JP2001508035A

JP2001508035A - 炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物

Info

Publication number: JP2001508035A
Application number: JP51891698A
Authority: JP
Inventors: シヤスタン，ジル; プラゾネ，ベルナール; ロズイエ，アヌク
Original assignee: ラボラトワール・メルク・シヤルプ・エ・ドーム―シブレ・エス・エヌ・セー
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 2001-06-19
Also published as: ATE223200T1; DE69715228D1; DE69715228T2; AU715223B2; CA2269552A1; ZA979219B; WO1998017249A1; AU4867397A; PE106998A1; FR2754712A1; EP0932389A1; US6264935B1; EP0932389B1; ES2183148T3; HRP970552A2; FR2754712B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、０．１％から０．２％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムの低張液と０．５％から５％（ｗ／ｗ）の局所炭酸脱水酵素阻害薬または眼科学的に許容可能なその塩を含む、眼圧亢進症及び緑内障を治療するための眼科用組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物発明の要約本発明は、キサンタンガムの低張液と局所炭酸脱水酵素阻害薬を含む新規な眼科用組成物に関する。また、本発明は、眼圧亢進症及び緑内障の治療における該新規な眼科用組成物の使用に関する。より詳細には、本発明はそのような眼科用組成物及び、眼圧亢進症及び緑内障の治療におけるそれらの使用に関し、該局所炭酸脱水酵素阻害薬が（Ｓ，Ｓ）− （−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドか、あるいは眼科学的に許容可能なその塩であることを特徴とする。発明の背景緑内障は眼の変性疾患であり、眼が正常な機能を果たせなくなるほど眼内圧が高くなる。その結果、視神経頭に損傷が生じ、視覚機能の回復不能な喪失をもたらすことがある。治療せずに放っておくと、緑内障は最終的には失明につながる可能性がある。現在、大多数の眼科医は、眼圧亢進症、即ち視神経頭の損傷や特徴的な緑内障性視野欠損を伴わなずに眼内圧が亢進している状態について、これは単に緑内障発症における最も早期の病期を表しているに過ぎないと考えている。以前緑内障の治療に使用されていた多くの薬剤は全く満足のいくものでなかったことが証明されている。ピロカルピンを用いる初期の緑内障治療法は望ましくない局所効果をもたらし、そのため、この薬剤は、高価ではあるが、第一線の薬剤としては不満足なものであるという評価が下された。更に最近になって、臨床医は多くのβ−アドレナリン作動性拮抗薬が眼内圧を低下させるのに有効であることを見出した。これらの薬剤の多くはこの目的にとって有効であるが、この治療法では効果が上がらない患者、もしくは十分には効果が上がらない患者も存在する。また、これらの薬剤の多くは、用量を増大した際により明確になる例えば膜安定化活性等、慢性的にこれらの薬剤を眼に使用することが受け入れられなくなる他の特性も持っている。 β−アドレナリン作動性拮抗薬であるチモロールは、眼内圧を低下させるだけでなく、ピロカルピンを使用する際に生じる多くの望ましくない副作用がなく、その上、例えば、局所麻酔特性がないことや、活性が長期間持続すること、及び長期間投与を続けても効果の消失が最小限度に留まること等、他の多くのβ−アドレナリン作動性拮抗薬よりも利点を有していることが見出された。ピロカルピン及びβ−アドレナリン作動性拮抗薬は眼内圧を低下させるが、これらの薬剤はどれも炭酸脱水酵素を阻害することによりその作用を示すものではなく、従って、炭酸脱水酵素経路によりもたらされる眼房水形成への寄与を低減することを利用したものではない。炭酸脱水酵素阻害薬と呼ばれる薬剤は炭酸脱水酵素を阻害することによりこの流入（ｉｎｆｌｏｗ）経路を遮断または妨害する。そのような炭酸脱水酵素阻害薬は眼内圧を処理するため、現在、全身性経路を通じて使用されており、そのため、身体全体の炭酸脱水酵素を阻害してしまうという明らかな欠点を有している。そのような基礎的酵素系の全体的な破壊が正当化されるのは、眼内圧が驚くほど亢進する急性の発作が生じたときか、他の薬剤がどれも効果を示さないときだけである。ここ数年間、所望の眼標的組織にのみ炭酸脱水酵素阻害薬を差し向けることが望ましいという認識が高まってきた。炭酸脱水酵素阻害薬は基礎的な生理学的プロセスを変質させるに充分な影響力を持っているため、全身性の投与経路を回避することにより、代謝性アシドーシス、嘔吐、しびれ感、しだれ感、全身の倦怠感等の炭酸脱水酵素を阻害することによりもたらされる副作用を、すべて消失させることはできないかもしれないが、軽減することができる。