KR100307846B1 - 생리학적눈물조성물에사용되는중합체조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 눈의 치료를 위한 생리학적 눈물 조성물에 관한 것이다. 조성물은 고점도를 갖고, 중탄산염, 적어도 하나의 셀룰로오스 중합체 및 적어도 하나의 카르복시 비닐 중합체를 함유한다.

Description

생리학적 눈물 조성물에 사용되는 중합체 조합물

본 발명은 일반적으로 안과학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 정상인과 실질적으로 동일한 양 및 비율로 눈물악의 이온성 성분을 포함하는 인공 눈물 조성물 뿐만 아니라, 이 조성물을 제조하고 저장하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 외상을 입은 후 또는 수술 후에 눈에 대한 윤활제 및 완충제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 건성 눈 증후군을 완화시키고자 하는 경우 및 상기 언급된 다른 효과를 달성하고자 하는 경우에 본 발명의 조성물을 국소적으로 적용시킴으로써 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일시적인 불쾌감을 포함하는 건성 눈 증후군 및 이와 관련된 질환은 학술 및 특허 문헌에 널리 공지되어 있다. 상기 질환은 일반적으로 많은 안과학적 조성물중 어느 하나의 국소적 투여에 의해 치료되어 왔다. 현재 시판되는 인공 눈물 조성물은 다음 참고 문헌의 504-504b 페이지에 기재되어 있다 : [참고 문헌 ; Drug Facts and Comparisons, New York : J. B Lippincott Co., 1989]. 일반적으로, 상기 조성물은 염, 완층제 및 점성 관련된 제제(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코울 또는 카르보폴(등록상표: Carbopol), 카르복시 비닐 중합체)를 함유한다. 또한, 비록 최근에 도입된 일부 조성물들은 방부처리되지 않았지만, 대부분의 인공눈물 조성물은 방부제(예를 들어, 염화 벤즈알코늄, 디메드(등록상표: Dymed), 비구아니드, 및 폴리쿠아드(등록상표: Polyquad), 중합체성 4차 암모늄 화합물)를 함유한다.

최근에, 인공 눈물 조성물 중에 존재할 수 있는 방부제 및 비생리학적 이온이 각막 상피에 해로을 수 있는 것으로 결정되었다 [참고 문헌 : Bernal et al., Current Eye Research, 10(7) : 645-656(1991)]. 따라서, 샐리학적 눈물 성분을 함유하는 방부처리되지 않은 인공 눈물 조성물을 개발하려는 시도가 이루어져 왔다: [참고 문헌 : 미합중국 특허 제 4,775,531 호 (Gilbard)]; 그러나, 상기 제형은 토끼 눈물의 조성을 근거한 것이고, 이온의 유형은 동일하지만 사람 눈물이 매우 상이한 이온 농도를 갖는 것으로 현재 입증되었다[참고 문헌 : Rismondo et at., in The Contact Lens Association of Ophthalmologitsts, 15(3) : 222-229 (1989)]. 그 외에, 길바드(Gilbard)의 조성물이 한 성분으로서 중탄산염을 함유하지만, 중탄산염은 이산화탄소와 평형을 이루고 있기 때문에 매우 불안정하여, 비교적 단시간내에 용액으로부터 방출될 수 있다.

