JPH07196474A - 生理学的涙組成物への使用のためへのポリマーの組合せ - Google Patents

生理学的涙組成物への使用のためへのポリマーの組合せ

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JPH07196474A
JPH07196474A JP6294879A JP29487994A JPH07196474A JP H07196474 A JPH07196474 A JP H07196474A JP 6294879 A JP6294879 A JP 6294879A JP 29487994 A JP29487994 A JP 29487994A JP H07196474 A JPH07196474 A JP H07196474A
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bicarbonate
mmol
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Haresh G Bhagat
ジー．バガット ハレッシュ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 目薬組成物に関する。 【構成】 高粘度を有し、そして炭酸水素塩、少なくと
も１種のセルロースポリマー及び少なくとも１種のカル
ボキシビニルポリマーを含むことを特徴とする目薬組成
物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は一般的に目薬組成物に関する。特
に、本発明は正常なヒト涙フィルムのイオン成分を実質
的に同じ量及び割合で含んで成る人工的涙組成物、及び
それらの調製及び貯蔵方法に関する。それらの組成物
は、外傷性損傷又は手術の後、目のための潤滑剤及び緩
衝剤として有用である。本発明はまた、ドライアイ症候
群の軽減の必要性を示される場合、及び上記以外の効果
を達成する必要性を示される場合、本発明の組成物を局
部的に適用することによって目を処理するための方法に
も関する。
【０００２】ドライアイ症候群及び関連する病気、たと
えば一時的な不快は、科学及び特許文献において良く知
られている。それらの病気は一般的に、いづれか多くの
目薬組成物の局部的投与により処理されて来た。現在市
販されている人工的涙組成物は、 Drng Facts and Comp
ositions, Now York：J.B. Lippincotl Co., 1989 の５
０４〜５０４ｂページに列挙されている。一般的に、そ
れらの組成物は、塩、緩衝液及び粘度調整剤（たとえ
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール又はＣａｒｂｕｐａｌ（商標登録）、カルボ
キシビニルポリマー）を含む。ほとんどの人工的涙組成
物は、いくつかの最近紹介された組成物は保存剤を含ま
ないが、さらに保存剤（たとえばベンズアルコニウムク
ロリド、Ｄｙｍｅｄ（商標登録）、ビグアニド及びＰｏ
ｌｙｑｕａｄ（商標登録）、ポリマー性第四アンモニウ
ム化合物）を含む。
【０００３】人工的涙組成物に存在する保存剤及び非生
理学的イオンは角膜上皮に対して有害であることが最近
わかっている。たとえば、Bernal et al., Current Eye
Research 10(7)： 645〜656(1991) を参照のこと。従
って、生理学的な涙成分を含む保存剤を含まない人工的
涙組成物を開発することが試みられて来た。たとえば、
アメリカ特許第４，７７５，５３１号（Ｇｉｌｂａｒ
ｄ）を参照のこと；しかしながら、それらの配合物は、
ウサギの涙の組成に基づかれており、そしてヒト涙は、
同じタイプのイオンを有するが、明確に異なったイオン
濃度を有することが文献等に示されている。たとえば、
Rismondo et al., The Contact Lens Association of O
phthalmologist, 15(3) ： 222〜229(1989) を参照のこ
と。さらに、Ｇｉｌｂａｒｄの組成物は成分として炭酸
水素塩を列挙するが、炭酸水素塩は、二酸化炭素と平衡
状態で存在するのでひじょうに不安定であり、そして比
較的短時間で溶液からなくなる。
【０００４】発明の要約 本発明の組成物は、実質的に同じ量及び割合で正常なヒ
ト涙フィルムの不可欠なイオン成分を含み、そして既知
の組成物のいくつかの問題を回避する、保存剤を含まな
い組成物である。さらに、炭酸水素塩を含む組成物が、
現在市販されている人工的涙調製物よりも、ドライアイ
症候群及びその関連する病気を処理することにおいて実
質的により効果的であることが驚くべきことには見出さ
れた。
【０００５】さらに、本発明は、少なくとも１種のセル
