JPH10503470A - 減少した粘度を有する眼科治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、局所用水溶液としての眼科治療用組成物であって、眼科治療活性成分、０．００４〜１．５重量％のイオン感受性、親水性重合体、０．０１〜２．０重量％の無機塩及びバッファーよりなる群から選ばれる少なくとも一つの塩、０〜３．０重量％の湿潤剤、０〜０．０２重量％の保存剤、水、及び必要に応じて、該組成物のｐＨを４．０〜８．０とするに十分な量のｐＨ調整剤より本質的に構成され、塩／重合対比が、該水溶液の粘度が１０００mPas未満になるように調整されていることを特徴とする眼科治療用組成物が開示される。該組成物は、目に対する活性薬剤吸収の制御を行うのに十分な量の重合体を含有し、しかも、低粘度を有するので取り扱いが容易である。

Description

【発明の詳細な説明】 減少した粘度を有する眼科治療用組成物 背景技術 本発明は、人や人以外の動物に用いられる局所用水溶液としての眼科治療用組 成物、並びに該組成物の使用方法、特に緑内障や高眼圧症の治療に関する。 眼科治療用製剤及び人工涙組成物の調製のために、重合体を単独又は他の重合 体と組み合わせて使用することは、よく知られている。重合体を含有させる目的 は、組成物の粘度を高め、それによって眼科治療活性成分と角膜が接触する時間 を長くし、そして、例えば、活性薬剤を目に対して持効性とすることにある。 例えば、米国特許５，０７５，１０４及び５，２０９，９２７は、それぞれ、 眼科治療用ゲル組成物及び眼科治療用液体組成物を開示している。前者の組成物 は、０．２５〜８重量％のカルボキシビニル重合体〔カルボマー型（carbomer t ype）の重合体〕を含有し、後者の組成物は、０．０５〜０．２５重量％のカル ボキシビニル重合体を含有する。その結果、前者の組成物は１５，０００〜３０ ０，０００の粘度を有し、後者は１０〜２０，０００の粘度を有している。 国際出願公開ＷＯ９３／１７６６４公報は、重合体を含有する高粘性眼科治療 用組成物を開示しており、該組成物は、カルボマー型のカルボキシビニル重合体 とセルロース重合体 を組み合わせて含有している。該公報の開示によれば、低い重合体濃度でありな がら、高い粘度が得られている。ここに示されている重合体濃度の範囲は、広い 範囲にわたっており、最も広い範囲のものでは、カルボマーは０．０５〜３．０ 重量％であって、セルロース重合体は０．０５〜５．０重量％である。又、国際 出願公開ＷＯ９１／１９４８１公報には２種の重合体を含有する同様の組成物が 記載されており、この組成物は、目の表面のｐＨ及び温度下でゲル化するもので ある。該公報は、粘度調整のために０．９％を超えない量の塩を含有させること が開示されている。 様々な重合体、例えば、種々のカルボキシビニル重合体を異なる濃度で含有す る薬学的に活性な眼科治療活性組成物が、数多くの公開公報に開示されている。 浸透圧調整剤として、通常は、ゲル構造を阻害しないような非イオン性ポリオー ルを使用することが提案されている（ＷＯ９３／００８８７、ＷＯ９０／１３２ ８４）。Int．J．Pharm．81(1992)59-65には、チモロールのマレイン酸エステル 、及び０．６％のポリアクリル酸（分子量：２５０，０００）並びに０．６％の チモロール塩基のポリアクリル酸エステルを含有し、更に、浸透圧調整剤として マンニトールを含有する水溶性組成物が記載されている。低剪断速度で測定した この組成物の粘度は、４５mPasであることが示されている。 ドイツ特許明細書２８ ３９ ７５２公報中には、０．０５ 〜５．０重量％のカルボキシビニル重合体を含み、粘度が１０００〜１００，０ ００mPasの眼科治療用ゲル組成物が記載されている。この公報の開示によれば、 ゲルが目の表面で壊れることを防ぐために、０．００１〜０．５重量％の少量の 塩化ナトリウムが添加されている。（第４欄，４１行以下を参照）。 発明の概要 本発明は、増粘剤を含む上記タイプの眼科治療用組成物の有益な効果は、組成 物の粘度よりも、むしろ、組成物中の重合体の濃度によって得られる、というこ との発見に基づいてなされたものである。従って、本発明の一つの目的は、角膜 上への重合体フィルムの形成を制御するために十分な高濃度の重合体を含みなが らも、眼科局所治療に用いるのに十分な流動性を有する組成物を提供することに ある。