最近、臨床用として局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害薬が利用できるようになってきた。眼圧亢進症、開放隅角緑内障、及び偽性水晶体剥離性緑内障における亢進した眼内圧の治療に処方されるＴＲＵＳＯＰＴ^TMの活性成分は、塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（ドルゾルアミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）ＨＣｌ；ＭＫ５０７）である。ＴＲＵＳＯＰＴ^TM眼病治療液（ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＳｏｌｕｔｉｏｎ）は、等張性の緩衝された僅かに粘性を有するドルゾルアミドＨＣｌの水性溶液として適用される。ＴＲＵＳＯＰＴ^TM２％は、１ｍｌ当たり２０ｍｇのドルゾルアミド（２２．３ｍｇのドルゾルアミドＨＣｌ）を含んでいる。用量に関しては、単独療法として使用する場合、１日に３回、各罹患した眼の結膜嚢に一滴のＴＲＵＳＯＰＴ^TM眼病治療液が投与される。ドルゾルアミドＨＣｌの活性及び現在開発中の他の局所炭酸脱水酵素阻害薬の活性は、投与後６時間から８時間で衰える。即ち、これは、単一の薬剤として使用する場合、これらの炭酸脱水酵素阻害薬は、眼内圧の所望の低下を維持するためには、１日に少なくとも３回投与しなければならないことを意味している。一方、本発明の組成物はまる１２時間の間、眼内圧の所望の低下を維持する。このように作用の持続時間が延長されているため、ここに開示する本発明の組成物は１日に２回しか投与しなくても効力を発揮する。１日３回の投与に比べ、投与回数が１日２回になることにより、患者の応諾度（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）が改善されるものと期待される。Ｇｒｏｖｅらは、Ｓ．Ｔ.Ｐ．ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ、２（１）、７６−８０（１９９２）で、低張性が局所炭酸脱水酵素阻害薬である塩酸５−（３−ジメチルアミノエチル−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）チオフェン− ２−スルホンアミドのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）溶液に及ぼす効果について開示している。また、国際（ＰＣＴ）特許公報第ＷＯ９４／２７５７８号は、生理的溶液と接触するとｉｎｓｉｔｕでゲル化する液−ゲル相転移を受けるタイプの少なくとも１つの親水性ポリマーの液体低張液と薬剤学的に活性な化合物を含有するドラッグデリバリー組成物について開示している。１９７９年１月２３日に公告された米国特許第４，１３６，１７３号（Ｐｒａｍｏｄａら）は、ｐＨ感受性であり、点滴注入時にゲル化するキサンタンガムとローカストビーン（ｌｏｃｕｓｔｂｅａｎ）ガムを含有する眼科用組成物について開示している。また、１９７９年１月２３日に公告された米国特許第４，１３６，１７７号（Ｌｉｎら）は、眼病治療薬とキサンタンガムを含有する眼科用組成物について開示している。１９７９年１月２３日に公告された米国特許第４，１３６，１７８号（Ｌｉｎら）は、眼病治療薬とローカストビーンガムを含有する眼科用組成物について開示している。欧州特許明細書第０５０７２２４−Ａ号は、点滴液として投与することができ、点滴注入時にゲル化する局所眼科用組成物におけるゲル化多糖類と細かく区分された薬物担体基質（ｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）の組み合わせについて開示している。また、１９９４年６月７日に公告された米国特許第５，３１８，７８０号（Ｖｉｅｇａｓら）もｉｎｓｉｔｕで形成されるゲルの使用に関するものであり、この公報には、フィルム形成水溶性ポリマーとイオン性多糖類、及び随意的に対イオン放出時に該多糖類をゲル化させるための潜在性（ｌａｔｅｎｔ）対イオンを化合して調製される組成物が開示されている。発明の詳細な説明本発明の新規な眼科用組成物はキサンタンガムの低張液と治療上有効量の局所炭酸脱水酵素阻害薬を含んでいる。本発明の組成物を患者の眼の結膜嚢へ投与した場合、液−ゲル相転移は生じない。該局所炭酸脱水酵素阻害薬の眼における生体内利用効率の有利な増強は、キサンタンガムの低張液の特性を独特な仕方で組み合わせることにより達成される。キサンタンガムは、キサントモナス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）属細菌、特にはＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓｃａｍｐｅｓｔｒｉｓで炭水化物を好気培養することにより得られる高分子量多糖ガムである。各キサンタンガムの反復単位は５つの糖残基を含んでいる：２つのグルコース、２つのマンノース、及び１つのグルクロン酸。このポリマーのバックボーン（ｂａｃｋｂｏｎｅ）は１位及び４位で連結された４つのβ−Ｄ− グルコース単位からなっている。キサンタンガムは交互（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）アンヒドログルコース単位の三糖側鎖によりセルロースと識別される。