HRP970552A2 - Ophthalmic compositions containing a carbonic anhydrase inhibitor and xanthan gum - Google Patents
Ophthalmic compositions containing a carbonic anhydrase inhibitor and xanthan gum Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970552A2 HRP970552A2 HR9612658A HRP970552A HRP970552A2 HR P970552 A2 HRP970552 A2 HR P970552A2 HR 9612658 A HR9612658 A HR 9612658A HR P970552 A HRP970552 A HR P970552A HR P970552 A2 HRP970552 A2 HR P970552A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- carbonic anhydrase
- xanthan gum
- weight concentration
- ch2ch3
- Prior art date
Links
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 title claims abstract description 36
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 108050004689 Inhibitor of carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 2
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 5
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 18
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 7
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 4
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-methoxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 241000589636 Xanthomonas campestris Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Kratki pregled pronalaska
Ovaj pronalazak odnosi se na nove oftalmičke spojeve koji sadrže hipotoničnu otopinu ksantanske gume i površinski inhibitor ugljične anhidraze.
Pronalazak se također odnosi na upotrebu novih oftalmičkih spojeva u tretmanu očne hipertenzije i zelene mrene.
Podrobnije, odnosi se na takve oftalmičke spojeve i njihovu upotrebu u tretmanu očne hipertenzije i zelene mrene, u kojima je površinski inhibitor ugljične anhidraze (5S)-(-)-5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ili oftamološki prihvatljiva njegova sol.
Pozadina pronalaska
Zelena mrena je degenerativna bolest oka kod koje je intraokularni pritisak previše visok da bi oko normalno funkcioniralo. Kao rezultat, može se pojaviti oštećenje glave vidnog živca i rezultirati nepovratnim gubitkom vida. Ako se ne tretira, zelena mrena može dovesti do sljepila. Prema vjerovanju većine oftamologa, očna hipertenzija, to jest stanje povišenog intraokularnog pritiska bez oštećenja glave vidnog živca ili karakterističnih oštećenja vidnog polja, predstavlja samo najraniju fazu u napadu zelene mrene.
Mnogo lijekova prije korištenih za tretman zelene mrene pokazalo se nepotpuno zadovoljavajućima. Ranije metode tretiranja zelene mrene, primjenjujući pilokarpin, proizvele su mnoge nepoželjne lokalne efekte, zbog čega ovaj lijek, iako vrijedan, ne može zadovoljiti kao primaran. U novije vrijeme, kliničari su izvijestili da su mnogi (β-adrenergički antagonisti djelotvorni u smanjivanju intraokularnog pritiska. Dok su mnogi mnogi od ovih agensa djelotvorni u ovu svrhu, postoje pacijenti kod kojih ovakav tretman nije učinkovit, ili nije dovoljno učinkovit.
Mnogi od ovih agensa imaju i druga obilježja, na primjer aktivnost u stabiliziranju membrane, koja postaju očitija sa povećanim dozama i čine ih neprihvatljivima za dugotrajnu upotrebu.
β-adrenergički antagonist, timolol, smanjuje intraokularni pritisak ne izazivajući mnoge neželjene popratne efekte djelujući sa pilokarpinom, i pri tom posjeduje prednosti nad drugim β-adrenergičkim antagonistima, na primjer nema svojstava lokalnog anestetika, ima dugotrajno djelovanje i pokazuje minimalan gubitak djelotvornosti pri dužem vremenu doziranja.
Iako pilokarpin i β-adrenergički antagonisti smanjuju intraokularni pritisak, niti jedan od ovih lijekova ne djeluje kao inhibitor enzima ugljične anhidraze, dakle nisu u prednosti smanjivanja doprinosa stvaranju očne vodice, koja nastaje od metaboličkog puta ugljične anhidraze.
Agensi znani kao inhibitori ugljične anhidraze blokiraju ili ometaju ovaj put pritjecanja inhibirajući enzim ugljičnu anhidrazu. Budući da se danas takvi inhibitori ugljične anhidraze koriste za tretman intraokularnog pritiska sistematičnim putevima, imaju manjkavost inhibiranja ugljične anhidraze kroz čitavo tijelo. Tako veliko razaranje osnovnog enzimskog sustava opravdano je samo tijekom akutnog napada alarmantno povišenog intraokularnog pritiska ili kada niti jedan drugi agens nije djelotvoran.