ロースポリマー及び少なくとも１種のカルボキシビニル
ポリマーの一定の組合せを含んで成る組成物が単一タイ
プのポリマーのみを含む類似する組成物よりもより一層
粘性である発見に基づかれている。すなわち、より低い
ポリマー濃度が、たった１種のポリマーが使用される場
合よりも本発明のポリマーの組合せが使用される場合に
より高い粘度を達成するために必要とされる。これは特
に目薬の分野において有益である。なぜならば、目薬組
成物における全体のポリマー濃度の低下は一般的により
高い患者の快的性をもたらすからである。本発明のポリ
マーの組合せを用いれば、より高い粘度が全体のポリマ
ー濃度を高めないで達成され得る。高い粘度は目への組
成物の保持を助け、そして人工的涙配合物に関して特に
重要な湿気付与効果の維持を可能にする。
【０００６】さらに、本発明の組成物は、調製の間、炭
酸水素塩を溶液で保持するためにＣＯ2 ガスの使用を包
含するユニークな方法により調製される。溶液に溶解さ
れた炭酸水素塩の量は、その溶液中の成分及び状態、並
びにその溶液をとりまく大気の状態に依存する。それら
のパラメーターに依存する平衡は、下記等式に記載され
るようにして確立される：
【化１】 〔ここで、ＰＣＯ2 は溶液以上のＣＯ2 の部分圧であ
る〕。炭酸水素塩濃度は、ＣＯ2 と炭酸水素塩との間の
平衡が達成され、そして組成物が使用されるまで維持さ
れる密閉システムを創造する本発明の新規パッケージの
使用により、貯蔵の間維持される。
【０００７】発明の詳細な記載 一般的に、本発明の生理学的涙組成物は、次の成分を含
んで成る：約１１〜約２５ｍモル／ｌの濃度でのカリウ
ム；約０．２〜約０．５ｍモル／ｌの濃度でのカルシウ
ム；約０．１５〜０．４５ｍモル／ｌの濃度でのマグネ
シウム；及び約１〜約３６ｍモル／ｌ、好ましくは、約
６〜約２４ｍモル／ｌの濃度での炭酸水素塩。組成物は
さらに、約０．００５〜約０．０１５ｍモル／ｌの濃度
で亜鉛を含むことができる。好ましい組成物において
は、カリウムイオン濃度は約１７．４ｍモル／ｌであ
り、カルシウムイオン濃度は約０．３６ｍモル／ｌであ
り、マグネシウムイオン濃度は約０．３１ｍモル／ｌで
あり、そして炭酸水素塩濃度は約１１．９ｍモル／ｌで
ある。本出願を通して使用される場合、すべての濃度
は、特にことわらない限り、最終組成物濃度を言及す
る。
【０００８】それらの生理学的涙組成物は好ましくは一
定のイオン比を有する。一般的に次のモル濃度比が好ま
しい：カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比が約１：０．
０４〜約１：３．２７であり；カルシウム：マグネシウ
ムのモル濃度比が約１：０．３〜約１：２．２５であ
り；カリウム：カルシウムのモル濃度比が約１：０．０
０８〜約１：０．０４５であり；そして炭酸水素塩：カ
ルシウムのモル濃度比が約１：０．００５６〜約１：
０．５である。特に好ましいモル濃度比は次の比であ
る：カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比が約１：０．２
４〜約１：２．１８であり；そして炭酸水素塩：カルシ
ウムのモル濃度比が約１：０．００８〜約１：０．０８
である。最とも好ましいモル濃度比は、次の比である：
カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比が約１：０．６８で
あり；カルシウム：マグネシウムのモル濃度比が約１：
０．８６であり；カリウム：カルシウムのモル濃度比が
約１：０．０２であり；そして炭酸水素塩：カルシウム
のモル濃度比が約１：０．０３である。
【０００９】本発明の組成物は、セルロースポリマー、
グリコサミノグリカン及びカルボキシビニルポリマーか
ら成る群から選択された少なくとも２種のタイプのポリ
マーの組合せをさらに含んで成る。それらの粘性組成物
は一般的に、約５〜１５，０００センチポアズ(cps）、
好ましくは約２，０００〜１０，０００cps 、 及び最
とも好ましくは約３，０００〜約６，０００cps の粘度
を有するであろう。そのような組成物の粘度は、使用さ
れる特定のポリマーの組合せ及び個々のポリマーの相対
濃度に依存して変化するであろう。
【００１０】本発明の粘性組成物に有用なセルロースポ
リマーは、粘弾性性質を示すすべてのセルロース誘導体
を含む。一般的に、そのようなセルロースポリマーは、
約１０，０００〜１３，０００，０００の平均分子量を
有する。好ましいセルロースポリマーは次のものを包含
する：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びメチルセルロー
ス（ＭＣ）。一般的に、それらのセルロースポリマー
は、約０．０５〜約５．０重量％（wt％）、好ましくは
