JP2013144672A - 眼科用水性組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸、を含有する眼科用水性組成物。
【選択図】なし
Description
項1-1.(A)塩化亜鉛、並びに
(B)コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸
を含有する眼科用水性組成物。
項1-2. 更に、(C) ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する、項1-1に記載の眼科用水性組成物。
項1-3. (B)成分が、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム及びアスパラギン酸マグネシウム・カリウムからなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸である、上記項1-1又は項1-2に記載の眼科用水性組成物。
項1-4. (C)成分が、ヒアルロン酸ナトリウムである上記項1-2又は項1-3に記載の眼科用水性組成物。
項1-5. (A)成分を0.00001〜0.05w/v%含有する、項1-1〜項1-4のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-6. (B)成分を総量として0.01〜5w/v%含有する、項1-1〜項1-5のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-7. (A)塩化亜鉛1重量部に対して、(B)成分を総量として0.2〜 500000重量部含有する項1-1〜項1-6のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-8. (C)成分を総量として0.0001〜1w/v%含有する、項1-2〜項1-7のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-9. pHが6.5以上である、項1-1〜項1-8のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-10. 更に、ホウ酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する、項1-1〜項1-9のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-11. 25℃における粘度が、0.01〜1000mPa・sである、項1-1〜項1-10のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-12. 点眼剤、人工涙液、洗眼剤又はコンタクトレンズ装着液である、項1-1〜項1-11のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項2-1. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における析出物の発生を抑制する方法。
項2-2. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸、並びに(C) ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における析出物の発生を抑制する方法。
項2-3. 塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物中に、コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における析出物の発生を抑制する方法。
項2-4. (A)塩化亜鉛、並びに(C) ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する眼科用水性組成物中に、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における析出物の発生を抑制する方法。
項3. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物に角膜細胞の増殖を促進する作用を付与する方法。
項4. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物滴下時の白残りを抑制する方法。
項4-2. 塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物中に、コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物滴下時の白残りを抑制する方法。
項5-1. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物のヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法。
項5-2. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸、並びに(C)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物のヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法。
項6-1. 眼科用水性組成物中に(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することによる、該眼科用水性組成物に目のかゆみを抑制する作用を付与する方法。
項6-2. 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸、並びに(C)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することによる、該眼科用水性組成物に目のかゆみを抑制する作用を付与する方法。
本発明の眼科用水性組成物は、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を含有する眼科用水性組成物である。
本発明で用いられる、塩化亜鉛は、眼科用水性組成物に使用することが可能なものであれば特に制限はない。例えば、第十六改正日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方に記載されている塩化亜鉛が挙げられる。
コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸及びそれらの塩は、いずれも公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよく市販品として入手することもできる。
(Mは粘度平均分子量である。)
本発明で用いられるコンドロイチン硫酸の塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。コンドロイチン硫酸の塩は、具体的には、有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等)、無機塩基との塩[例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属(ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)、アルミニウム等の金属との塩等]等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは、コンドロイチン硫酸の無機塩基との塩、より好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。これらのコンドロイチン硫酸の塩は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
更に、本発明では、(A)塩化亜鉛と共に、(C)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する析出物がより発生し易い眼科用水性組成物においても、(B)コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸及びそれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアミノ酸を配合することによって、上記(A)成分と(C)成分の併用によって生じる析出物の発生を抑制することができる。
本発明の眼科用水性組成物は、界面活性剤を含有することができる。界面活性剤は、眼科用組成物の使用目的に応じて、後述する種々の薬理活性成分、生理活性成分及び添加剤等を配合する際に、それらの溶解性を向上させる溶解補助剤として有効である。
その他の成分:
本発明の眼科用水性組成物は、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を含有するものであるが、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、種々の薬理活性成分や生理活性成分を適宜選択して、含有することができる。それらの薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、一般用医薬品製造(輸入)承認基準2000年版(薬事審査研究会監修)に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。
本発明の眼科用水性組成物のpH(25℃)は、目的とする用途、使用形態などによって異なるが、析出物が生じ易いという観点から、pH6.5以上が好ましく、例えば、pH6.5〜9.5、好ましくは、6.5〜9、特に好ましくは、7〜8である。尚、本願明細書において、pH値は25℃で測定した値である。