Nekoliko godina bila je priznata potreba usmjeravanja inhibitora ugljične anhidraze samo prema željenoj meti očnog tkiva. Budući da inhibitori ugljične anhidraze imaju značajni učinak u mijenjanju osnovnih fizioloških procesa, izbjegavanje sistematičkih puteva primjene služi za smanjivanje, ako ne i potpunu eliminaciju pratećih pojava izazvanih inhibicijom ugljične anhidraze, kao što su metabolička acidoza, povraćanje, obamrlost, zujanje u ušima, opća slabost i slično.
Nedavno je inhibitor ugljične anhidraze koji djeluje površinski postao dostupan u kliničkoj upotrebi. (S,S)-(-)-5,6-Dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamid-7,7-dioksid hidroklorid (dorzolamid HCI; MK507) je aktivni sastojak TRUSOPT™-a, koji se primjenjuje u tretmanu povišenog intraokularnog pritiska u očnoj hipertenziji, zelenoj mreni otvorenog kuta i pseudoeksfolijativnoj zelenoj mreni. TRUSOPT™ Oftalmička Otopina primjenjuje se kao izotonična, puferska, malo viskozna, vodenasta otopina dorzolamida HCI. Mililitar TRUSOPTA™ 2% sadrži 20 mg dorzolamida (22.3 ml dorzolamida HCI). Kada se koristi kao monoterapija, doza je jedna kapljica TRUSOPT™ Oftalmičke Otopine u vrećicu očne spojnice svakog oka napadnutog bolešću tri puta dnevno.
Aktivnost dorzolamida HCI i drugih površinskih inhibitora ugljične anhidraze koji se trenutno razvijaju iščezava 6 do 8 sati nakon doziranja, što znači da kao zasebni agensi ovi inhibitori ugljične anhidraze moraju biti primijenjeni tri puta dnevno da bi zadržali željeni učinak spuštanja intraokularnog pritiska. Sastav ovog pronalaska zadržava željeni učinak spuštanja intraokularnog pritiska punih 12 sati. Zbog ove povećane trajnosti djelovanja, ovdje prikazani spoj je učinkovit i kada je primijenjen samo dva puta dnevno. Pretpostavlja se da pacijentu više odgovara primjenjivanje dva puta, nego primjenjivanje tri puta dnevno.
Grove et al, S.T.P. Pharma Sciences, 2(1), 76-80 (1992) opisuju efekte hipotoničnosti kod hidroksietil celuloza (HEC) otopine površinskog inhibitora ugljične anhidraze 5-(3-dimetilaminoetil-4-hidrofenilsulfonil)tiofen-2-sulfonamid hidroklorid.
Internacionalna (PCT) Publikacija br. WO 94/27578 opisuje spojeve koji čine lijekove, a koji sadrže tekuću hipotoničnu otopinu barem jednog hidrofilnog polimera tipa koji se podvrgava prijelazu iz tekuće u gel fazu gelirajući in situ u kontaktu sa fiziološkom otopinom i farmaceutski aktivan sastojak.
US Patent br. 4, 136, 173. (Pramoda et al) objavljen 23. siječnja 1979. opisuje oftalmičke spojeve koji sadrže ksantansku gumu i gumu rogačeva zrna, koje su pH osjetljive i koje geliraju uslijed ukapavanja.
US Patent br. 4, 136, 177. (Lin et al) objavljen 23. siječnja 1979. opisuje oftalmičke spojeve koji sadrže oftalmički lijek i ksantansku gumu.
US Patent br. 4, 136, 178. (Lin et al) objavljen 23. siječnja 1979. opisuje oftalmičke spojeve koji sadrže oftalmički agens i gumu rogačeva zrna.
Europska Patentna Specifikacija br. 0 507 224-A opisuje kombinacije gelirajućih polisaharida i konačno podijeljenih supstrata koji nose lijekove u površinskim oftalmičkim spojevima koji su primjenjivi kao kap i koji geliraju uslijed ukapavanja.
US Patent br. 5, 318, 780. (Viegas et al) objavljen 7. lipnja 1994. također se odnosi na upotrebe in situ formiranih gelova, u kojima su spojevi pripravljeni spajanjem polimera koji formira film, a koji je topljiv u vodi, i ionskog polisaharida, moguće i latentnog kontraiona, da bi polisaharid gelirao uslijed otpuštanja kontraiona.
Detaljni opis pronalaska
Novi oftalmički spojevi ovog pronalaska sadrže hipotoničnu otopinu ksantanske gume i terapeutski učinkovitu količinu površinskog inhibitora ugljične anhidraze.
Slijedom primjene sastava ovog pronalaska u vrećicu očne spojnice pacijentovog oka, nema prijelaza iz tekuće u gel fazu. Značajno povećanje u očnoj biokorisnosti površinskog inhibitora ugljične anhidraze postignuto je u jedinstvenoj kombinaciji sastojaka hipotonične otopine ksantanske gume.