約０．２５〜約１．０wt％及び最とも好ましくは約０．
５wt％で本発明の組成物に存在する。
【００１１】本発明の粘性組成物において有用なグリコ
サミノグリカン（ＧＡＧ）は、コンドロイチン硫酸（Ｃ
ＯＳ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）及びケラタン硫酸を含
む。それらのＧＡＧは、約２５，０００〜約２，００
０，０００の平均分子量を有する。一般的に、ＧＡＧ
は、約０．１〜約１０．０wt％、好ましくは約０．２〜
約５．０wt％の濃度で本発明の組成物に存在する。
【００１２】本発明の粘性組成物に有用なカルボキシビ
ニルポリマーは約５００，０００〜６，０００，０００
の平均分子量を有する。そのポリマーは、カルボン酸官
能基を有するとして特徴づけられ、そして好ましくは、
官能基当たり２〜７個の炭素原子を含む。適切なカルボ
キシビニルポリマーは、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅ
ｒ）と称するもの、たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標登
録）（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅ
ｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）を包含する。特に次のものが好ま
しく：カルボマー９１０、カルボマー９４０、カルボマ
ー９３４Ｐ、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０及
びカルボマー１３４２。カルボマー９３４Ｐ及びカルボ
マー９７４Ｐが最とも好ましい。そのようなポリマーは
典型的には、組成物の所望する粘度に依存して、約０．
０５〜約３．０wt％の量で使用されるであろう。好まし
くは、カルボキシビニルポリマーは、約０．１〜約０．
５wt％及び最とも好ましくは約０．１７５wt％の濃度で
存在する。
【００１３】本発明の好ましい組成物は、上記イオン成
分及び粘度増強性ポリマーの組合せを含む粘性の生理学
的涙組成物である。本発明の組成物は１又は複数の医薬
的活性剤（“活性薬”）を含むことができる。そのよう
な活性薬は次のものを包含するが、但しこれだけには限
定されない：緑内障剤、たとえば有糸分裂薬（たとえば
ピロカルピン、カルバコール及びアセチルコリンステラ
ーゼインヒビター）、交感神経作用薬（たとえばエピネ
フリン、ジピバリルピネフリン及びパラ−アミノクロニ
ジン）、β−しゃ断薬（たとえばベタキソロール、レボ
ブノロール及びチモロール）及び炭酸炭水酵素インヒビ
ター（たとえばアセタゾラミド、メタゾラミド及びエト
キソゾラミド）；ドーパミン作動性拮抗剤；抗高血圧
薬、たとえばパラ−アミノクロニジン（また、アプラク
ロニジンとして知られる）；抗感染剤、たとえばシプロ
フロキサシン；非ステロイド及びステロイド抗炎症剤、
たとえばスプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロフル
チゾール、デキサメタゾン、ジクロフェナク及びリメキ
ソロン；プロスタグランジン；網膜剤（ｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓ）；アルド−スレダクターゼインヒビター；タンパ
ク質；増殖因子、たとえば上皮増殖因子；及び抗アレル
ギー剤。
【００１４】本発明の組成物は、その容量オスモル濃度
が約２００〜約３５０ｍモル／kg（m Osm／kg）である
ように、約７５〜約１５４ｍモル／ｌの濃度で塩化ナト
リウムを含むことができる。組成物は約２６０〜約３３
０ m Osm／kgの容量オスモル濃度を有することが好まし
い。本発明の組成物は約５．０〜約９．５のpHを有する
であろう。組成物は約５．５〜８．５のpHを有すること
が好ましい。
【００１５】本発明の組成物はさらに、目における快的
性及び保持期間を高めるために粘膜擬似ポリマー及び潤
滑剤を含むことができる。上記の例として、デキストラ
ン；ポリビニルピロリドン；及びポリエチレングリコー
ルを包含する。一般的に、それらのポリマーは、約０．
０５〜約５．０重量％（wt％）、好ましくは約０．１〜
約２．０wt％の濃度で本発明の組成物に存在する。
【００１６】本発明の組成物は、圧力容器において、精
製された水にすべての成分を溶解し又は分散することに
よって調製され得る。成分が混合され、そして反応器
が、通常の殺菌方法に従って、確かな殺菌を達成するの
に十分な時間、適切な温度に加熱される。次に、混合物
が混合しながら、室温に冷却される。他方、濾過により
前もって殺菌された炭酸水素塩の溶液がこの段階で添加