본 발명의 조성물은 눈물막의 필수적 이온 성분을 정상인과 실질적으로 동일한 양 및 비율로 함유하며, 공지된 조성물의 몇가지 문제점을 방지하는 방부처리되지 않은 조성물이다. 또한, 중탄산염을 함유하는 조성물이 현재 이용할 수 있는 인공 눈물 제형 보다 건성 눈 증후군 및 이와 관련된 질환을 치료하는데 실질적으로 더욱 효과적인 것으로 의외로 밝혀졌다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 셀룰로오스 중합체와 하나 이상의 카르복시 비닐 중합체의 특정 조합물을 포함하는 조성물이 단지 한 가지 형태의 중합체를 함유하는 유사한 조성물 보다 훨씬 더 점성이 높다는 발견에 근거한 것이다. 즉, 단지 한 가지 형태의 중합체를 사용하는 경우 보다 본 발명의 중합체 조합물을 사용하는 경우, 더 높은 점도를 달성하기 위해 더 낮은 중합체 농도가 요구된다. 이것은 안과학적 조성물중의 전체 중합체 농도가 감소하면, 일반적으로 환자가 훨씬 편안함을 느끼게 되므로, 안과학적 분야에서 특히 유리하다. 본 발명의 중합체 조합물을 사용하면, 전체 중합체의 농도를 증가시키지 않고, 더 높은 점도를 달성할 수 있다. 이러한 높은 점도는 눈내에서의 조성물의 보유에 도움을 주고, 인공 눈물 제형에 대해 특히 중요한 보습 효과를 유지시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 제조하는 동안 용액중에 중탄산염을 유지시키기 위해 CO₂가스의 사용을 수반하는 독특한 방법에 의해 제조된다.

용액중에 용해된 중탄산염의 양은 용액중의 성분 및 상태 뿐만 아니라 용액주변의 분위기 상태에 좌우된다. 하기 반응식에서 기술되는 바와 같이, 이러한 매개 변수에 의존하여 평형이 이루어진다 :

PCO₂<<<< >>>> 용해된 CO₂<<<< >>>> H₂CO₃<<<< >>>> H⁺+HCO₃(여기서, PCO₂는 용액 위의 CO₂의 분압임). 중탄산염 농도는 본 발명의 신규한 포장 기술의 사용에 의해 저장하는 동안 유지되어, 조성물이 사용될 때까지 CO₂와 중탄산염 사이에 평형을 이루게 하고 유지시킬 수 있는 폐쇄계를 생성시킨다.

일반적으로, 본 발명의 생리학적 눈물 조성물은 하기의 이온 성분들을 포함한다 : 약 11 내지 약 25 mmol/L 농도의 칼륨 : 약 0.2 내지 약 0.5 mmol/L 농도의 칼슘 : 약 0.15 내지 약 0.45 mmol/L 농도의 마그네슘 : 및 약 1 내지 약 36mmo1/L, 바람직하게는, 약 6 내자 약 24 mmol/L 농도의 증탄산염. 조성물은 약 0.005 내지 0.015 mmol/L 농도의 아연을 추가로 함유할 수 있다. 바람직한 조성물에서, 칼륨 이온 농도는 약 17.4 mmol/L이고, 칼슘 이온 농도는 약 0.36 mmol/L이고, 마그네슘 이온 농도는 약 0.31 mmol/L 이고, 중탄산염 농도는 약 11.9 mmol/L이다. 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 모든 농도는 다르게 규정하지 않는 한, 최종 조성물 농도를 언급하는 것이다.

상기의 생리학적 눈물 조성물은 특정 이온 비를 갖는 것이 바람직하다. 특히, 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비는 약 1:0.04 내지 약 1:3.27 이고 ; 칼슘 대 마그네슘의 몰 농도비는 약 1:0.3 내지 약 1:2.25 이고 ; 칼륨 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.008 내지 약 1:0.045 이고 ; 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.0056 내지 약 1:0.5인 것이 바람직하다. 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비가 1:0.24 내지 약 1:2.18이고, 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비가 약 1:0.008 내지 약 1:0.08인 것이 특히 바람직하다. 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비가 약 1:0.68이고, 칼슘 대 마그네슘의 몰농도비가 약 1:0.86이고, 칼륨 대 칼슘의 몰농도비가 약 1:0.02이고, 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비가 약 1:0.03인 조성물이 가장 바람직하다.