Ksantanska guma je polisaharid visoke molekulske mase, koji se može dobiti iz aerobne fermentacije karbohidrata sa bakterijom Xanthomonas, posebno Xanthomonas campestris. Svaki odjeljak ksantanske gume koji se ponavlja sadrži pet šećernih ostataka: dva glukoze, dva manoze i jedan glukuronske kiseline. Kostur polimera sastoji se od četiri jedinice β-D-glukoze povezane na 1 i 4 pozicijama. Bočni lanci trisaharida na naizmjeničnim jedinicama anhidroglukoze razlikuju ksantansku gumu od celuloze. Svaki bočni lanac sadrži ostatak glukuronske kiseline između dvije jedinice manoze. Na većini krajnjih jedinica manoze je polovica piruvata.
Otopine ksantanske gume su pseudoplastične. Drugim riječima, kada se povećava napetost u građi tvari zbog pritiska, viskoznost se progresivno smanjuje. Uslijed redukcije takve napetosti viskoznost se vraća gotovo trenutno. Ovakvo ponašanje dolazi od molekule velike molekulske mase, koja formira kompleksne molekulske agregate hidrogenim vezama i polimerskim mrežama. Također, ova visoko uređena mreža spletenih, postojanih molekula objašnjava visoku viskoznost primjećenu pri niskoj napetosti u građi tvari. Smanjivanje napetosti je rezultat disagregacije ove mreže, i poravnavanja zasebnih molekula sa smjerom sile napetosti. Ipak, kad napetost prestaje, agregati se brzo ponovno formiraju. Zahvaljujući svojoj spiralnoj konformaciji, viskoznost ksantanske gume je relativno neosjetljiva na temperaturne promjene ispod temperatura promjene agregatnog stanja, na razlike u ionskoj snazi i pH. Otopine ksantanske gume zato nemaju svojstava prijelaza iz tekuće u gel fazu, stoga ksantanska guma nije prikladna za formuliranje in situ gelirajućih otopina.
Rezultati formuliranja ovog pronalaska ukazuju da je visok stupanj pseudoplastičnosti, koji je neovisan od koncentracije, važan u pridonošenju neobičnim svojstvima penetracije hipotonične formulacije ksantanske gume u oko.
Terapeutski spojevi koji sadrže ksantansku gumu i gumu rogačeva zrna, koji su u tekućem stanju i koji prelaze u gel stanje ako se ukapavaju, već su prijavljeni (vidi USP-4, 136, 173). Sama ksantanska guma je viskozirajući, ali ne i gelirajući agens. Ovaj pronalazak jasno isključuje koformulaciju sa drugim polimerima, kao što je guma rogačeva zrna.
Drugi in situ gelirajući spojevi, koji dodatno sadrže ionski polisaharid i moguće latentni kontraion, i da bi formirali gel oslobađaju se kontraiona, također su već prijavljeni.
Ksantanska guma je dostupna na tržištu, na primjer, pod imenom KELTROL™, od Monsanto Performance Materials, podružnice Monsanto Company, St, Louis, MO 63167, USA.
U novim spojevima ovog pronalaska, koncentracija ksantanske gume iznosi oko 0.1 do 2% (težinska koncentracija), poželjno 0.4 do 0.7 (težinska koncentracija). Posebno poželjna je KELTROL™ T ksantanska guma od Monsanto Performance Materials.
Površinski inhibitori ugljične anhidraze korišteni u novim spojevima ovog pronalaska uključuju sastojke opisane u Europskim Patentnim Specifikacijama, br. 0 296 879, 0 375 320, 0 382 537, 0 411 704, 0 452 151, 0 457 586 i 0 479 480; i Internacionalnim (PCT) Publikacijama, br. WO 91/14430, WO 91/14682, WO 91/14683, WO 92/00287 i WO 94/06411.