本発明の眼科用水性組成物は、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を含有する眼科用水性組成物であれば特に限定はなく、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、各成分を適量の精製水に溶解した後に、所定のpH値に調節し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整することにより製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び滅菌処理をし、容器に充填することもできる。 本発明の眼科用水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、点眼剤[但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む]、人工涙液[但し、人工涙液にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な人工涙液を含む]、洗眼剤[但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む]、コンタクトレンズ用組成物[コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物(コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤)等]等が含まれる。本発明の眼科用水性組成物の好適な一例として、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液が挙げられ、特に好適な例として点眼剤、人工涙液が挙げられる。なお、コンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。
前述した通り、眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛と共に、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することによって、(A)塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物において生じる析出物の発生を抑制することができる。
前述した通り、眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛と共に、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することによって、該眼科用水性組成物に角膜細胞の増殖を促進させる作用を付与することができる。
前述した通り、眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛と共に、(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することによって、(A)塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物において生じる滴下時の白残りを抑制することができる。これにより眼科用水性組成物滴下時の白残りが抑制され、安定性を高めることができ、長期間に亘り品質や安全性に優れた組成物を提供することができる。
更に、前述した通り、眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛と共に、 (B) コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することによって、該眼科用水性組成物のヒスタミン遊離抑制作用を増強することができる。
下記表1に示す実施例1〜3及び比較例1〜3の眼科用水性組成物をそれぞれ調製した。具体的には、表1に示すホウ砂を除く各成分に精製水80mLを加え溶解した後に、ホウ砂を加えてそれぞれのpHに調製した。その後、精製水を加え、全量を100mLとした。なお、本試験では、原料としては、塩化亜鉛、アミノエチルスルホン酸、L−アスパラギン酸カリウム及び硫酸亜鉛は和光純薬製(試薬)を用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムは医薬品添加物規格2003の規格に適合するものである。
<析出物発生度の評価基準>
析出がある :+++
析出がややある :++
析出がわずかにある:+
析出が見られず澄明:−
また、濁度測定には、精製水をブランクとして、濁度計2100AN(HACK製)を用いた。実施例1〜3の濁度抑制率は、下記式(1)にて算出し、比較例3の濁度抑制率は、下記式(2)にて算出した。結果を表1に記載する。
(1−(実施例1〜3の濁度)/(比較例1の濁度))x100 …式(1)
濁度抑制率(%) =
(1−(比較例3の濁度)/(比較例2の濁度))x100 …式(2)
下記表2に示す実施例4〜6及び比較例4〜5の眼科用水性組成物をそれぞれ調製した。具体的には、表2に示すホウ砂を除く各成分に精製水80mLを加え溶解した後に、ホウ砂を加えてそれぞれのpHに調製した。その後、精製水を加え、全量を100mLとした。なお、本試験では、原料としては、塩化亜鉛、アミノエチルスルホン酸及びL−アスパラギン酸カリウムは和光純薬製(試薬)を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、コンドロイチン硫酸ナトリウムは医薬品添加物規格2003の規格に適合するものである。
96wellプレートに3.0×103個/wellになるよう播種したウサギ角膜細胞株SIRC細胞(ATCC number:CCL-60)を37℃、5%CO2条件下で24時間培養後、上清を除去し90μlの増殖培地(10%ウシ胎児血清含有DMEM培地(GIBCO製))を加えた。更に、表3に示す濃度で調製した各試験液を各well に10μLずつ加え、37℃、5%CO2条件下で24時間培養後、生細胞数検出試薬WST-8(同仁化学研究所製)を添加した。生細胞数の指標となる吸光度を測定(450nm)し、細胞生存率を算出した。なお、本試験では、原料としては、塩化亜鉛及び硫酸亜鉛は和光純薬製(試薬)を用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムは医薬品添加物規格2003の規格に適合するものである。結果を下記表3に平均値±標準偏差で示す。
下記表4に示す比較例11及び実施例8の眼科用水性組成物をそれぞれ調製した。具体的には、塩化亜鉛、L−アスパラギン酸カリウム、ホウ酸及びホウ砂に精製水を80mL加え、溶解した後、塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてpHを7.5に調製した後、精製水を加えて全量を100mLとし、試験液とした。なお、本試験では、原料としては、塩化亜鉛及びL−アスパラギン酸カリウムは和光純薬製(試薬)を用いた。
<白残り量の評価基準>
白残りが激しい : +++
白残りがある : ++
白残りがわずかにある : +
白残りが全く見られない : −
10容量%ウシ胎児血清(インビトロジェン社製)を添加したDMEM培地(インビトロジェン社製)に懸濁したラット好塩基球細胞株(RBL-2H3)を1.4×105cells/cm2の密度で96ウェルマイクロタイタープレート(コーニング社製)に播種し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。その後、培養上清を吸引除去し、表5及び表6に示す濃度となるよう被験物質を溶解したPIPES緩衝液(pH7.2、組成:0.1w/v%ウシ血清アルブミン(シグマ社製)、CaCl2・2H2O 3.0mM、MgCl2・6H2O 0.40mM、KCl 7.38mM、NaCl 118.93mM、D(+)-Glucose 5.60mM、25mM PIPES(Piperazine-1,4-bis(2-ethanesulfonic acid)、同仁化学研究所製)を1ウェル当たり0.1mlずつ添加し、1.5時間、37℃、5%CO2下でインキュベートした。その後培養上清を吸引除去し、被験物質を含むPIPES緩衝液中にさらに、10μMとなるようにA23187(試薬:シグマ社製)を加えたPIPES緩衝液を1ウェル当たり0.2mlずつ添加し、更に30分間、37℃、5%CO2下でインキュベートした。
(比較例12のヒスタミン濃度−各試験液のヒスタミン濃度)/(比較例12のヒスタミン濃度)x100 … 式(3)
なお、本試験では、原料としては、塩化亜鉛及びアミノエチルスルホン酸は和光純薬製(試薬)を用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムは医薬品添加物規格2003の規格に適合するものであり、ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものである。
表7〜表9に記載の処方で、常法により人工涙液(処方例1〜5)、点眼剤(処方例6〜16)を調製する。
Claims (8)
- (A)塩化亜鉛、並びに
(B)コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸
を含有する眼科用水性組成物。 - 更に、(C) ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する、請求項1に記載の眼科用水性組成物。
- (B)成分が、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム及びアスパラギン酸マグネシウム・カリウムからなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸である、請求項1又は2に記載の眼科用水性組成物。
- (C)成分が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項2又は3に記載の眼科用水性組成物。
- (A)成分1重量部に対して、(B)成分を総量として0.2〜500000重量部含有する請求項1〜4のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
- pH6.5以上である、請求項1〜5のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
- 更に、ホウ酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用水性組成物中に、(A)塩化亜鉛、並びに(B)コンドロイチン硫酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種のアミノ酸を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における析出物の発生を抑制する方法。
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