본 발명의 조성물은 셀룰로오스 중합체, 글리코사미노글리칸 및 카르복시 비닐 중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된 2가지 이상의 형태의 중합체의 조합물을 추가로 포함한다. 상기 점성 조성물은 약 5 내지 15,000 센티푸아즈(cps), 바람직하게는, 약 2,000 내지 약 10,000 cps, 가장 바람직하게는, 약 3,000 내지 약 6,000 cps의 점도를 갖는 것이 일반적일 것이다. 이러한 조성물의 점도는 사용되는 특정한 중합체 조합물 및 각각의 중합체의 상대적 농도에 따라 변할 것이다.

본 발명의 점성 조성물에 유용한 셀룰로오스 중합체는 점탄성을 나타내는 모든 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 일반적으로, 이러한 셀룰로오스중합체는 약 10,000 내지 13,000,000의 평균 분자량을 갖는다. 바람직한 셀룰로오스 중합체로는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC) 및 메틸 셀룰로오스(MC)가 있다. 일반적으로, 이러한 셀룰로오스 중합체는 약 0.05 내지 약 5.0 중량%, 바람직하게는, 약 0.25 내지 약 1.0 중량%, 가장 바람직하게는, 약 0.5 중량%의 농도로 본 발명의 조성물중에 존재한다.

본 발명의 점성 조성물에 유용한 글리코사미노글리칸(GAG)으로는 황산 콘드로이틴(COS), 히알루론산(HA), 및 황산 케라탄이 있다. 이러한 GAG는 약 25,000 내지 약 2,000,000의 평균 분자량을 갖는다. 일반적으로, GAG는 약 0.1 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는, 약 0.2 내지 약 5.0 중량%의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다.

본 발명의 점성 조성물에 유용한 카르복시 비닐 중합체는 약 500,000 내지 6,000,000의 평균 분자량을 갖는다. 중합체는 카르복실산 작용기를 갖는 것을 특징으로 하고, 바람직하게는, 작용기 1개당 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 카르복시 비닐 중합체로는, 카르보머로 명명되는 중합체, 예를 들어, 카르보폴(등록상표: Carbopol)(오하이오, 클리블랜드의 비.에프. 굿드리치 컴패니(B.F. Goodrich Co.)이 있다. 카르보머 910, 카르보머 940, 카르보머 934p, 카르보머 974p, 카르보머 980 및 카르보머 1342가 특히 바람직하다. 카르보머 934p 및 카르보머 974p가 가장 바람직하다. 이러한 중합체는 조성물의 바람직한 점도에 따라 약 0.05 내지 약 3.0 중량%의 양으로 사용되는 것이 전형적일 것이다. 바람직하게는, 카르복시 비닐 중합체는 약 0.1 내지 약 0.5 중량%, 가장 바람직하게는, 약 0.175 중량%의 농도로 존재한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 상기 상세히 기재된 이온 성분 및 점성향상용 중합체 조합물을 포함하는 점성의 생리학적 눈물 조성물이다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 활성제로는, 축동제(예 : 필로 카르핀, 카르바콜 및 아세틸콜린스테라아제 억제제), 교감신경 흥분제(예 : 에피네프린, 디피발릴에피네프린 및 파라-아미노 클로니딘), 베타-차단제(예 : 베탁솔롤, 레보부놀롤 및 티몰롤) 및 탄산 탈수소효소 억제제(예 : 아세타졸아미드, 메타졸아미드 및 에톡졸아미드)와 같은 녹내장 제제 : 도파민작용성 길항물질 : 파라-아미노 클로니딘(또한 아프라클로니딘으로서 공지됨)과 같은 고혈압 방지제 ; 시프로플록사신과 같은 감염 방지제 ; 수프로펜, 케토롤락, 테트라히드로코르티솔, 덱사메타손, 디클로페낙 및 리멕솔론과 같은 비스테로이드성 및 스테로이드성 소염제 ; 프로스타글란딘 ; 레티노이드 ; 알도오스 환원효소 억제제 ; 단백질 ; 상피 성장 인자와 같은 성장 인자 ; 및 항알레르기 제가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은, 몰랄삼투압농도가 약 200 내지 약 350 mmol/kg(mOsm/kg)이 되게 하도록 약 75 내지 약 154 mmol/L 농도의 염화나트륨을 함유할 수 있다. 조성물이 약 200 내지 약 330 mOsm/kg의 몰랄삼투압농도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 약 5.0 내지 약 9.5의 pH를 가질 것이다. 조성물이 약 5.5 내지 8.5의 pH를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 눈에서의 편안함을 증가시키고 지속기간을 유지시키기 위해 뮤코미네틱 중합체(mucomimetic polymer) 및 윤활제를 추가로 함유할 수 있다. 이들의 예로는 텍스트란 ; 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 일반적으로, 이러한 중합체는 약 0.05 내지 약 5.0 중량%, 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 2.0 중량%의 농도로 본 발명의 조성물중에 존재한다.