Posebno poželjni površinski inhibitori ugljične anhidraze za upotrebu u novim spojevima ovog pronalaska su oni iz razreda spojeva strukturne formule (I):
[image]
samostalni dijastereomer, samostalni enentiomer, njihova mješavina, ili njihova oftamološki prihvatljiva sol, gdje:
A je ugljik ili dušik, poželjno ugljik;
Z je -NHR ili -OR, poželjno -NHR;
R je C1-6 alkil, ravni ili razgranati lanac, poželjno C2-4 alkil, kao etil, propil ili izobutil;
R1 je
a) hidrogen,
b) C1-3alkil, poželjno metil, etil ili n-propil,
c) C1-4alkoksi-C1-4alkil, poželjno 3-metoksipropil ili etoksi
metil;
X je -S(0)2 ili -C(0)-, poželjno -S(0)2
Ugljikovi atomi za koje su vezani Z i R1 mogu biti kiralni. Kada se imenuju prema apsolutnoj konfiguraciji, na primjer (R,S) ili (S,S),
prvo slovo predstavlja kiralnost ugljikovog atoma za koji je vezan Z, a drugo slovo predstavlja kiralnost A, kada je A ugljikov atom. Inhibitori ugljične anhidraze ovog pronalaska prema tome mogu biti korišteni kao dijastereometrične smjese, zasebni enantiomeri ili kao racemične smjese.
Poželjni površinski inhibitori ugljične anhidraze za upotrebu u novim spojevima ovog pronalaska su spojevi formule (I.), gore, gdje: A je ugljik; R je -CH2CH3 i R je -CH3; ili R je -CH2CH2CH3 i R je -CH2CH2CH2OCH3; ili R je -CH2CH3 i R je - CH2CH2CH3; ili R je -CH2CH2(CH3)2 i R je hidrogen; ili R je -CH2CH3 i R je CH2OCH2CH3; i ugljici površinskog inhibitora ugljične anhidraze oba imaju S apsolutnu konfiguraciju.
Posebno poželjan površinski inhibitor ugljične anhidraze za upotrebu u novim spojevima ovog pronalaska je dorzolamid, posebno njegova hidrokloridna sol.
Nove oftalmičke formulacije ovog pronalaska sadrže oko 0.05 do 5% (težinska koncentracija) površinskog inhibitora ugljične anhidraze, obično oko 0.5 do 3 % (težinska koncentracija), da se primjenjuje jednom ili dva puta dnevno u svako bolešću zahvaćeno oko.
Nova metoda ovog pronalaska sadrži površnu očnu primjenu, od oko 0.025 do 5 mg dnevno, poželjno oko 0.25 do 3 mg površinskog inhibitora ugljične anhidraze dnevno.
Kao jedinica doziranja, između 0.025 i 2.5 mg, poželjno između 0.25 i 1.5 mg površinskog inhibitora ugljične anhidraze primjenjuje se u svako oko.
Konvencionalne oftalmičke otopine obično su pripravljene kao izotonične otopine, koristeći agense za podešavanje toničnosti, kao što su kalijev klorid, natrijev klorid, manitol, dekstroza i glicerin. Izotonična otopina će imati točku smrzavanja na oko -0.57°C. Toničnost može također biti mjerena osmotičnošću otopine, budući da izotonična otopina ima osmotičnost od oko 290 mOs/kg.
Karakteristika je oftalmičkih spojeva ovog pronalaska da su hipotonične otopine, sa točkom smrzavanja na između i -0.4° C, poželjno na između i -0.37°C.
Alternativno, hipotoničnost oftalmološke otopine ovog pronalaska je između oko 150 i 215 mOs/kg, poželjno između oko 170 i 200 mOs/kg.
U skladu s drugim aspektima ovog pronalaska, osigurani su novi oftalmički spojevi koji sadrže hipotoničnu otopinu ksantanske gume , terapeutski učinkovitu količinu površinskog inhibitora ugljične anhidraze i terapeutski učinkovitu količinu β-adrenergičkog agensa koji blokira receptore.
Prikladni β-adrenergički agensi koji blokiraju receptore uključuju betaksolol, bufetolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, timilol, ili oftamološki prihvatljive njihove soli. Posebno poželjan p-adrenergički agens koji blokira receptore jest timolol maleat.
Poželjno je da takvi spojevi sadrže oko 0.05 do 5% (težinska koncentracija) površinskog inhibitora ugljične anhidraze, obično oko 0.5 do 3% (težinska koncentracija), i oko 0.01 do 1% (težinska koncentracija) β-adrenergičkog agensa koji blokira receptore, poželjno oko 0.1 do 0.5% (težinska koncentracija) primjenjuje se jednom ili dva puta dnevno, u svako bolešću zahvaćeno oko.
Dakle, daljnja nova metoda ovog pronalaska sastoji se u površinskoj očnoj primjeni oko 0.025 do 5 mg površinskog inhibitora ugljične anhidraze dnevno, poželjno oko 0.25 do 3 mg dnevno, i oko 0.005 do 1 mg β-adrenergičkog agensa koji blokira receptore dnevno, poželjno oko 0.05 do 0.5 mg dnevno u svako oko.
