JP2014088451A - 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の目的は、非イオン性SHCL表面への角膜上皮細胞の接着を抑制できる非イオン性SHCL用点眼剤、とりわけ、非イオン性SHCLの装用時に点眼可能であって非イオン性SHCL表面への角膜上皮細胞の接着を抑制できる点眼剤を提供することである。
【解決手段】(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１
種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併
用し、且つ該(B)成分の配合割合を０．００４ｗ／ｖ％以上に設定することにより、非イ
オン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を調製する。
【選択図】なし
【解決手段】(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１
種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを併
用し、且つ該(B)成分の配合割合を０．００４ｗ／ｖ％以上に設定することにより、非イ
オン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を調製する。
【選択図】なし
Description
本発明は、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ表面への角膜細胞の接着を抑制することができる非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。
近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には
、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。
、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合させることにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
一般に、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に対して適用される点眼剤については、ソフトコンタクトレンズの種類に応じて、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるソフトコンタクトレンズの性質に応じて製剤設計を行うことが必要である。従来、クロルフェニラミン、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩は、抗アレルギー効果や抗炎症効果等の付与を目的として点眼剤に使用されているが（特許文献１−３参照）、これらの成分がシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに及ぼす影響については明らかにされていない。ましてや、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、特定量以上のアズレンスルホン酸及び／又はその塩との併用が、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用者の眼組織に及ぼす影響については、推認し得る報告すらないのが現状である。
本発明者は、各種ソフトコンタクトレンズについて種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、非イオン性SHCLと略記する）のレンズ表面は、角膜上皮細胞の接着性が著しく高いという全く新しい知見を得た。このような角膜上皮細胞の接着性が高いコンタクトレンズは、コンタクトレンズの装用時に角膜上でレンズに角膜細胞が接着して、レンズが動く度に、又はレンズを外す際等に、眼組織から該細胞を剥離させて、角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを発生させる恐れがあり、ひいてはコンタクトレンズ使用者のＱＯＬ（Quality of
Life）を著しく低下させることにもなる。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズ
に比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、長期間の連続装用によって生じる角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着は、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。
Life）を著しく低下させることにもなる。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズ
に比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、長期間の連続装用によって生じる角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着は、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。
そこで、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を抑制できる非イオン性SHCL用点眼剤、とりわけ、非イオン性SHCLの装用時に点眼可能であって非イオン性SHCL表面への角膜上皮細胞接着を抑制できる点眼剤の開発が求められている。
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、特定量のアズレンスルホン酸及び／又はその塩とを併用することにより、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を著しく抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる非イオン性SHCL用点眼剤を提供する。
項１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００４ｗ／ｖ％以上であることを特徴とする、非イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項１に記載の非イオ
ン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項１又は２に記載の
非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項４． 更に、界面活性剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項５． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項４に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項６． ｐＨが６．０〜７．５である、項１乃至５のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項７． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１乃至６のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００４ｗ／ｖ％以上であることを特徴とする、非イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項１に記載の非イオ
ン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項１又は２に記載の
非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項４． 更に、界面活性剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項５． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項４に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項６． ｐＨが６．０〜７．５である、項１乃至５のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項７． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１乃至６のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
また、本発明は、下記に掲げる、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。
項８． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００４ｗ／ｖ％以上である非イオン性シリコーンハイド