各側鎖は２つのマンノース単位の間にグルクロン酸残基を含んでいる。殆どの末端マンノース単位はピルビン酸成分である。キサンタンガム溶液は擬塑性を有している。換言すれば、剪断応力が増大すると、その粘度は漸進的に低減する。一方、剪断応力を縮小すると、全粘度が殆ど瞬時に回復する。この振る舞いは、水素結合とポリマーの絡み合いによる錯分子の凝集体を形成する高分子量分子に由来するものである。また、この絡み合って硬直した分子は高度に秩序だった網状構造を為しているため、低い剪断速度の際には高い粘度が観察される。剪断応力の減少は、この網状構造の離解と、個々のポリマー分子が剪断力の方向に整列することによりもたらされる。しかし、剪断を止めると、急速に凝集体が再形成される。キサンタンガムはらせん状の立体配座を有しているため、その粘度は、転移温度以下の温度変化やイオン強度及びｐＨの相違に比較的感応しない。従って、キサンタンガム溶液は何ら液−ゲル相転移特性を持っておらず、そのため、キサンタンガムはｉｎｓｉｔｕでゲル化する溶液の製剤への使用には適していない。本発明の製剤の結果は、キサンタンガムの低張製剤が並外れた眼浸透特性を有している点で、濃度とは独立した高度の擬似塑性がこの優れた眼浸透特性に大きく関与しており、重要な役割を担っていることを示唆している。液体の形態で送達され、点滴注入時にゲル化するキサンタンガムとローカストビーンガムを含有する治療用組成物が報告されている（ＵＳＰ−４，１３６，１７３を参照）。単独で用いた場合、キサンタンガムは粘稠化剤ではあるがゲル化剤ではない。本発明は、ローカストビーンガム等の他のポリマーとの混合製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を明確に除外している。イオン性多糖類及び、随意的に、対イオンの放出時に該多糖類をゲル化するための潜在性対イオンを付加的に含有する、ｉｎｓｉｔｕでゲルを形成する他の組成物も報告されている（ＵＳＰ−５，３１８，７８０を参照）。本発明は、潜在性対イオンを伴った、もしくは伴わないイオン性多糖類との混合製剤を明確に除外している。キサンタンガムは製品として販売されており、例えばＭｏｎｓａｎｔｏＣｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ,ＭＯ６３１６７，ＵＳＡの一事業部であるＭｏｎｓａｎｔｏＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭａｔｅｒｉａｌｓ社からＫＥＬＴＲＯＬ^TMという商標名で入手することができる。本発明の新規組成物におけるキサンタンガムの濃度範囲は、約０．１％から２％（ｗ／ｗ）、好適には０．４％から０．７％（ｗ／ｗ）である。特に好ましいキサンタンガムは、ＭｏｎｓａｎｔｏＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭａｔｅｒｉａｌｓ社から販売されているＫＥＬＴＲＯＬ^TMＴキサンタンガムである。本発明の新規組成物において使用する局所炭酸脱水酵素阻害薬は、欧州特許明細書第０９６８７９号、第０３７５３２０号、第０３８２５３７号、第０４１１７０４号、第０４５２１５１号、第０４５７５８６号、及び第０４７９４８０号；及び国際（ＰＣＴ）特許公報第ＷＯ９１／１４４３０号、第ＷＯ９１／１４６８２号、第ＷＯ９１／１４６８３号、第ＷＯ９２／００２８７号、及ひ第ＷＯ９４／０６４１１号に開示されている化合物を含む。本発明の新規組成物に使用するのに特に好適な局所炭酸脱水酵素阻害薬は、以下の化学構造式（Ｉ）で表されるクラスの化合物である：個々のジアステレオマー、個々の鏡像異性体、またはそれらの混合物、あるいは眼科学的に許容可能なその塩であって、ここで：Ａは炭素または窒素であり、好適には炭素である；Ｚは−ＮＨＲまたは−ＯＲであり、好適には−ＮＨＲである；Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ_1-6アルキルであり、好適にはエチル、プロピル、またはイソブチル等のＣ_2-4アルキルである；Ｒ¹は、（ａ）水素（ｂ）Ｃ_1-3アルキル、好適にはメチル、エチル、またはｎ−プロピル、あるいは（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、好適には３−メトキシプロピルまたはエトキシメチル；及びＸは−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｃ（Ｏ）−であり、好適には−Ｓ（Ｏ）₂−である。Ｚ及びＲ¹が結合される炭素原子はキラルであってよい。例えば（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｓ）等の絶対配置に従って呼ぶとき、最初の文字はそこにＺが結合されている炭素原子のキラリティーを表しており、２番目の文字は、Ａが炭素である場合、Ａのキラリティーを表している。従って、本発明の炭酸脱水酵素阻害薬は、ジアステレオマー混合物または単一の鏡像異性体、あるいはラセミ混合物として使用することができる。