Kao jedinica doziranja, između 0.005 i 0.5 mg β-adrenergičkog agensa koji blokira receptore, poželjno između 0.05 i 0.25 mg primjenjuje se u svako oko.
Subjekti prikladni za primjenu formulacije ovog pronalaska su primati, čovjek i druge životinje, posebno čovjek i udomaćene životinje, poput mačaka ili pasa.
Farmaceutski pripravak može sadržavati neotrovne pomoćne sastojke, kao što su antibakterijske komponente koje nisu štetne u upotrebi, na primjer timerosal, benzalkonij klorid, metil i propil paraben, benzildodecinij bromid, benzil alkohol, ili feniletanol; pufirajuće sastojke kao natrijev klorid, natrijev borat, natrijev acetat, natrijev citrat, ili glukonatni puferi, i druge konvencionalne sastojke kao što su sorbitan monolaurat, trietanolamin, polioksietilen sorbitan monopalmitat, etilendijamin tetraacetatna kiselina, i slično.
Oftalmičke formulacije koje slijede prikazane su kroz primjere.
PRIMJER 1.
[image]
Aktivni spoj, natrijev klorid i benzalkonij klorid otopljeni su u destiliranoj vodi. pH spoja namješten je na 5.65 dodavanjem 0.2 N otopine natrijevog hidroksida, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 75% konačne mase (primjer ), ili 65% konačne mase (primjer 1. B). Spoj je steriliziran filtracijom, i otopina je prelivena sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu lijeka i dobivena otopina je homogenizirana miješanjem. Otopina je aseptično razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
PRIMJER 2.
[image]
Aktivni spoj, natrijev citrat, benzalkonij klorid i sorbitol otopljeni su u destiliranoj vodi. pH spoja namješten je na pH 5.0 dodavanjem klorovodične kiseline, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 75% konačne mase. Spoj je steriliziran filtracijom, prelivan sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu lijeka i dobivena otopina homogenizirana je miješanjem. Otopina je aseptično razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
PRIMJER 3.
[image]
Aktivni spoj, natrijev citrat, benzalkonij klorid i manitol otopljeni su u destiliranoj vodi. pH spoja namješten je na pH 5.6 dodavanjem natrijevog hidroksida, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 75% konačne mase. Spoj je steriliziran filtracijom, prelivan sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu lijeka i dobivena smjesa homogenizirana je miješanjem. Otopina je aseptično razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
PRIMJER 4.
[image]
Aktivni spoj, natrijev klorid i benzalkonij klorid otopljeni su u destiliranoj vodi. pH otopine namješten je na pH 5.8 dodavanjem natrijevog hidroksida, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 65% konačne mase. Spoj je steriliziran filtracijom, prelivan sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu, i dobivena otopina homogenizirana je miješanjem. Otopina je aseptično razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
PRIMJER 5.
[image]
Aktivni spoj, natrijev klorid i benzalkonij klorid otopljeni su u destiliranoj vodi. pH otopine namješten je na pH 6.0 dodavanjem natrijevog klorida, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 65% konačne mase. Spoj je steriliziran filtracijom, prelivan sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu lijeka, i dobivena otopina je homogenizirana miješanjem. Otopina je aseptički razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
PRIMJER 6
[image]
Aktivni spojevi, natrijev klorid i benzalkonij klorid otopljeni su u destiliranoj vodi. pH spoja namješten je na pH 5.6 dodavanjem natrijevog klorida, i dodavana je destilirana voda dok masa spoja nije iznosila 75% konačne mase. Spoj je steriliziran filtracijom, prelivan sterilnim dušikom. Tada je pročišćen, parom steriliziran koncentrat 2% ksantanske gume dodan u otopinu lijeka, i dobivena otopina je homogenizirana miješanjem. Otopina je aseptično razdijeljena u sterilne staklenke i zapečaćena.
REZULTATI
U pokušajima da se unaprijedi očna biokorisnost dorzolamida kod albino zeca, efekt oftalmičkih nosioca poput Gelrite™-a, Carbopol™ -a, polivinilnog alkohola ili ciklodekstrina je istražen i svi ovi pristupi proizveli su samo male promjene u biokorisnosti, u usporedbi sa TRUSOPT™ formulacijom. Bioadhezivne otopine, suspenzije mikročestica ili ion izmjenjujuće smole također su bile proučavane. Ipak, utvrdili smo da kad god je dorzolamid vezan uz prenosioca, očna biokorisnost je smanjena u usporedbi sa TRUSOPT™ formulacijom.