본 발명의 조성물은, 압력 용기내의 정제수중에 모든 성분을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적인 살균 공정에 따라, 성분들은 혼합되고, 반응기는 살균을 보장하기에 충분한 시간 동안 적합한 온도로 가열된다. 그 후, 혼합물은 혼합되면서 실온으로 냉각된다. 대안적으로, 이 단계에서, 여과에 의해 미리 살균시킨 중탄산염 용액이 첨가될 수 있다.

조성물의 pH는 살균된 이산화탄소를 사용하고 반응기 내용물을 혼합시킴으로써 바람직한 범위(5.6 내지 7.9)로 조정된다. 수산화나트륨 및 또는 염산이 추가적으로 사용되어, 혼합물의 pH를 조절할 수 있다. 그 후, 최종 생성물은 당 분야에 공지된 방법에 따라 무균적으로 채워진다. 또 다른 대안으로는, 모든 성분이 정제수에 용해되거나 분산된 후, 상기 기술된 바와 같이 pH 조정된다. 살균은 PH 조절에 앞서 압력 용기내로 조성물을 여과시키거나, pH 조절 후에 충전기내로 조성물을 직접 여과시킴으로써 수행될 수 있다.

본 발명의 조성물을 위한 포장은 조성물중에 함유된 가스에 대해 비교적 비투과성인 재료로 이루어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 가스가 이산화탄소인 경우, 적층 호일 또는 약간 고밀도의 플라스틱이 적합한 포장재료이다. 최종 포장은 다층의 포장으로 이루어질 수 있다. 재료의 선택은 원하는 생성물 저장수명에 부분적으로 좌우될 것인데; 즉, 원하는 저장수명이 길수록 재료는 더욱 불투과성이어야 한다. 중탄산염을 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 용량 콘테이너에 포장된 후, 적층 호일 파우치(pouch)내로 밀봉된다. 이러한 단위 용량 콘테이너의 제조 및 충전은 당분야에 공지되어 있다 (일반적으로 “성형, 층진 및 밀봉”으로 언급될). 다수의 단위 용량 콘테이너가 각각의 적층 호일 파우치에서 포장될 수 있다.

중탄산염을 함유하는 본 발명의 조성물이 단위 용량 콘테이너에 포장되는 것이 바람직하지만, 포장이 가스의 방출을 방지하거나 감소시키기 위해 적합한 장벽을 함유하는 한은, 다회용량의 방부처리되지 않은 분배 포장 시스템이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, US 4,917,271 호(칸너(Kanner)등) 및 US 5,025,957 호(라날렛타(Ranalletta)등)에 기재된 바와 같은 분배 팁 어셈블리를 사용하는, 적층 튜브로 이루어진 포장 시스템이 본 발명의 조성물에 대해 적합하다.

본 발명의 조성물의 샘플 제형은 하기의 표 1에 기재되어 있다.

[표 1]

본 발명이 특정한 바람직한 구체예와 관련되어 기술되었지만 ; 본 발명이 본 발명의 사상 및 본질적 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정형태 또는 변형예로 구체화될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 구체예는 모든 양태에 있어서 예시적인 것으로서, 제한적이 아니며, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명이 아닌 첨부된 특허청구의 범위에 의해 제시된다.

Claims (19)

1. (a) 약 11 내지 약 25 mmol/L농도의 칼륨 이온 ; (b) 약 0.2 내지 약 0.5 mmol/L농도의 칼슘 이온 ; (c) 약 0,15 내지 약 0.45 mmol/L농도의 마그네슘 이온 ; (d) 약 1 내지 약 36 mmol/L농도의 중탄산염 이온 ; 및 (e) (i) 셀룰로오스 중합체, (ii) 글리코사미노글리칸 및 (iii) 카르복시 비닐 중합체로 구성된 군으로써 선택된 하나 이상의 성분을 포함하며, (f) 약 5 내지 약 10,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 안과학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 중탄산염 이온 농도가 6 내지 24 mmol/L임을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 약 0.005 내지 약 0.015 mmol/L 농도의 아연이온을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 칼륨 이온 농도가 약 17.4 mmol/L이고, 칼슘농도가 약 0.30 mmol/L이고, 마그네슘 이온 농도가 약 0.31 mmol/L이고, 중탄산염 농도가 약 11.9 mmol/L임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제1항에 있어서, (a) 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비는 약 1:0.04 내지 약 1:3.27이고 ; (b) 칼슘 대 마그네슘의 몰농도비는 약 1:0.3 내지 약 1:2.25이고 ; (c) 칼륨 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.008 내지 약 1:0.045이고, (d) 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.0055 내지 약 1:0.5임을 특징으로 하는 조성물.
6. 제5항에 있어서, 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비는 약 1:0.68 이고, 칼슘 대 마그네슘의 몰농도비는 약 1:0.86이고, 칼륨 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.02 이고, 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.03임을 특징으로 하는 조성물.
7. 제5항에 있어서, (a) 칼륨 대 중탄산염의 몰농도비는 약 1:0.24 내지 약 1:2.18이고, (b) 중탄산염 대 칼슘의 몰농도비는 약 1:0.008 내지 약 1:0.08임물.
8. 제1항에 있어서, 조성물이 약 3,000 내지 약 6,000 센티푸아즈의 점도를 특징으로 하는 조성물.
9. 제1항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
10. 제1항에 있어서, 카르복시 비닐 중합체가 카르보머 910, 카르보머 940, 카르보머 934P, 카르보머 974P, 카르보머 980 및 카르보머 1342로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
11. 제1항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하며, 카르복시 비닐 중합체는 카르보머 934P를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
12. 제1항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 약 0.5 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
13. 제1항에 있어서, 카르복시 비닐 중합체가 약 0.175 중량% 의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
14. 제1항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 약 0.1 내지 5 중량%의 농도로 조성물중에 존재함을 특징으로 하는 조성물.
15. 제1항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서, (I) 적합한 용기내에서 조성물 성분을 혼합시키는 단계 ; (II) 압력 반응기 용기내에 조성물을 넣는 단계 ; (III) 압력 반응기 용기를, 압력 반응기 용기의 폐쇄된 시스템내에서 가스와 중탄산염 사이에 원하는 평형 상태를 유도하기에 충분한 양의 가스로 채우는 단계 ; 및 (IV) 가스와 중탄산염 사이의 평형 상태를 유도하기에 충분한 시간동안 압력 반응기 용기의 내용물을 혼합시키는 단계를 포함하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 조성물 성분을 혼합시키기에 적합한 용기가 압력 반응기 용기임을 특징으로 하는 방법.
17. 제15항에 있어서, 압력 반응기 용기의 내용물을 중탄산염의 상당한 손실 없이 콘테이너내로 전달하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
18. 제15항에 있어서, 콘테이너가 내부에 함유된 가스에 대해 실질적으로 불투과성임을 특징으로 하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 콘테이너가 적층 호일 파우치(pouch)를 포함함을 특징으로 하는 방법.