ロゲルコンタクトレンズ用点眼剤と、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとを接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法。
項９． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項８に記載の接着抑
制方法。
項１０． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項８又は９に記載
の接着抑制方法。
項１１． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更に、界面活性剤を含有する、項８乃至１０のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１２． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項１１に記載の接着抑制方法。
項１３． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０
〜７．５である、項８乃至１２のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１４． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項８乃至１３のいずれかに記載の接着抑制方法。
項８． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００４ｗ／ｖ％以上である非イオン性シリコーンハイド
ロゲルコンタクトレンズ用点眼剤と、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとを接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法。
項９． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項８に記載の接着抑
制方法。
項１０． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項８又は９に記載
の接着抑制方法。
項１１． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更に、界面活性剤を含有する、項８乃至１０のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１２． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項１１に記載の接着抑制方法。
項１３． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０
〜７．５である、項８乃至１２のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１４． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項８乃至１３のいずれかに記載の接着抑制方法。
また、本発明は、下記に掲げる、点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。
項１５． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(A)クロル
フェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)アズレン
スルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．００４ｗ／ｖ％以上の配合割合で配合することを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法。
項１６． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項１５に記載の付
与方法。
項１７． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項１５又は１６に
記載の付与方法。
項１８． 更に、界面活性剤を配合する、項１５乃至１７のいずれかに記載の付与方法。項１９． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項１８に記載の付与方法。
項２０． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０〜７．５である、項１５乃至１９のいずれかに記載の付与方法。
項２１． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１５乃至２０のいずれかに記載の付与方法。
項１５． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(A)クロル
フェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)アズレン
スルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．００４ｗ／ｖ％以上の配合割合で配合することを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法。
項１６． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項１５に記載の付
与方法。
項１７． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項１５又は１６に
記載の付与方法。
項１８． 更に、界面活性剤を配合する、項１５乃至１７のいずれかに記載の付与方法。項１９． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項１８に記載の付与方法。
項２０． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０〜７．５である、項１５乃至１９のいずれかに記載の付与方法。
項２１． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１５乃至２０のいずれかに記載の付与方法。
更に、本発明は、下記に掲げる使用をも提供する。
項２２．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、
及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項２３．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、
及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用。
項２４． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項２２又は２３に
記載の使用。
項２５． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項２２乃至２４の
いずれかに記載の使用。
項２６． (A)成分及び(B)成分と共に、界面活性剤が組み合わされて用いられる、項２２乃至２５のいずれかに記載の使用。
項２７． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項２６に記載の使用。
項２８． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０〜７．５である、項２２乃至２７のいずれかに記載の使用。
項２９． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項２２乃至２８のいずれかに記載の使用。
項２２．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、
及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項２３．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、
及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用。
項２４． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、項２２又は２３に
記載の使用。
項２５． (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、項２２乃至２４の
いずれかに記載の使用。
項２６． (A)成分及び(B)成分と共に、界面活性剤が組み合わされて用いられる、項２２乃至２５のいずれかに記載の使用。
項２７． 界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項２６に記載の使用。
項２８． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤のｐＨが６．０〜７．５である、項２２乃至２７のいずれかに記載の使用。