Očna biokorisnost je poboljšana kada su razvijene hipotonične otopine ksantanske gume sa 1% i 1.5 % dorzolamida (hipotoničnost: A t=-). Kada je testirana za očnu biokorisnost kod albino zeca, hipotonična formulacija 1.5% dorzolamid/ksantanska guma bila je ekvivalentna 2% TRUSOPT™-u. Hipotonična otopina 2% dorzolamid/ksantanska guma kod pH 5.6 bila je uspoređena sa 2% TRUSOPT™-om kod albino i pigmentiranih zečeva. Formulacija ksantanske gume postigla je kod albino zečeva dvostruko veću očnu biokorisnost od TRUSOPT™-a 2%. Cmax pojavio se nakon jednog sata u svakom očnom polju i bio je približno dva puta veći kod hipotonične ksantanske formulacije.
Rezultati dobiveni kod pigmentiranih zečeva potvrdili su prethodni podatak s koncentracijama nakon 8 sati, koje su bile povećane za 1.5 u cilijarnom tijelu irisa, sa hipotoničnom ksantanskom formulacijom.
Koncentracije dorzolamida mjerene su sa HPLC u različitim tekućinama i tkivima pigmentiranog zečjeg oka 1, 2, 4 i 8 sati nakon doziranja TRUSOPT™-om (2% dorzolamida) ili hipotoničnom formulacijom ksantanske gume sa 2% dorzolamida. Ukapavanje potonje rezultiralo je sa više dorzolamida u oku, posebno u ranijim vremenskim točkama. Na primjer, vrijednosti rožnice, očne vodice i cilijarnog tijela irisa nakon 2 sata bile su 4.0, 4.7, 2.8, puta više. Mrežnične, koroidalne i bjeloočnične koncentracije bile su također 1.7, 3.5, i 2.2 puta više nakon dva sata. Nasuprot tome, vrijednosti dorzolamida u crvenoj krvnoj stanici (9.69 vs. 9.51 µg/g) i plazmi (0.20 vs. 0.25 µ g/ml) bile su vrlo slične nakon doziranja ili TRUSOPT™-om ili formulacijom 2% dorzolamid/ksantanska guma. Ove spoznaje pokazuju da je prodiranje dorzolamida u prednje i stražnje dijelove oka povećano ukapavanjem lijeka u formulaciji ksantanske gume, i da je neovisno o koncentraciji lijeka u krvi.
Claims (14)
1. Oftalmički spoj za tretman očne hipertenzije i zelene mrene kod subjekta koji ga potrebuje, naznačen time, što sadrži hipotoničnu otopinu od 0.1 do 2% (težinska koncentracija) ksantanske gume i 0.5 do 5% (težinska koncentracija) površinskog inhibitora ugljične anhidraze ili oftamološki prihvatljive njegove soli.
2. Oftamološki spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, što je površinski inhibitor ugljične anhidraze spoj strukture:
[image]
samostalni dijastereomer, samostalni enantiomer, njihova mješavina ili njihova oftamološki prihvatljiva sol, naznačen time, što je:
A je ugljik ili dušik; Z je -NHR ili -OR;
R je C1-6 alkil, ravni ili razgranati lanac;
R1 je
a) vodik,
b) C1-3Alkil, ili
c) C1-4alkoksi-C1.4alkil; i
X je -SO2 ili -C(O)-
3. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen time, što je A ugljik, Z -NHR i X -SO2
4. Spoj iz Zahtjeva 2 ili 3, naznačen time, što je:
R
a) -CH2CH3,
b) -CH2CH2CH3, ili
c) -CH2CH(CH3)2; i
R1 je
a) vodik
b) -CH3,
c) -CH2CH3,
d) -CH2CH2CH3,
e) -CH2CH2CH2OCH3, ili
f) -CH2OCH2CH3.
5. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1. do 4. naznačen time, što je A ugljik, i gdje: R je -CH2CH3 i R je - CH3; ili R je -CH2CH2CH3 i R je -CH2CH2CH2OCH3; ili R je -CH2CH3 i R je -CH2CH2CH3; ili R je -CH2CH2(CH3)2 i R je vodik; ili R je -CH2CH3 i R je CH2OCH2CH3; i ugljici 1 i 4 imaju S apsolutnu konfiguraciju.
6. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, što je površinski inhibitor ugljične anhidraze (S,S)-(-)-5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamid-7,7-dioksid hidroklorid.
7. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 6, naznačen time, što je koncentracija površinskog inhibitora ugljične anhidraze 2.0% (težinska koncentracija)
8. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 7, naznačen time, što je koncentracija ksantanske gume 0.4 do 0.7% (težinska koncentracija).
9. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 8, naznačen time, što je točka smrzavanja hipotonične otopine između i -0.4°C.
10. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 8, naznačen time, što je hipotoničnost otopine između 150 i 215 mOs/kg.
11. Spoj iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 10, naznačen time, što dodatno sadrži oko 0.01 do 1% (težinska koncentracija) β-adrenergičkog agensa koji blokira receptore, ili njegove oftamološki prihvatljive soli.
12. Spoj iz Zahtjeva 11, naznačen time, što je koncentracija p-adrenergičkog agensa koji blokira receptore oko 0.1 do 0.5% (težinska koncentracija).
13. Spoj iz Zahtjeva 11 ili Zahtjeva 12, naznačen time, što je β-adrenergički agens koji blokira receptore timolol maleat.
14. Metoda liječenja očne hipertenzije ili zelene mrene, naznačena time, što obuhvaća lokalnu primjenu u oku jedinične doze spoja iz bilo kojeg od zahtjeva od 1 do 13 u pacijenata koji to potrebuju.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612658A FR2754712B1 (fr) | 1996-10-17 | 1996-10-17 | Compositions ophtalmiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970552A2 true HRP970552A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=9496748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR9612658A HRP970552A2 (en) | 1996-10-17 | 1997-10-16 | Ophthalmic compositions containing a carbonic anhydrase inhibitor and xanthan gum |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6264935B1 (hr) |
| EP (1) | EP0932389B1 (hr) |
| JP (1) | JP2001508035A (hr) |
| AT (1) | ATE223200T1 (hr) |
| AU (1) | AU715223B2 (hr) |
| CA (1) | CA2269552A1 (hr) |
| DE (1) | DE69715228T2 (hr) |
| ES (1) | ES2183148T3 (hr) |
| FR (1) | FR2754712B1 (hr) |
| HR (1) | HRP970552A2 (hr) |
| PE (1) | PE106998A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998017249A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA979219B (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6261547B1 (en) | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| US6174524B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| ES2199873T3 (es) | 1999-11-01 | 2004-03-01 | Alcon Inc. | Composiciones farmaceuticas que contienen un farmaco antibiotico de fluoroquinolona y goma xantan. |
| PL199321B1 (pl) | 2000-07-28 | 2008-09-30 | Alcon Inc | Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową |
| US20040067992A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-04-08 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia |
| SI1545548T1 (sl) * | 2002-08-30 | 2010-11-30 | Nycomed Gmbh | Uporaba kombinacije ciklezonida in antihistaminikov za zdravljenje alergijskega rinitisa |
| WO2004052374A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Altana Pharma Ag | Combination medicament |
| WO2005025578A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| WO2005102354A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
| JP4948176B2 (ja) | 2004-09-28 | 2012-06-06 | 千寿製薬株式会社 | キサンタンガムおよびアミノ酸を含有する眼科用組成物 |
| PL1911447T3 (pl) * | 2005-07-11 | 2010-03-31 | Senju Pharma Co | Preparat kropli do oczu zawierający gumę ksantanową i terpenoid |
| AU2006331790A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Comentis, Inc. | Topical mecamylamine formulations for ocular administration and uses therof |
| US7875271B2 (en) * | 2006-03-23 | 2011-01-25 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose |
| WO2008016016A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparation containing amide compound |
| US20110117189A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-05-19 | S.I.F.I. Societa' Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. | Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye |
| WO2015073697A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of glaucoma using laquinimod |
| EA034839B1 (ru) * | 2014-10-20 | 2020-03-26 | Сентисс Фарма Прайвет Лимитед | Офтальмологический раствор |
| IT202000002296A1 (it) * | 2020-02-06 | 2021-08-06 | Sifi Spa | Formulazioni topiche oftalmiche a base di xantano con ridotta posologia |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136173A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
| US4136177A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Xanthan gum therapeutic compositions |
| US4136178A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Locust bean gum therapeutic compositions |
| US5157044A (en) | 1983-02-04 | 1992-10-20 | University Of Iowa Research Foundation | Analogs of carbonic anhydrase inhibitors and their use as topical IOP inhibitors |
| US4863922A (en) | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
| FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
| US4876271A (en) | 1988-12-20 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[3,2-b]thiophene-2-sulfonamides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