本発明の新規組成物に使用するのに好適な局所炭酸脱水酵素阻害薬は上記化学構造式（Ｉ）で表される化合物であり、ここで、Ａは炭素であり；またここでＲが−ＣＨ₂ＣＨ₃であってＲ¹は−ＣＨ₃であるか；Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であってＲ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であるか；Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₃であってＲ¹は− ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であるか;Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＣＨ₃）₂であってＲ¹は水素であるか；あるいはＲが−ＣＨ₂ＣＨ₃であってＲ¹は− ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；該局所炭酸脱水酵素阻害薬の４位及び６位の炭素は共に絶対立体化学配置Ｓを有している。本発明の新規組成物に使用するのに特に好適な局所炭酸脱水酵素阻害薬はドルゾルアミドであり、特にはその塩酸塩である。本発明の新規な眼科用製剤は、各罹患した眼に１日に１回乃至２回投与するための約０．０５％から５％（ｗ／ｗ）、通常は約０．５％から３％（ｗ／ｗ）の局所炭酸脱水酵素阻害薬を含んでいる。本発明の新規治療法は、各眼に対して１日当たり約０．０２５ｍｇから５ｍｇ、好適には１日当たり約０．２５ｍｇから３ｍｇの局所炭酸脱水酵素阻害薬を局所的に眼に投与することを含んでいる。一回量として、０．０２５ｍｇから２．５ｍｇの範囲、好適には０．２５ｍｇから１．５ｍｇの範囲の局所炭酸脱水酵素阻害薬が各眼に適用される。従来の眼病治療液は、通常、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、及びグリセリン等の張度調整剤を用いて等張液として調製される。等張液は約−０．５４℃の凝固点降下特性を有している。また、張度はその溶液の重量オスモル濃度により測定することもでき、等張液は１キログラム当たり約２９０ミリオスモル（ｍＯｓ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有している。本発明の眼科用組成物は低張液であることを特徴としており、その凝固点降下特性は約−０．２８℃から−０．４℃の範囲であり、好適には約−０．３１℃から−０．３７℃の範囲である。代わりに重量オスモル濃度で表現すれば、本発明の眼病治療液の低張度は約１５０ｍＯｓ／ｋｇから２１５ｍＯｓ／ｋｇの範囲であり、好適には１７０ｍＯｓ／ｋｇから２００ｍＯｓ／ｋｇの範囲である。本発明の更なる態様によれば、キサンタンガムの低張液、治療上有効量の局所炭酸脱水酵素阻害薬、及び治療上有効量のβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬を含む新規な眼科用組成物が提供される。好適なβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬は、ベタキソロール、ブフェトロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、及びチモロール、または眼科学的に許容可能なその塩を含む。特に好適なβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬はマレイン酸チモロールである。そのような組成物は、好適には、各罹患した眼に１日に１回乃至２回投与するための約０．０５％から５％（ｗ／ｗ）、通常は約０．５％から３％（ｗ／ｗ）の局所炭酸脱水酵素阻害薬と、約０．０１％から１％（ｗ／ｗ）、好適には約０．１％から０．５％（ｗ／ｗ）のβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬を含んでいる。従って、本発明の更なる態様の新規治療法は、各眼に対して１日当たり約０．０２５ｍｇから５ｍｇ、好適には１日当たり約０．２５ｍｇから３ｍｇの局所炭酸脱水酵素阻害薬と、１日当たり約０．００５ｍｇから１ｍｇ、好適には１日当たり約０．０５ｍｇから０．５ｍｇのβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬を局所的に眼に投与することを含んでいる。一回量として、０．００５ｍｇから０．５ｍｇの範囲のβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、及び好適には０．０５ｍｇから０．２５ｍｇの範囲のβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬が各眼に適用される。本発明の製剤を投与するのに適した対象は霊長類、ヒト、及び他の動物であり、特にはヒト及びネコやイヌ等の家畜である。本製剤は、使用しても無害な抗菌成分等の無毒な補助物質、例えばチメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、またはフェニルエタノール；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはグルコン酸緩衝液等の緩衝成分；及び、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸、その他同種類のもの等の通常使用される他の成分を含んでいてもよい。本発明を例証するため、以下に眼科用製剤の実施例を示す。実施例１溶液組成ＡＢモノ塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド２．２２６％２．２２６％キサンタンガム０．５％０．７％塩化ナトリウム０．２％０．２％塩化ベンザルコニウム０．００７５％０．００７５％水酸化ナトリウム：ＱＳ（適量）：ｐＨ５．６５：ｐＨ５．６５精製水：ＱＳ（適量）：１００％：１００％活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解した。この組成物に０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを５．６５に調整し、組成物の重量が最終重量の７５部になるまで（実施例１Ａ）、あるいは最終重量の６５部になるまで（実施例１Ｂ）精製水を加えた。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、その溶液に無菌窒素を流した。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化した。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封した。実施例２溶液組成モノ塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（ｎ −プロピル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド− ７，７−ジオキシド０．８８％キサンタンガム０．５％クエン酸ナトリウム０．１４７％塩酸ＱＳ（適量）ｐＨ５．０ソルビトール１．５％塩化ベンザルコニウム０．００７５％精製水ＱＳ（適量）１００％活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びソルビトールを精製水に溶解する。この組成物に塩酸を加えることによりｐＨを５．０に調整し、組成物の重量が最終重量の７５部になるまで精製水を加える。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、無菌窒素を流す。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化する。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封する。実施例３溶液組成モノ塩酸（±）−５，６−ジヒドロ−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］− ４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド１．６６２％キサンタンガム０．５％クエン酸ナトリウム０．２２％水酸化ナトリウムＱＳ（適量）ｐＨ５．６マンニトール０．５０％塩化ベンザルコニウム０．００７５％精製水ＱＳ（適量）１００％活性化合物、クエン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びマンニトールを精製水に溶解する。この組成物に水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを５．６に調整し、組成物の重量が最終重量の７５部になるまで精製水を加える。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、無菌窒素を流す。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化する。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封する。実施例４溶液組成モノ塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド１．６６９５％キサンタンガム０．７％塩化ナトリウム０．２５％水酸化ナトリウムＱＳ（適量）ｐＨ５．８塩化ベンザルコニウム０．００７５％精製水ＱＳ（適量）１００％活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解した。この組成物に水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを５．８に調整し、組成物の重量が最終重量の６５部になるまで精製水を加えた。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、無菌窒素を流した。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化した。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封した。実施例５溶液組成モノ塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド１．１１３％キサンタンガム０．７％水酸化ナトリウムＱＳ（適量）ｐＨ６．０塩化ナトリウム０．３２％塩化ベンザルコニウム０．００７５％精製水ＱＳ（適量）１００％活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解した。この組成物に水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを６．０に調整し、組成物の重量が最終重量の６５部になるまで精製水を加えた。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、無菌窒素を流した。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化した。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封した。実施例６溶液組成モノ塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド２．２２６％マレイン酸（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノール０．６８４％キサンタンガム０．５％塩化ナトリウム０．１５％水酸化ナトリウムＱＳ（適量）ｐＨ５．６塩化ベンザルコニウム０．００７５％精製水ＱＳ（適量）１００％活性化合物、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解する。この組成物に水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを５．６に調整し、組成物の重量が最終重量の７５部になるまで精製水を加える。この組成物を濾過滅菌法で滅菌し、無菌窒素を流す。次いで、蒸気滅菌した清浄な２％のキサンタンガムの濃縮物をこの薬物溶液に加え、得られた溶液を攪拌して均質化する。その溶液を滅菌バイアルに無菌的に小分けし、密封する。結果眼におけるドルゾルアミドの生体内利用効率（バイオアベイラビリティー）を改善する目的でアルビノウサギを用いてＧｅｌｒｉｔｅ^TM、Ｃａｒｂｏｐｏｌ^TM、ポリビニルアルコール、あるいはシクロデキストリン等の眼科用賦形剤の効果を調べたところ、ＴＲＵＳＯＰＴ^TM製剤の場合と比べ、これらのアプローチではすべて、生体内利用効率にわずかな変化しかもたらさなかった。また、生体接着液（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、微粒子懸濁液、あるいはイオン交換樹脂についても調べたが、我々は、ドルゾルアミドが担体に結合している場合には常に、ＴＲＵＳＯＰＴ^TM製剤の場合と比べ、眼における生体内利用効率が低いことを見出した。眼における生体内利用効率は、１％及び１．５％のドルゾルアミドの低張性キサンタン溶液（低張度：Δｔ＝−０．３５℃）が開発されたことにより改善された。アルビノウサギを用いて眼における生体内利用効率を試験したところ、１．５％のドルゾルアミド／キサンタンガム低張製剤は、２％のＴＲＵＳＯＰＴ^TMと同等であった。アルビノウサギと着色（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ）ウサギを対象としてｐＨ５．６の２％ドルゾルアミド／キサンタンガム低張液を２％ＴＲＵＳＯＰＴ^TMと比較した。アルビノウサギの場合、キサンタン製剤では２％ＴＲＵＳＯＰＴ^TMの２倍の眼における生体内利用効率が得られた。各眼部位において１時間経過時にＣ_maxが生じ、低張性キサンタン製剤で得られたＣ_max値は２％ＴＲＵＳＯＰＴ^TMのＣ_max値よりも約２倍高かった。着色ウサギで得られた結果は、低張性キサンタン製剤の場合、虹彩＋毛様体における８時間経過時の濃度が１．５倍に上昇するという従前のデータを裏付けるものであった。ドルゾルアミドの濃度は、ＴＲＵＳＯＰＴ^TM（２％のドルゾルアミド）または低張性キサンタンガム製剤における２％のドルゾルアミドを投与してから１時間後、２時間後、４時間後、及び８時間後に着色ウサギの眼の様々な体液及び組織を用いてＨＰＬＣで測定した。後者の点滴注入は、特に早期の経過時間において、ＴＲＵＳＯＰＴ^TMよりも多量のドルゾルアミドを眼にもたらした。例えば、２時間経過時の角膜、眼房水、及び虹彩−毛様体におけるドルゾルアミド濃度は、後者の方がＴＲＵＳＯＰＴ^TMよりも、それぞれ４．０倍、４．７倍、及び２．８倍高かった。また、２時間経過時の網膜、脈絡膜、及び強膜における濃度も、それぞれ１．７倍、３．５倍、及び２．２倍高かった。これとは対照的に、ＴＲＵＳＯＰＴ^TMまたは２％のドルゾルアミド／キサンタンガム製剤投与後の赤血球（９．６９ μｇ／ｇ対９．５１μｇ／ｇ）及び血漿（０．２０μｇ／ｍｌ対０．２５μｇ／ｍｌ）中のドルゾルアミド濃度は非常に近似していた。これらの所見は、低張性キサンタンガム製剤における薬物の点滴注入により眼の前方部及び後方部へのドルゾルアミドの浸透が増大し、また、この浸透の増大が血中の薬物濃度に依存していないことを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ロズイエ，アヌクフランス国、エフ―63200・リオン、ルート・ドウ・マルサ、ラボラトワール・エム・エス・デ―シブレ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．治療が必要な患者の眼圧亢進症及び緑内障を治療するための眼科用組成物であって、０．