本発明の更なる目的は、臨床的に使い易い点眼薬を提供することである。 本発明によれば、組成物が通常は液体ではなくゲル状になるような濃度の重合 体を加え、しかも同時にその粘度を下げることによって、活性成分の目に対する 所望の有益な効果が得られると同時に、更には、ゲル状の組成物の投与に比べて 、患者の不快感をも減少させることができることを知見した。即ち、眼球表面に 均一な重合体フィルムが壊れることなく形成されて、眼球表面に対する水の結合 性及び保持性を改善し、 それによって更に優れた湿潤効果を与えると同時に、活性成分と眼球との接触性 を向上させ、活性成分の眼球への吸収を制御することができる。 かくして、本発明は、目に対する活性成分の吸収性を向上し、かつそれを持続 させるに十分な量の重合体を含有し、液状で使い易い形態の眼科治療組成物を提 供する。本発明によれば、活性薬剤の一日一回又はそれ以下の投与回数で、例え ば、緑内症や高眼圧症を治療することが可能になり、投与量を現在用いられてい るよりも明らかに少なくすることができる。 本発明によれば、薬剤の目による吸収度を向上させる上で重要なのは、組成物 の粘度そのものよりも、むしろ組成物中の重合体の量であるということが明らか になった。このことは、特に以下に示す試験より明白である。例えば、図２には 、粘度は異なるが同量の重合体を含有する組成物が、実質的に同様の吸収度を示 すことが示されている。従来技術によれば、高い粘性を持つ組成物ほど高い吸収 度が期待されるが、結果は異なっていた。 より詳しくは、本発明によれば、局所用水溶液としての眼科治療用組成物であ って、 眼科治療活性成分 ０．００４〜１．５重量％の量のイオン感受性、親水性重合体 ０．０１〜２．０重量％の無機塩及びバッファーから選ばれた少なくとも 一つの塩、 ０〜３．０重量％の湿潤剤 ０〜０．０２重量％の保存剤、 水、及び 必要に応じて、組成物のｐＨが４．０から８．０とするのに十分な量のｐ Ｈ調整剤、 より本質的に構成され、塩／重合体比が、水溶液の粘度が1000mPas未満になるよ うに調整されている組成物が提供される。 発明の詳細な説明 本発明で用いられるイオン感受性、親水性重合体は、酸性基を含有するもので あって、その典型的な例としては、カルボキシビニル重合体又は、ヒアルロン酸 を挙げることができる。代表的なカルボキシビニル重合体は、カルボマー（carb omer）として知られる、ポリアクリル酸重合体である。異なった分子量のカルボ マーを入手することができるが、典型的な分子量の範囲は、４５０，０００から ４，０００，０００であり、カルボポール（Carbopol）の商品名で販売されてい るものであって、例えば、カルボポール９０７，９１０，９３４，９４３Ｐ，９ ４０，９４１，９７１，９７１Ｐ，９７４，９７４Ｐ，９８０及び９８１等を挙 げることができ、好ましくは、カルボポール９４１及び９８１が用いられる。 重合体の好ましい量は、０．０１から０．８重量％であり、より好ましくは、 ０．０１から０．４重量％、更に好ましくは、０．０４から０．４重量％である 。 本発明によれば、目的部位における治療薬組成物による治療効果と点眼の容易 さの観点から、組成物の粘度を１０００mPas未満、更に適切には８００mPas未満 にすることが好ましいことが分った。粘度は、ブルックフィールドＬＶＤＶ−II Iタイプの粘度計（Brookfield LVDV-III type viscometer）を用い２５℃、剪断 速度Ｄ１．１／ｓ^-1の条件で測定した値である。この粘度を下げるという目的は 、組成物に特定の量、好ましくは、０．０１〜１．５重量％の塩及び／又はバッ ファー塩を添加することによって達成することができる。例えば、塩化ナトリウ ム、塩化カリウム、一塩基酸又は二塩基酸の形のリン酸ナトリウム塩、硼酸ナト リウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、これらの等価物またはこれらの 混合物を用いることができる。全くこれらの塩を加えない場合には、治療薬とし て使用できないほどの高い粘度の組成物ができる。本発明の組成物は、塩を添加 したにもかかわらず、目の表面に適用した際に、好ましい非ニュートン流動特性 を示すという点に注意すべきである。 例えば外観上や貯蔵の目的のためには、粘度減少剤として、塩化ナトリウムや 塩化カリウム等よりもバッファー塩を使用することが好ましい。 活性成分がアミノ基のような塩基性基を含有する場合には、カルボキシル基の ような酸性基を含有する重合体を用いると、酸性重合体と塩基性活性成分との間 で、イオン交換反応または塩の形成が行われることにより、さらなる有益な効果 が達成される。例えば、重合体と活性成分との間のイオン性の力を強化保持する ことにより、活性成分がより効率よく目に届けられる。塩基性薬剤は、重合体に 良く保持されるので、活性の損失を起こすことなく、投与量の減少及び／又は、 一日の投与回数の減少が可能であり、結果的に、副作用を減少することができる 。 組成物の適切なｐＨは、好ましくは、５．０から８．０であり、更に好ましく は、６．５から８．０である。塩基性活性成分を用いる場合には、組成物のｐＨ は、使用される酸性重合体及び塩基性活性成分のそれぞれの量によって調整され る。しかしながら、必要ならば、付加的な塩基又は酸を添加することによって、 組成物のｐＨを調整することができる。その様な場合、特に水酸化ナトリウムの ような水酸化アルカリ金属、または水酸化アンモニウム、或いは塩酸を用いるこ とができる。 眼科治療活性成分は、好ましくは、抗緑内障剤、交感神経作用剤、ベータ遮断 薬のような交感神経遮断剤、炭酸脱水素酵素阻害剤、又は、抗生物質、抗炎症剤 、抗アレルギー剤など、又はこれらの組み合わせである。好ましくは、緑内障に 効果のある活性成分または、高くなった眼圧の治療に効果のある活性成分が使用 される。 上述したように、本発明において特に好ましく用いられるのは、アミノ基を含 有する活性医薬成分である。このように、本発明において、用いられる眼治療薬 剤は、炭素鎖または環に第一、第二、第三アミノ基、有機アンモニウム又はアミ ジンが結合しているもの、或いはイミダゾール、イミダゾリン、ピリジン、ピペ リジン又はピペラジンのような、塩基性複素環に窒素原子が含まれているもので もよい。好ましくは緑内障又は高眼圧症の治療に効果的な活性薬剤が用いられる 。特に好ましい化合物群は、第二アミノ官能基を持つ、ベータ遮断薬を包含し、 その例としては、ベータクソロール(betaxolol)、カルテオロール(carteolol)、 レボブノロール(levobunolol)、メチプラノロール(metipranolol)、ピンドロー ル(pindolol)、プロプラノロール(propranolol)及びチモロール(timolol)、或い はこれらの酸付加塩を挙げることができる。本発明の特に有利な態様において、 チモロールが容易に結晶化できるＳ−チモロールのマレイン酸エステルまたは半 水和物の形態で用いられる。 目の治療に用いられる塩基性分子のその他の典型的なとして、トブラマイシン (tobramycin)及びノルフロクサシン（norfloxacin）（抗微生物剤、抗細菌剤） シクロペントレート(cyclopentolate)、トロピックアミド(tropicamide)、ア トロピン（atropine）、フェニレフリン（phenylephrine）及びメタオキセドリ ン（metaoxedrine）（抗コリン剤、散瞳剤）、ピロカルピン（pilocarpine）、 カルバコール（carbacol）及びエコチオペイト（ecothiopate）（コリン作用剤 ）、アドレナリン（adrenaline）、ディピベフリン（depivefrin）及びドーパミ ン（dopamine）（アドレナリン作用剤）、ナファゾリン（naphazoline）及びテ トリゾリン（tetryzoline）（血管収縮剤）、ベラパミル（verapamil）及びニフ ェジピン（nifedipine）（血管拡張剤）、アプラクロニジン（apraclonidine） 、クロニジン（clonidine）及びメデトミジン（medetomidine）（α₂作用剤）、 セゾラミド（sezolamide）（炭酸脱水素酵素阻害剤）及びセチリジン（cetirizi ne）（抗ヒスタミン剤）であり、そのまま、又は、その酸付加物、エステル、或 いはプロドラッグ（prodrug）として用いられる。 本発明で特に好ましく用いられるものは、Ｓ−チモロールのようなベータ遮断 薬、特にその半水和物である。これらは、単独で用いてもよいし、例えば、塩基 形態のピロカルピンと組み合わせて用いてもよい。 最終的な組成物の活性薬剤量は状況によって変り得るが、一般には０．００１ 〜５．０重量％であり、通常は０．０１〜０．５重量％の間、典型的には０．１ 〜０．５重量％であって、特にＳ−チモロール半水和物はこのような濃度で用い られる。 本発明の好ましい態様においては、組成物は、その湿潤効果を高めるために湿 潤剤、好ましくは、グリセロールのような多価アルコールを含有している。湿潤 剤の量は、最大３．０重量％であり、通常は０．５〜３．０重量％である。 保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、水銀塩、チオ メルザール、クロルヘキシジン等が用いられ、これらは単独でも組み合わせても 用いられる。通常添加される保存剤の量は、０〜０．０２重量％である。 本発明による水溶液としての組成物の好ましい例は、（以下、％は組成物の 重量に対する重量％を意味する） 遊離塩基として計算して０．１〜０．５重量％のチモロールのマレイン酸エ ステルもしくは半水和物、 ０．０４〜０．４重量％のボリアクリル酸、 ０．５〜２．５重量％のグリヤリン、 ０．０１〜１．５重量％の一塩基酸又は二塩基の形のリン酸のナトリウム塩 、 ０〜０．０２％の保存剤、 水、及び 必要に応じて組成物のｐＨが６．５〜８．０となるに十分な量のｐＨ調製剤 、 より本質的に構成され、溶液の粘度が８００mPas未満であることを特徴とする組 成物である。 本発明において“本質的に構成される”とは本組成物に、 関連して挙げられている諸成分のみ、またはそれらの成分より実質的に構成され ていることを意味している。しかしながら、本組成物の特性に本質的な影響を及 ぼさない種類および量の、眼科的に許容できる添加物や補助薬を本組成物に含有 させることも可能である。 本発明の組成物の製造は、典型的には３段階で行われる。第１段階では、重 合体を滅菌水に分散し、得られた分散液をオートクレーブで滅菌する。第２段階 では他の成分、すなわち、活性成分、無機塩、浸透圧調整剤、保存剤、および他 の添加剤を滅菌水に溶解し、得られる溶液を濾過材（孔サイズは、例えば、０． ２μｍ）を用いて濾過滅菌する。第３段階、すなわち最終段階では、上記２段階 で製造された２つの溶液を無菌的に混合し、粘度の低い、均質な溶液になるまで 撹袢する。必要に応じて，塩基あるいは酸を加え、溶液のｐＨを調節してもよい 。次いで、該組成物はマルチ投与用あるいは単位投与（mult-or unit dose）用 の形態で容器に充填する。 次の実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲を限定す るものではない。 実施例１ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） Ｓ−チモロール半水和物 ２．５６ カルボポール ９４１ ０．９５ リン酸二水素ナトリウム ０．０８ リン酸水素二ナトリウム １．８０ グリセリン ２３．０ 塩化ベンザルコニウム ０．０６ 注射用水 １０００ml カルボポール９４１を室温で３００mlの滅菌水に分散し、得られた溶液をオ ートクレーブで滅菌した後、室温まで冷却する（溶液１）。塩化ベンザルコニウ ム、グリセリン、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム、チモロ ール半水和物を７００ｍｌの滅菌水に室温で溶解し、上記混合溶液を孔サイズ０ ．２μｍの濾過機で濾過滅菌に付す（溶液２）。最終段階として、上記２段階で 得られた溶液（溶液１・２）を無菌的に混合し、粘度の低い、均質な溶液になる まで撹袢する。得られた溶液のｐＨは７．４であり、粘度は４４０mPas（Ｄ＝１ ．１ ｓ^-1の条件下）であった。次いで、該溶液を通常の瓶容器に充填した。 得られた組成物の粘度／剪断速度曲線を図１に示す。塩を加えてもカーブの 形が非ニュートン流動特性を示すことに注目されたい。 実施例２ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） Ｓ−チモロールマレイン酸エステル ３．４２ カルボポール ９４１ ２．００ 塩化ナトリウム ３．５ グリセリン １５．０ 塩化ベンザルコニウム ０．０６ 水酸化ナトリウム ｐＨ７．５とするのに十分な量 注射用水 １０００ml 濾過滅菌された水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって溶液のｐＨを７． ５に調整した以外は、実施例１と同様にして溶液を調製した。得られた溶液の粘 度は４３０mPas（Ｄ＝１．１ ｓ^-1の条件下）であった。 粘度／剪断速度曲線を図１に示す。 実施例３ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） Ｓ−チモロールマレイン酸エステル ２．５６ カルボポール ９８１ １．４ リン酸二水素ナトリウム ０．６２ リン酸水素二ナトリウム ２．８５ グリセリン ２３．０ 塩化ベンザルコニウム ０．０６ 注射用水 １０００ml 実施例１と同様にして溶液を調製した。得られた溶液のｐＨは６．９、粘度 は７０mPas（Ｄ＝１．１ ｓ^-1の条件下）であった。 粘度／剪断速度曲線を図１に示す。 実施例４ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） Ｓ−チモロールマレイン酸エステル １．０２ カルボポール ９４１ ２．２８ リン酸二水素ナトリウム １．５５ リン酸水素二ナトリウム ７．１０ グリセリン ２０．０ 水酸化ナトリウム ｐＨ６．８とするのに十分な量 注射用水 １０００ml 実施例１と同様にして溶液を調製した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶 液のｐＨを６．８に調整した。得られた溶液の粘度は５９０mPas：（Ｄ＝１．１ ｓ^-1の条件下）であった。 実施例５ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） Ｓ−チモロールマレイン酸エステル ６．８４ カルボポール ９４１ ３．０ リン酸二水素ナトリウム ０．５９ リン酸水素二ナトリウム ８．２４ 塩化ベンザルコニウム ０．１ 水酸化ナトリウム ｐＨ７．２とするのに十分な量 注射用水 １０００ml 実施例１と同様にして溶液を調製した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶 液のｐＨを７．２に調整した。得られた溶液の粘度は２７０mPas（Ｄ＝１．１ ｓ^-1の条件下）であった。 実施例６ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） クロニジン（塩基） １．２５ カルボポール ９８１ ０．７０ リン酸二水素ナトリウム ０．０４ リン酸水素二ナトリウム ０．６ グリセリン ２３．０ 塩化ベンザルコニウム ０．０６ 注射用水 １０００ml 実施例１と同様にして溶液を調製した。得られた溶液のｐＨは７．０、粘度 は５４０mPas（Ｄ＝１．１ ｓ^-1）であった。 実施例７ 下記の組成物を調製した： 組 成 （ｇ） ピロカルピン（塩基） ２０．０ カルボポール ９８１ ３．０ リン酸二水素ナトリウム １０．６ リン酸水素二ナトリウム ０．５３ グリセリン ５．０ 塩化ベンザルコニウム ０．１０ 注射用水 １０００ml 実施例１と同様にして溶液を調製した。得られた溶液のｐＨは６．８、粘度 は９００mPas（Ｄ＝１．１ ｓ^-1の条件下）であった。 実施例１〜３、５〜７の組成から、塩化ベンザルコニウムを除くことにより 、単位投与に適した組成が得られた。 実施例４の組成に、塩化ベンザルコニウムを添加することにより、マルチ投 与用に適した組成が得られた。ウサギの目へのチモロールの吸収度（考察１） 本発明の典型的な例である実施例１の眼治療薬をウサギの目（ｎ＝６）に点 眼した。０．５時間後および１時間後に房水中のチモロール含量を高速液体クロ マトグラフィーで測定した。対照として、実施例１と同量のカルボポール、チモ ロール、および保存剤である塩化ベンザルコニウムを含むが、無機塩を全く含ま ないものを用い同様の実験を行なった粘度はかなり高かった（Ｄ＝１．１ ｓ^-1 の条件下で７３００mPas）。ウサギの目の房水におけるチモロール含量を図２に 示した。図２によれば、粘度が異なっても、チモロールのウサギの目への吸収度 に変化は見られなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヴァルティアイネン，エイヤ フィンランド国、エフアイエヌ−33710 タンペレ、メイラミカトゥ 12 (72)発明者 オクサラ，オッリ フィンランド国、エフアイエヌ−33240 タンペレ、ヒルヴィカトゥ 24 イー 20 (72)発明者 アラランタ，サカリ フィンランド国、エフアイエヌ−21120 ライシオ、カアナアンティ 23 (72)発明者 ポフヤラ，エスコ フィンランド国、エフアイエヌ−33720 タンペレ、トフトリンカトゥ ７ ビー ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．