| US4929549A (en) | 1989-02-08 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
| US5120757A (en) | 1989-07-31 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents |
| FR2657018A1 (fr) | 1990-01-12 | 1991-07-19 | Merck Sharp & Dohme | Composition ophtalmique fluide a base de microparticules lipidiques contenant au moins un principe actif et son procede de preparation. |
| US5059613A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5055480A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular gem-diacylthiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5242937A (en) | 1990-03-19 | 1993-09-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular thiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| IE911192A1 (en) | 1990-04-12 | 1991-10-23 | Merck & Co Inc | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents |
| CA2040460C (en) | 1990-05-01 | 1997-06-10 | Tacey X. Viegas | Drug delivery with thermoreversible gels |
| US5091409A (en) | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
| US5093332A (en) | 1990-10-01 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| DE69212850T2 (de) | 1991-01-15 | 1997-03-06 | Alcon Lab Inc | Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen |
| CA2064160C (en) * | 1991-03-27 | 1998-08-11 | Paul J. T. Missel | Use of combinations of gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
| US5318780A (en) * | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
| CA2141879A1 (en) | 1992-09-17 | 1994-03-31 | Thomas Robert Dean | Topical carbonic anhydrase inhibitor composition |
| SE9301877D0 (sv) * | 1993-06-02 | 1993-06-02 | Kabi Pharmacia Ab | In situ gel for therapeutic use |
| WO2000004899A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
-
1996
- 1996-10-17 FR FR9612658A patent/FR2754712B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-09 JP JP51891698A patent/JP2001508035A/ja active Pending
- 1997-10-09 EP EP97911223A patent/EP0932389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 AT AT97911223T patent/ATE223200T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 WO PCT/EP1997/005678 patent/WO1998017249A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-09 ES ES97911223T patent/ES2183148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 AU AU48673/97A patent/AU715223B2/en not_active Ceased
- 1997-10-09 DE DE69715228T patent/DE69715228T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 US US09/284,718 patent/US6264935B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 CA CA002269552A patent/CA2269552A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 PE PE1997000898A patent/PE106998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 ZA ZA979219A patent/ZA979219B/xx unknown
- 1997-10-16 HR HR9612658A patent/HRP970552A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU715223B2 (en) | 2000-01-20 |
| AU4867397A (en) | 1998-05-15 |
| US6264935B1 (en) | 2001-07-24 |
| EP0932389A1 (en) | 1999-08-04 |
| ZA979219B (en) | 1998-07-17 |
| DE69715228T2 (de) | 2003-06-05 |
| ATE223200T1 (de) | 2002-09-15 |
| DE69715228D1 (de) | 2002-10-10 |
| FR2754712B1 (fr) | 1999-09-03 |
| FR2754712A1 (fr) | 1998-04-24 |
| JP2001508035A (ja) | 2001-06-19 |
| PE106998A1 (es) | 1999-01-23 |
| ES2183148T3 (es) | 2003-03-16 |
| CA2269552A1 (en) | 1998-04-30 |
| EP0932389B1 (en) | 2002-09-04 |
| WO1998017249A1 (en) | 1998-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970552A2 (en) | Ophthalmic compositions containing a carbonic anhydrase inhibitor and xanthan gum | |
| KR100365914B1 (ko) | 점도가감소된안약조성물 | |
| EP0735868B1 (en) | Use of non-steroidal cyclooxygenase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of elevated intraocular pressure | |
| JP4934653B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 | |
| JP2007217437A (ja) | カリウムチャンネル遮断剤の投与により、哺乳動物の眼圧を降下する方法 | |
| CN1418100A (zh) | 控制视野丧失的具有5－ht活性的化合物 | |
| CA2189424C (en) | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic suspensions | |
| WO1989010757A1 (en) | New ophthalmic preparation for treating glaucoma | |
| AU740874B2 (en) | Method for optimizing retinal and optic nerve health | |
| HU227161B1 (en) | Use of carbonic anhydrase inhibitors for the preparation of ophthalmic pharmaceutical compositions treating macular edema | |
| US5578638A (en) | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists | |
| WO2019131901A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤 | |
| US6156785A (en) | Method for increasing oxygen tension in the optic nerve and retina | |
| WO2006098292A1 (ja) | 眼疾患治療剤 | |
| AU746893B2 (en) | Method for increasing oxygen tension in the optic nerve and retina | |
| CN111388458B (zh) | 一种用于治疗青光眼的药物组合物及其制备方法 | |
| US5563171A (en) | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists | |
| WO2022167569A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| MXPA97009605A (en) | Treatment of a trabecular reticle whose cells are subject to the inhibition of the cellular division with non-steroid anti-inflammatory drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19971016 Year of fee payment: 1 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |