie jak betaksolol, karteolol, lewobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol i timolol, jako takie lub w postaci kwaśnych soli addycyjnych. W szczególnie korzystnym składzie kompozycji według wynalazku stosuje się timolol w jego łatwo krystalizującej postaci maleinianu S-timololu lub półwodzianu.

Inne typowe przykłady zasadowych molekuł leku użytecznych w terapii oka zawierają w korzystnym wykonaniu kompozycji według wynalazku tobramycynę i norfloksacynę (przeciwmikrobowe, przeciwbakteryjne), cyklopentolattropikamid, atropinę, fenylofrynę, metaoksodrynę (przeciwcholinergiczny, rozszerzające źrenicę oka), polikarpinę, karbakol, ekotiopat (cholineryczny), adrenalinę, dipiwefrynę, dopaminę (adrenergiczny), nafazolinę, tetryzolinę (środek zwężający naczynia), werapamil, nifedypinę (środek rozszerzający naczynia) apraklonidynę, klonidynę, medetomidynę (α-agonistyczny), sezolamid (inhibitor anhydrazyny węglanowej), cetyryzynę (antyhistaminowy) jako takie lub ich kwaśne postacie addycyjne, estrowe lub przedlekowe.

W wynalazku przewidziane jest, zwłaszcza stosowanie środka blokującego typu β, takiego jak S-timolol jako jedynego leku lub w połączeniu z np. zasadową postacią polikarpiny.

Ilość środka aktywnego w końcowej kompozycji może zmieniać się od 0,001 do 5% wagowych, zwykle jednak od 0,01 do 0,5% wagowych, a typowo od 0,1 do 0,5% wagowych, zwłaszcza w przypadku S-timololu.

Według korzystnej realizacji wynalazku w celu zwiększenia efektu zwilżania kompozycja zawiera dodatkowo, środek zwilżający, korzystnie alkohol wielowodorotlenowy np. glicerynę. Ilość środka zwilżającego wynosi nie więcej niż 3% np. od 0,5 do 3% wagowych.

Środkami konserwującymi są np. chlorek benzalkonium, alkohol benzylowy, sole rtęci, tiomersal, chloroheksydynę i im podobne jako takie lub w zestawieniu. Ilość środka konserwującego zwykle mieści się w zakresie od 0 do 0,02% wagowych.

Według wynalazku korzystna kompozycja w postaci roztworu wodnego składa się zasadniczo z następujących składników (% jest procentem wagowym w odniesieniu do całkowitej kompozycji):

- timololu w postaci soli maleinianowej lub półwodzianu w ilości 0,1 do 5% wagowych w przeliczeniu na wolną zasadę,

- kwasu poliakrylowego w ilości 0,04 do 0,4% wagowych

- gliceryny w ilości 0,5 do 2,5% wagowych

- fosforanów sodu w ilości 0,01 do 1,5% wagowych

- środka konserwującego w ilości 0 do 0,02%

- wody i ewentualnie

- środka regulującego pH zapewniającego pH kompozycji od 6,5 do 8,0, przy czym lepkość roztworu wynosi poniżej 800 mPas.

Kompozycje mogą także dodatkowo zawierać akceptowalne ofialmologicznie dodatki i substancje pomocnicze takiego typu i w takich ilościach, aby nie miały istotnego wpływu na charakterystykę kompozycji.

179 433

Kompozycja według wynalazku jest zwykle wytwarzana w trzech etapach. W pierwszym etapie polimer rozprasza się w wyjałowionej wodzie i sterylizuje pod ciśnieniem. W drugim etapie inne składniki mianowicie składnik(i) aktywny(e), sól (sole) nieorganiczną(e), środek (środki), regulujący(e) ciśnienie osmotyczne, środek (środki) konserwujący(e) i inne dodatki rozpuszcza się w wyjałowionej wodzie i sterylizuje przez filtrację na filtrze (rozmiar porów np. 0,2 pm).

W trzecim i ostatnim etapie roztwory przygotowane w dwóch etapach łączy się aseptycznie i miesza, aż utworzą one homogeniczny roztwór o niskiej lepkości. pH roztworu może być regulowane, jeżeli to konieczne, przez dodatnie zasady lub kwasu. Następnie kompozycję pakuje się w formie jednostkowej lub wielojednostkowej dawki.

Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek bez jego ograniczenia.

Przykład I.

Następującą kompozycję sporządza się z:

Składnik	J(g)
Półwodzian S-timololu	2,56
Karbomer (Carbopol 941)	0,95
Jednozasadowy fosforan sodowy	0,08
Dwuzasadowy fosforan sodowy	1,80
Gliceryna	23,0
Chlorek benzalkonium
(chlorek alkilobennylodwumetyloamonowy)	0,06
Woda do iniekcji	do 1000 ml
Dysperguje się Carbopol 941 w 300 ml wyjałowionej wody w temperaturze pokojowej

Roztwór wyjaławia się pod ciśnieniem. Wyjałowiony pod ciśnieniem roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej (roztwór 1). Rozpuszcza się chlorek benzalkonium, glicerynę, jedno i dwuzasadowy fosforan sodowy i półwodzian timololu w 700 ml wyjałowionej wody w temperaturze pokojowej i sterylizuje przez filtrację na filtrze o wymiarze porów 0,2 pm (roztwór 2). W ostatnim etapie roztwory przygotowane w dwóch wcześniejszych etapach (roztwór 1 i 2) łączy się aseptycznie i miesza aż utworzą one roztwór homogeniczny o małej lepkości. pH otrzymanego roztworu wynosi 7,4 ajego lepkość 440 mPas (D = 1,1 s'¹). Następnie roztwór pakuje się w tradycyjne butelkowe zakraplacze do oczu.

Na fig. 1 przedstawiono krzywą zależności lepkości kompozycji od szybkości ścinania. Należy zauważyć, że mimo dodania soli kształt krzywej wskazuje na stale nieniutonowską reologię.

Przykład II.

Następującą kompozycję sporządza się z:

Składnik	ig)
Maleinian S-timololu	3,-42
Karbomer (Carbopol 941)	2,00
Chlorek sodu	3,50
Gliceryna	15,0
Chlorek benzalkonium
(chlorek alkilobenzylodwumetyloamonowy)	0,06
Wodorotlenek sodu ile potrzeba do pH 7,5
Woda do iniekcji	do 1000 ml
Roztwór sporządza się postępując jak w przykładzie I z wyjątkiem tego, że pH roztworu

nastawia się na 7,5 dodając roztwór wodorotlenku sodu wyjałowiony przez filtrację. Lepkość roztworu wynosi 430 mPas (D = 1,1 s⁴).

Krzywą zależności lepkości od szybkości ścinania pokazano na fig. 1.

179 433

Przykład III.

Następującą kompozycję sporządza się z:

Składnik	ω
Półwodzian S-timololu	2,56
Karbomer (Carbopol 981)	14
Jednozasadowy fosforan sodowy	0,62
Dwuzasadowy fosforan sodowy	2,85
Gliceryna	23,0
Chlorek benzalkonium	0,06
Woda do iniekcji	ddl000 ml
Roztwór sporządza się postępując jak w przykładzie I. pH otrzymanego roztworu wynosi
6,9 a jego lepkość 70 mPas (D = 1,1 s’¹).
Krzywą zależności lepkości od szybkości ścinania pokazano na fig. 1.
Przykład IV. Następującą kompozycję sporządza się z:
Składnik	to
Półwodzian S-timololu	1022
Karbomer (Carbopol 941)	2,28
Jednozasadowy fosforan sodowy	,,55
Dwuzasadowy fosforan sodowy	7,10
Gliceryna Wodorotlenek sodu ile potrzeba do pH 6,8	22,0
Woda do iniekcji	do 1100 ml
Roztwór sporządza się postępującjak w przykładzie I. pH roztworu nastawia się na 6,8 roz-
tworem wodorotlenku sodu. Lepkość roztworu wynosi 590 mPas (D = 1,1 s'¹).
Przykład V. Następującą kompozycję sporządza się z:
Składnik	to
Maleinian S-timololu	6,84
Karbomer (Carbopol 941)	3,0
Jednozasadowy fosforan sodowy	0,59
Dwuzasadowy fosforan sodowy	8,24
Chlorek benzalkonium	01
Wodorotlenek sodu ile potrzeba do pH 7,2 Woda do iniekcji	do 1000 ml
Roztwór sporządza się postępując jak w przykładzie I. pH roztworu nastawia się na 7,2
wodorotlenkiem sodu, a lepkość roztworu wynosi 270 mPas (D = 1,1 s’¹).
Przykład VI. Sporządza się następującą kompozycję z:
Składnik	to
Klonidyna (zasada)	,225
Karbomer (Carbopol 981)	0,70
Jednozasadowy fosforan sodowy	0,04
Dwuzasadowy fosforan sodowy	0,6
Gliceryna	23,0
Chlorek benzalkonium	0,06
Woda do iniekcji	do 1000 ml

1719433

Roztwór sporządza się postępując jak w przykładzie I. pH otrzymanego roztworu wynosi 7,0 a jego lepkość 540 mPas (D = 1,1 s'¹).

Przykład VII.

Sporządza się następującą kompozycję z:

Składnik (g)

Pilokarpina (zasada) 20,0

Karbomer (Carbopol 981) 3,0

Jednozasadowy fosforan sodowy 10,6

Dwuzasadowy fosforan sodowy 0,53

Gliceryna 5,0

Chlorek benzalkonium 0i 10

Woda do iniekcji do 1000 ml

Roztwór sporządza się postępując jak w przykładzie I. pH otrzymanego roztworu wynosi

6,8 a jego lepkość wynosi 900 mPas (D = 1,1 s'¹).

Pomijając w recepturze (przykłady I-III, V-VII) chlorek benzalkonium otrzymuje się jednodawkowe preparaty.

Przez dodanie do receptury (przykład IV) 0,06 mg/ml chlorku benzalkonium otrzymuj e się odpowiedni preparat wielodawkowy.

Absorbcja timololu w oku królika (Próba 1).

Kompozycję do oczu według wynalazku (przykład I), wkrapla się do oka królika (n = 6). Stężenie timololu w wodnej limfie mierzy się po 1/2 i po 1 godzinie stosując HPLC. Odnośny produkt zawiera tę samąilość Karbomeru (Carbopolu), timololu i środka konserwującego, chlorku benzalkonium ale nie zawiera żadnej soli nieorganicznej. Lepkość odnośnego produktu jest dużo wyższa (7300 mPas, D = 1,1 s'¹).

Stężenie timololu w wodnej limfie u królika pokazano na fig. 2. Według fig. 2 absorpcja timololu w oku królików jest jednakowa pomimo różnych lepkości.

179 433

Rg. 2 ng/ml wartość średnia +/- SEM

THH = Półwodzian timololu

PAA = Carbopol 941

179 433

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja do oczu w postaci wodnego roztworu do miejscowego stosowania zawierająca środek aktywny farmakologicznie, jonowoczuły polimer hydrofilowy, co najmniej jedną sól wybranąz grupy soli nieorganicznych, bufory, wodę, środek regulujący pH i ewentualnie środek zwilżający i konserwujący, znamienna tym, że zawiera środek aktywny oftalmologicznie, jonowoczuły polimer hydrofilowy w ilości 0,004 do 1,5% wagowych, sól nieorganicznąw całkowitej ilości 0,01 do 2% wagowych, środek zwilżający w ilości 0 do 3% wagowych i środek konserwujący w ilości 0 do 0,02% wagowych, środek regulujący pH w ilości wystarczającej aby zapewnić pH kompozycji 4,0 do 8,0, przy czym stosunek soli do polimeru jest taki, że roztwór wykazuje lepkość poniżej 1000 mPa · s.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera polimer w ilości od 0,01 do 0,8, korzystnie od 0,01 do 0,4 i najkorzystniej od 0,04 do 0,4% wagowych wybrany z polimerów karboksywinylowych typu karbomer o masie cząsteczkowej od 450 000 do 4 000 000.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako środek zwilżający zawiera glicerynę.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera glicerynę w ilości od 0,5 do 2,5% wagowych.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera sól wybraną z grupy składającej się z chlorku sodu, chlorku potasu, fosforanu sodu, boranu sodu, octanu sodu, cytrynianu sodu oraz ich mieszanin, korzystnie w ilości od 0,01 do 1,5% wagowych.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że ma lepkość poniżej 800 mPas.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że ma pH od 5,0 do 8,0, korzystnie od 6,5 do 8,0.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera aktywny środek oftalmologiczny wybrany z grupy składającej się ze środków przeciwjaskrowych, sympatykomimetycznych, sympatolitycznych, takich jak β-blokery, inhibitory anhydrazyny węglanowej, antybiotyki, przeciwzapalne i przeciwalergiczne środki oraz ich zestawienia.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie aktywny środek wybrany z grupy składającej się z betaksololu, karteololu, lewobunololu, metipranololu, pindololu, propanololu i timololu, jak również ich mieszaninę z pilokarpiną, zwłaszcza S-timolol, korzystnie jako jego maleinian lub półhydrat.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera timolol jako środek aktywny, zwłaszcza S-timolol w postaci jego soli maleinianowej lub półhydratu w ilości 0,1 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na wolną zasadę, kwas poliakrylowy w ilości 0,04 do 0,4% wagowych, glicerynę w ilości 0,5 do 2,5% wagowych, fosforan sodu w ilości 0,01 do 1,5% wagowych, środek konserwujący w ilości 0 do 0,02%, wody i ewentualnie środek regulujący pH w ilości wystarczającej do zapewnienia pH kompozycji od 6,5 do 8, przy czym lepkość roztworu wynosi poniżej 800 mPas.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pH roztworu nastawia się zwłaszcza na 6,5 do 8,0 przez dodanie środka regulującego pH wybranego z grupy składającej się z organicznych i nieorganicznych zasad i kwasów.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako środek regulujący pH zawiera wodorotlenek sodu.

* * *

179 433