され得る。組成物のpHが、殺菌された二酸化炭素を使用
し、そして反応器の内容物を混合することによって所望
する範囲（５．６〜７．９）に調節される。水酸化ナト
リウム及び／又は塩酸がさらに、その混合物のpHを調節
するために使用され得る。次に、最終生成物が当業界に
おいて知られている方法に従って無菌状態で濾過され
る。他の方法においては、すべての成分が精製された水
に溶解又は分散され、次に上記のようにしてpHが調節さ
れる。殺菌は、pHの調節の前、圧力容器中に組成物を濾
過し、又はpHの調節の後、充填機械中に直接的に組成物
を濾過することによって達成され得る。
【００１７】本発明の組成物のためのパッケージングは
好ましくは、組成物に含まれるガスに対して比較的不透
過性である材料から製造される。たとえば、ガスが二酸
化炭素である場合、積層された箔又はいくつかの高密度
プラスチックが適切なパッケージング材料である。最終
パッケージングは多層のパッケージングから成る。材料
の選択は所望の生成物の保存寿命に一部依存し；すなわ
ち所望する保存寿命が長いほど、より不透過性の材料が
必要とされる。炭酸水素塩を含む本発明の組成物は好ま
しくは、単位用量容器にパッケージされ、これが積層さ
れた箔パウチに密閉される。そのような単位用量容器の
製造及び充填は当業界において知られている（一般的に
は、“形成、充填及び密閉”として言及される）。複数
の単位用量容器が個々の積層された箔パウチにパッケー
ジされ得る。
【００１８】炭酸水素塩を含む本発明の組成物は単位用
量容器にパッケージされることが好ましいが、複数容量
の、保存剤を含まない分散パッケージシステムが、その
パッケージングがガスの放出を防止し又は減じるために
適切なバリヤーを含む限り、使用され得ることが理解さ
れる。たとえば、分散先端アセンブリー、たとえばアメ
リカ特許第４，９１７，２７１号（Ｋａｎｎｅｒ，ｅｔ
ａｌ．）及びアメリカ特許第５，０２５，９５７号
（Ｒａｎａｌｌｅｔｔａ，ｅｔ ａｌ．）に開示される
ものを用いての積層管から成るパッケージングシステム
は、本発明の組成物のために適切である。
【００１９】
【実施例】本発明の組成物のサンプル配合が下記表に列
挙されている：
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】本発明はある好ましい態様により記載され
て来たが、本発明は本発明の範囲内で種の変更及び修飾
を行なうことができることは理解されるべきである。従
って、上記態様は、例示的であって、本発明を制限する
ものではない。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 目薬組成物であって： ａ）約１１〜約２５ｍモル／ｌの濃度でのカリウムイオ
    ン； ｂ）約０．２〜約０．５ｍモル／ｌの濃度でのカルシウ
    ムイオン； ｃ）約０．１５〜約０．４３ｍモル／ｌの濃度でのマグ
    ネシウムイオン； ｄ）約１〜約３６ｍモル／ｌの濃度での炭酸水素塩イオ
    ン；及び ｅ）ｉ）セルロースポリマー ii）グリコサミノグリカン及び iii)カルボキシビニルポリマーから成る群から選択され
    た少なくとも１種の成分を含んで成り、そして ｆ）約５〜約１０，０００センチポアズの粘度を有する
    ことを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】 前記炭酸水素塩イオン濃度が６〜２４ｍ
    モル／ｌである請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 約０．００５〜約０．０１５ｍモル／ｌ
    の濃度で亜鉛イオンをさらに含んで成る請求項１記載の
    組成物。
  4. 【請求項４】 前記カリウムイオン濃度が約１７．４ｍ
    モル／ｌであり、前記カルシウムイオン濃度が約０．３
    ６ｍモル／ｌであり、前記マグネシウムイオン濃度が約
    ０．３１ｍモル／ｌであり、そして前記炭酸水素塩イオ
    ン濃度が約１１．９ｍモル／ｌである請求項１記載の組
    成物。
  5. 【請求項５】 ａ）カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比
    が約１：０．０４〜約１：３．２７であり； ｂ）カルシウム：マグネシウムのモル濃度比が約１：
    ０．３〜約１：２．２５であり； ｃ）カリウム：カルシウムのモル濃度比が約１：０．０
    ０８〜約１：０．０４５であり；そして ｄ）炭酸水素塩：カルシウムのモル濃度比が約１：０．
    ００５６〜約１：０．５である請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比が約
    １：０．６８であり；カルシウム：マグネシウムのモル
    濃度比が約１：０．８６であり；カリウム：カルシウム
    のモル濃度比が約１：０．０２であり；そして炭酸水素
    塩：カルシウムのモル濃度比が約１：０．０３である請
    求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 ａ）カリウム：炭酸水素塩のモル濃度比
    が約１：０．２４〜約１：２．１８であり；そして ｂ）炭酸水素塩：カルシウムのモル濃度比が約１：０．
    ００８〜約１：０．０８である請求項５記載の組成物。
  8. 【請求項８】 約３，０００〜約６，０００センチポア
    ズの粘度を有する請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記セルロースポリマーがヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロー
    スから成る群から選択される請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記カルボキシビニルポリマーが、カ
    ルボマー９１０（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９１０）、カルボマ
    ー９４０（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０）、カルボマー９３
    ４Ｐ（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９３４Ｐ）、カルボマー９７４
    Ｐ（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９７４Ｐ）、カルボマー９８０
    （Ｃａｒｂｏｍｅｒ９８０）及びカルボマー１３４２
    （Ｃａｒｂｏｍｅｒ１３４２）から成る群から選択され
    る請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記セルロースポリマーがヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースを含んで成り、そして前記カ
    ルボキシビニルポリマーがカルボマー９３４Ｐを含んで
    成り請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記セルロースポリマーが約０．５重
    量％の濃度で存在する請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記カルボキシビニルポリマーが約
    ０．１７５重量％の濃度で存在する請求項１記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 前記グリコサミノグリカンが約０．１
    〜５重量％の濃度で存在する請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 目薬組成物の調製方法であって： ｉ）請求項１記載の組成物の成分を適切な容器において
    混合し； ii）圧力反応容器に前記混合物を配置し； iii)ある量のガスにより前記圧力反応容器を充填し、こ
    こで前記ガスの量が前記圧力反応容器の密閉されたシス
    テム内のガスと炭酸水素塩との間で所望する平衡状態を
    誘導するのに十分であり；そして iv）前記圧力反応容器の内容物を、前記ガスと炭酸水素
    塩との間で平衡状態を誘導するのに十分な時間、混合す
    る段階を含んで成る方法。
  16. 【請求項１６】 前記組成物の成分を混合するための適
    切な容器が圧力反応容器である請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記炭酸水素塩の有意な損失を伴わな
    いで前記圧力反応容器の内容物を容器に移すことをさら
    に含んで成る請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記容器がその中に含まれるガスに対
    して実質的に不透過性である請求項１５記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記容器が積層された箔パウチを含ん
    で成る請求項１８記載の方法。
JP6294879A 1993-12-20 1994-11-29 生理学的涙組成物への使用のためへのポリマーの組合せ Pending JPH07196474A (ja)

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