局所用水溶液としての眼科治療用組成物であって、 眼科治療活性成分、 ０．００４〜１．５重量％のイオン感受性、親水性重合体、 ０．０１〜２．０重量％の無機塩及びバッファーよりなる群から選ばれる少 なくとも１つの塩、 ０〜３．０重量％の湿潤剤、 ０〜０．０２重量％の保存剤、 水、及び 必要に応じて、該組成物のｐＨを４．０〜８．０とするに十分な量のｐＨ調 整剤、 より本質的に構成され、塩／重合体比が、該水溶液の粘度が１０００mPas未満に なるように調整されていることを特徴とする眼科治療用組成物。 ２．該重合体の量が０．０１〜０．８重量％、好ましくは０．０１〜０．４重量 ％、更に好ましくは０．０４〜０．４重量％であり、該重合体がカルボポール９ ０７、９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９７１、９７１Ｐ、９７４ 、９７４Ｐ、９８０及び９８１よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項 １に記載の組成物。 ３．該湿潤剤がグリセリンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成 物。 ４．該グリセリンの量が０．５〜２．５重量％であることを特徴とする請求項３ に記載の組成物。 ５．該塩が塩化ナトリウム、塩化カリウム、一塩基酸及び二塩基酸の形のリン酸 ナトリウム塩、硼酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、これら の等価物、およびこれらの混合物からなる群から選ばれ、該塩の量が好ましくは ０．０１〜１．５重量％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載 の組成物。 ６．該粘度が８００mPas未満であることを特徴とする請求項１〜５に記載の組成 物。 ７．該ｐＨが５．０〜８．０、好ましくは６．５〜８．０であることを特徴とす る請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 ８．該眼科治療活性成分が、抗緑内障剤、交感神経作用剤、ベータ遮断薬などの 交感神経遮断剤、炭酸脱水素酸素阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、抗アレルギー剤 、およびこれらの組合 せよりなる群から選ばれる活性薬剤であることを特徴とする請求項１〜７のいず れかに記載の組成物。 ９．該活性薬剤が、ベータクソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチ プラノロール、ピンドロール、プロプラノール、チモロールおよびこれらとピロ カルビンとの混合物からなる群より選ばれ、該チモロールは、特にＳ−チモロー ル、好ましくはＳ−チモロールのマレイン酸エステルあるいはＳ−チモロールの 半水和物よりなることを特徴とする請求項８に記載の組成物。 １０．遊離塩基として計算して０．１〜０．５重量％のチモロール、特にＳ−チ モロールのマレイン酸エステルもしくは半水和物、 ０．０４〜０．４重量％のポリアクリル酸、 ０．５〜２．５重量％のグリセリン、 ０．０１〜１．５重量％のリン酸ナトリウム、 ０〜０．０２％の保存剤、 水、及び 必要に応じて、該組成物のｐＨを６．５〜８．０に調整するのに十分な量の ｐＨ調整剤、 より本質的に構成され、該溶液の粘度が８００mPas未満であることを特徴とする 請求項１に記載の組成物。 １１．該溶液のｐＨは、有機塩基、無機塩基、有機酸及び無機酸よりなる群から 選ばれるｐＨ調整剤を加えることによって調整され、特に６．５〜８．０に調整 されていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。 １２．該ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１１に記 載の組成物。