項２９． 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項２２乃至２８のいずれかに記載の使用。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、非イオン性SHCLに対して角膜上皮細胞が接着するのを効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの使用による角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを改善することができる。
また、SCL装用時には角膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、非イ
オン性SHCLの長期間の連続装用を繰り返すと、重症になるまで放置してしまうことがある。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このような悪影響についても改善でき、高い安全性をもって非イオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。
オン性SHCLの長期間の連続装用を繰り返すと、重症になるまで放置してしまうことがある。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このような悪影響についても改善でき、高い安全性をもって非イオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。
(I) 非イオン性SHCL用点眼剤
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。クロ
ルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。クロ
ルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
本発明で使用される上記(A)成分の内、クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
また、クロルフェニラミン及びその塩は、水和物の形態であってもよく、更にd体、l体、dl体のいずれであってもよい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分として、クロルフェニラミン及び
その塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(A)成分として、好ましくはクロルフェニラミンの塩
、更に好ましくはクロルフェニラミンの有機酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。
その塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(A)成分として、好ましくはクロルフェニラミンの塩
、更に好ましくはクロルフェニラミンの有機酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分の配合割合については、該(A)成分の種類、他の配合成分の種類、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該（A）成分が総量として０．００５w/v％以上が挙げられる。非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を一層効果的に抑制するとの観点から、好ましくは、該(A)成分が総量で０．０１w/v％以上、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．０３w/v％が例示される。
更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、アズレンスルホン
酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(B)成分と表記する
こともある）を０．００４ｗ／ｖ％以上の配合割合で含有する。このように所定の配合割合のアズレンスルホン酸及び／又はその塩を、上記(A)成分と併用することによって、非
イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させることが可能になる。
酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(B)成分と表記する
こともある）を０．００４ｗ／ｖ％以上の配合割合で含有する。このように所定の配合割合のアズレンスルホン酸及び／又はその塩を、上記(A)成分と併用することによって、非
イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させることが可能になる。
アズレンスルホン酸及びその塩は、抗炎症成分として公知の化合物であり、公知の方法
により合成してもよく市販品として入手することもできる。
により合成してもよく市販品として入手することもできる。
本発明で使用される上記(B)成分の内、アズレンスルホン酸の塩としては、医薬上、薬
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのアズレンスルホン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのアズレンスルホン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(B)成分として、アズレンスルホン酸及び
その塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(B)成分として、好ましくはアズレンスルホン酸の塩
、より好ましくはアズレンスルホン酸の有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、更に好ましくはアズレンスルホン酸の無機塩基との塩、より更に好ましくはアズレンスルホン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはアズレンスルホン酸のナトリウム酸塩（アズレンスルホン酸ナトリウム）が挙げられる。
その塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(B)成分として、好ましくはアズレンスルホン酸の塩
、より好ましくはアズレンスルホン酸の有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、更に好ましくはアズレンスルホン酸の無機塩基との塩、より更に好ましくはアズレンスルホン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはアズレンスルホン酸のナトリウム酸塩（アズレンスルホン酸ナトリウム）が挙げられる。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(B)成分の配合割合は、該点眼剤の総
量に対して該(B)成分が総量で０．００４w/v％以上となるように設定されていればよいが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、該(B)成分の配合割合として、好ましくは０．００４〜０．１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．０５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．０２w/v％となる濃度が例示される。
量に対して該(B)成分が総量で０．００４w/v％以上となるように設定されていればよいが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、該(B)成分の配合割合として、好ましくは０．００４〜０．１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．０５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．０２w/v％となる濃度が例示される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分に対する上記(B)成分の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上記(A)成分の総量１００重量部当たり、上記(B)成分の総量が４重量部以上、好ましくは４〜１０００重量部、更に好ましくは１０〜５００重量部、特に好ましくは３０〜４００重量部となる比率を充足することが望ましい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分及び(B)成分に加えて、更に界面活性剤を含有していてもよい。このように、界面活性剤を含むことによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層有効に奏させ得る。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソ
ルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレ
イン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
ルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレ
イン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソ
ルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポ
リマー；より好ましくはポリソルベート80が用いられる。これらの好ましい界面活性剤によれば、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つ非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層向上せしめ得ることが期待される。
ルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポ
リマー；より好ましくはポリソルベート80が用いられる。これらの好ましい界面活性剤によれば、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つ非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層向上せしめ得ることが期待される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、非イオン性SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜
０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％が例示される。
０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％が例示される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウ
ム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又は
その塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸
ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
ム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又は
その塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸
ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v
％となる割合が例示される。
％となる割合が例示される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、より好ましくは５．５〜８．０、更に好ましくは６．０〜７．５となる範囲が挙げられる。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤をかかるｐＨ範囲となるように調整すれば、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に保持させ、且つ眼粘膜に対する刺激を低減して高い安全性を備えることができる。
また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、
精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v
％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v
％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、グアイアズレン、トラネキサ
ム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、グアイアズレン、トラネキサ
ム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、上記(A)及び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、適用対象となる非イオン性SHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全ての非イオン性SHCLを適用対象にできる。なお、ここで非イオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA基準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。また、適用対象となる非イオン性SHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、
好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは３５%以下が挙げられ
る。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。含水率が３５％以下の非イオン性SHCLは特に角膜上皮細胞に対する接着性が強い傾向がある。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このように角膜上皮細胞に対する接着性が強い非イオン性SHCLに対しても、角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。
好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは３５%以下が挙げられ
る。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。含水率が３５％以下の非イオン性SHCLは特に角膜上皮細胞に対する接着性が強い傾向がある。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このように角膜上皮細胞に対する接着性が強い非イオン性SHCLに対しても、角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。
ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
非イオン性SHCL用点眼剤の使用形態には、非イオン性SHCLを装着した眼に直接点眼する形態に加えて、非イオン性SHCLを装着する前に眼に点眼する形態が包含される。
従来、ポリメチルメタクリレート（PMMA）素材のハードコンタクトレンズの装着によって、角膜へのレンズの固着等に起因して角膜上皮障害（３時−９時ステイニング）が惹起され易いことが知られている。また、SCLの装用でも、目が乾く症状等を有する者（例え
ば、ドライアイ患者）ではレンズにより角膜が損傷され易く、角膜ステイニングが生じ易い傾向があることが知られている。後述の試験例で示すように、本発明者の研究によって非イオン性SHCLは角膜上皮細胞を著しく接着することが確認されており、更にSHCLは通常の非シリコーンSCLよりも一般に固いことが分かっている。このような非イオン性SHCLの
特性を鑑みれば、非イオン性SHCLの装用によっても上述のような角膜上皮障害を生じさせ易いことが明らかである。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの装用によって引き起こされる角膜上皮障害を予防することができる。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLの装用により生じる角膜上皮障害の予防剤として用いられることができ、とりわけ、目が乾く症状を有する者用（例えば、ドライアイ患者用）として好適に用いられる。
ば、ドライアイ患者）ではレンズにより角膜が損傷され易く、角膜ステイニングが生じ易い傾向があることが知られている。後述の試験例で示すように、本発明者の研究によって非イオン性SHCLは角膜上皮細胞を著しく接着することが確認されており、更にSHCLは通常の非シリコーンSCLよりも一般に固いことが分かっている。このような非イオン性SHCLの
特性を鑑みれば、非イオン性SHCLの装用によっても上述のような角膜上皮障害を生じさせ易いことが明らかである。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの装用によって引き起こされる角膜上皮障害を予防することができる。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLの装用により生じる角膜上皮障害の予防剤として用いられることができ、とりわけ、目が乾く症状を有する者用（例えば、ドライアイ患者用）として好適に用いられる。
また、角膜上皮細胞はアレルゲンに対するバリアー機能も有しているので、上述のような非イオン性SHCL装用により引き起こされる角膜上皮障害は、そのバリアー機能を低下させ、目のアレルギー疾患等を発症あるいは悪化させ易くする畏れがある。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLを使用する者が、アレルギー疾患を始めとする種々の眼病に対して抵抗力を高めて予防するための眼病予防剤（例えば、アレルギー疾患の予防剤）として好適に用いられる。また本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に基づいて抗ヒスタミン作用をも発揮できるので、アレルギー症状の予防乃至緩
和剤としても有用である。更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(B)成分に基
づいて抗炎症作用をも発揮できるので、眼粘膜の炎症の予防乃至緩和剤としても有用である。
和剤としても有用である。更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(B)成分に基
づいて抗炎症作用をも発揮できるので、眼粘膜の炎症の予防乃至緩和剤としても有用である。
(II) 非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法、非イオン性SHCLに対する
角膜上皮細胞の接着抑制効果の付与方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、非イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分及び所定量の(B)成分を共存させることによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。
角膜上皮細胞の接着抑制効果の付与方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、非イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分及び所定量の(B)成分を共存させることによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群
より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択
される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の濃度が０．００４w/v％以上である非イオン性SHCL用点眼剤と、非イオン性SHCLを接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。更には、非イオン性SHCL用点眼剤に、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．００４w/v％以上の濃度で配合することを特徴とする、非イオン性SHCL用点眼剤に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。
より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択
される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の濃度が０．００４w/v％以上である非イオン性SHCL用点眼剤と、非イオン性SHCLを接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。更には、非イオン性SHCL用点眼剤に、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．００４w/v％以上の濃度で配合することを特徴とする、非イオン性SHCL用点眼剤に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。
また本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より
選択される少なくとも１種、及び０．００４w/v％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用を提供する。更には、(A)クロルフェニラミン
及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、非イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用を提供する。
選択される少なくとも１種、及び０．００４w/v％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用を提供する。更には、(A)クロルフェニラミン
及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００４ｗ／ｖ％以上の(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の、非イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用を提供する。
これらの方法及び使用において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらの非イオン性SHCL用点眼剤中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨ、非イオン性SHCL用点眼剤の製剤形態や適用対象となる非イオン性SHCLの種類等については、前記「(I) 非イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考試験例１：各種SCLの角膜上皮細胞の接着性評価
表１に示す５種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズ表面の角膜上皮細胞接着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。
表１に示す５種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズ表面の角膜上皮細胞接着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。
具体的に以下の方法により評価した。増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有DMEM培地）
を９００μＬづつ入れた２４ウェルマイクロプレートに、各ソフトコンタクトレンズをそれぞれ凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×105cell/ml）
を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO２条件下で４８時間培養後、ソフトコンタクト
レンズに接着した生存細胞数を計測した。なお、コントロールとして、いずれのレンズも浸漬させず、マイクロプレートの底面で細胞を培養し、ウェル中の生細胞数を計測した（コントロール群）。なお、生存細胞数の測定にはCell Counting Kit（（株）同仁化学研
究所）を用いた。コントロール群のウェル中に含まれる生細胞の総数に対して、各ソフトコンタクトレンズ表面に接着している生細胞数の割合（コントロール群に対する生細胞数の割合；％）をそれぞれ算出した。
を９００μＬづつ入れた２４ウェルマイクロプレートに、各ソフトコンタクトレンズをそれぞれ凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×105cell/ml）
を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO２条件下で４８時間培養後、ソフトコンタクト
レンズに接着した生存細胞数を計測した。なお、コントロールとして、いずれのレンズも浸漬させず、マイクロプレートの底面で細胞を培養し、ウェル中の生細胞数を計測した（コントロール群）。なお、生存細胞数の測定にはCell Counting Kit（（株）同仁化学研
究所）を用いた。コントロール群のウェル中に含まれる生細胞の総数に対して、各ソフトコンタクトレンズ表面に接着している生細胞数の割合（コントロール群に対する生細胞数の割合；％）をそれぞれ算出した。
得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、非イオン性SHCLであるレンズＡ及びＢは、イオン性のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣや非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＤまたはＥと比較して、顕著な角膜上皮細胞接着性があることが確認された。また、細胞のソフトコンタクトレンズへの接着状況を顕微鏡で観察したところ、レンズＣ、Ｄ及びＥには細胞接着が殆ど確認できなかったものの、レンズＡ及びＢの表面には一面に角膜上皮細胞が接着していることが確認された。以上の結果より、非イオン性SHCLは、角膜上皮細胞の接着性が他の種類のレンズと比較して顕著に高いことが確認され、非イオン性SHCLの装用は角膜表面に損傷等の悪影響を与え得ることが明らかとなった。
試験例１：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表２に示す試験液（実施例１−３及び比較例１−３）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。
表２に示す試験液（実施例１−３及び比較例１−３）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。
表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を、表２に示す試験液（実施例１−３及び比較例１−３）１０ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＡを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９００μＬ入った２４ウェルプレートに凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×105cell/ml）を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO２条件下で４８時間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズＡを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＡに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランク
として、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同
仁化学研究所）を用い、下式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。その結果、比較例２の試験液で処理しても、細胞接着抑制効果は殆ど認められないことが明らかとなった。
として、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同
仁化学研究所）を用い、下式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。その結果、比較例２の試験液で処理しても、細胞接着抑制効果は殆ど認められないことが明らかとなった。
各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例２の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図２に示す。図２から明らか
なように、実施例１−３の試験液で処理した非イオン性SHCLでは、相乗的に高められた、優れた角膜上皮細胞接着抑制効果が得られることが判明した。特に、実施例１−２の試験液では、格段に優れた細胞接着抑制効果が認められた。一方、マレイン酸クロルフェニラミンと併用するアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合が０．００１w/v％という少量
の場合には、マレイン酸クロルフェニラミンのみを含む比較例２の場合と比べて角膜上皮細胞接着抑制率の上昇はさほど認められなかった。以上の結果から、マレイン酸クロルフェニラミンと共に、０．００４w/v％以上（特に０．０１w/v％以上）のアズレンスルホン酸ナトリウムを併用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果が有効に獲得されることが明らかとなった。
なように、実施例１−３の試験液で処理した非イオン性SHCLでは、相乗的に高められた、優れた角膜上皮細胞接着抑制効果が得られることが判明した。特に、実施例１−２の試験液では、格段に優れた細胞接着抑制効果が認められた。一方、マレイン酸クロルフェニラミンと併用するアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合が０．００１w/v％という少量
の場合には、マレイン酸クロルフェニラミンのみを含む比較例２の場合と比べて角膜上皮細胞接着抑制率の上昇はさほど認められなかった。以上の結果から、マレイン酸クロルフェニラミンと共に、０．００４w/v％以上（特に０．０１w/v％以上）のアズレンスルホン酸ナトリウムを併用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果が有効に獲得されることが明らかとなった。
試験例２：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表３に示す試験液（実施例４−６及び比較例４−５）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。
表３に示す試験液（実施例４−６及び比較例４−５）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。
表１に示すレンズB（非イオン性SHCL）を、表３に示す各試験液８ｍｌに一枚づつ浸漬
し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズBを生理食塩水で
軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×105cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO２条件下で
２日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズBを用いて、上記と同条
件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズBに接着した生
存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO２条件下でサンプル群と同時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測及び細胞接着抑制率（％）の算出は、上記試験例１と同様の方法で行った。
し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズBを生理食塩水で
軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×105cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO２条件下で
２日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズBを用いて、上記と同条
件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズBに接着した生
存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO２条件下でサンプル群と同時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測及び細胞接着抑制率（％）の算出は、上記試験例１と同様の方法で行った。
各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例４における細胞接着抑制率を１００とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。図３から明らかなように、ｐＨを５．５程度の酸性にした場合であっても、マレイン酸クロルフェニラミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの組合せにより相乗的な角膜上皮細胞接着抑制効果が得られることが確認された。また、マレイン酸クロルフェニラミンとアズレンスルホン酸に、更に界面活性剤を組み合わせることにより、より高い角膜上皮細胞接着抑制効果が奏されることも確認された。更に、マレイン酸クロルフェニラミンとアズレンスルホン酸ナトリウムの組合せによる角膜細胞接着抑制効果は、ｐＨが６．５となったときに格段に高められることも確認された。
製剤例
表４に記載の処方で、非イオン性SHCL用点眼剤（実施例７−１６）が調製される。
表４に記載の処方で、非イオン性SHCL用点眼剤（実施例７−１６）が調製される。
Claims (5)
- (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００４ｗ／ｖ％以上であることを特徴とする、非イオン性シリ
コーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。 - (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する、請求項１に記載の非イオン
性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。 - (B)成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する、請求項１又は２に記載の非
イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。 - 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
- 更に界面活性剤を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
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Legal Events
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| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140220 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150721 |