１％から２％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムの低張液と０．５％から５％（ｗ／ｗ）の局所炭酸脱水酵素阻害薬または眼科学的に許容可能なその塩を含む眼科用組成物。２．該局所炭酸脱水酵素阻害薬が以下の化学構造式を有する化合物であり：個々のジアステレオマー、個々の鏡像異性体、またはそれらの混合物、あるいは眼科学的に許容可能なその塩であって、ここで：Ａが炭素または窒素であり；Ｚが−ＮＨＲまたは−ＯＲであり；Ｒが直鎖または分枝鎖のＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹が、（ａ）水素（ｂ）Ｃ_1-3アルキル、または（Ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｘが−ＳＯ₂−または−Ｃ（Ｏ）− であることを特徴とする請求項１の眼科用組成物。３．該Ａが炭素であり、該Ｚが−ＮＨＲであり、該Ｘが−ＳＯ₂−であることを特徴とする請求項２の眼科用組成物。４．該Ｒが、ａ）−ＣＨ₂ＣＨ₃ ｂ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはｃ）−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり；該Ｒ¹が、ａ）水素ｂ）−ＣＨ₃ Ｃ）−ＣＨ₂ＣＨ₃ ｄ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ｅ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃またはｆ）−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ であることを特徴とする請求項２または請求項３の眼科用組成物。５．該Ａが炭素であり；またここで：該Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₃であって該Ｒ¹が− ＣＨ₃であるか；該Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であって該Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であるか;該Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₃であって該Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であるか；該Ｒが−ＣＨ₂ＣＨ₂（ＣＨ₃）₂であって該Ｒ¹が水素であるか；該Ｒが−ＣＨ₂ ＣＨ₃であって該Ｒ¹が−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；該局所炭酸脱水酵素阻害薬の４位及び６位の炭素が共に絶対立体化学配置Ｓを有していることを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。６．該局所炭酸脱水酵素阻害薬が塩酸（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ −４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２ −スルホンアミド−７，７−ジオキシドであることを特徴とする請求項１の眼科用組成物。７．該炭酸脱水酵素阻害薬の濃度が２．０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１から請求項６までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。８．該キサンタンガムの濃度が０．４％から０．７％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。９．該低張液の凝固点降下が−０．２８℃から−０．４℃の範囲であることを特徴とする請求項１から請求項８までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。１０．該溶液の低張度が１５０ｍＯｓ／ｋｇから２１５ｍＯｓ／ｋｇの範囲であることを特徴とする請求項１から請求項８までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。１１．該眼科用組成物が０．０１％から１％（ｗ／ｗ）のβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬または眼科学的に許容可能なその塩を更に含んでいることを特徴とする請求項１から請求項１０までのいずれか一項に記載の眼科用組成物。１２．該β−アドレナリン作動性受容体遮断薬の濃度が約０．１％から０．５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項１１の眼科用組成物。１３．該β−アドレナリン作動性受容体遮断薬がマレイン酸チモロールであることを特徴とする請求項１１または請求項１２の眼科用組成物。１４．眼圧亢進症または緑内障の治療法であって、該治療法が、そのような治療を必要とする患者の眼に一回量の請求項１から請求項１３までのいずれか一項に記載の眼科用組成物を局所的に投与することを含むものである治療方法。