DE69715228T2

DE69715228T2 - Einen carboanhydrase-hemmer und xanthangummi enthaltendes augenarzneimittel

Info

Publication number: DE69715228T2
Application number: DE69715228T
Authority: DE
Inventors: Gilles Chastaing; Bernard Plazonnet; Annouk Rozier
Original assignee: Laboratories Merck Sharp and Dohme Chibret SAS
Current assignee: Laboratories Merck Sharp and Dohme Chibret SAS
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 2003-06-05
Anticipated expiration: 2017-10-10
Also published as: FR2754712A1; ZA979219B; PE106998A1; FR2754712B1; WO1998017249A1; DE69715228D1; HRP970552A2; US6264935B1; ES2183148T3; AU4867397A; EP0932389B1; AU715223B2; EP0932389A1; JP2001508035A; CA2269552A1; ATE223200T1

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft neue ophthalmische Zusammensetzungen, die eine hypotonische Lösung aus Xanthanguxnmi und einem topischen Carboanhydraseinhibitor enthalten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen ophthalmischen Zusammensetzungen bei der Behandlung von okulärer Hypertension und Glaukom.
Insbesondere betrifft sie ophthalmische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung von okulärer Hypertension und Glaukom, wobei der topische Carboanhydraseinhibitor (S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6- methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das Glaukom ist eine degenerative Erkrankung des Auges, bei der der Augeninnendruck zu hoch ist, um eine normale Augenfunktion zu gewährleisten. Als Folge davon kann der Papilla nervi optici beschädigt werden und der irreversible Verlust der Sehfunktion die Folge sein. Wenn es nicht behandelt wird, kann das Glaukom letztlich zum Erblinden führen. Die Mehrheit der Ophthalmologen glaubt jetzt, daß die okuläre Hypertension, d. h. der Zustand von erhöhtem Augeninnendruck ohne Schädigung der Papilla nervi optici oder charakteristische glaukomatöse Gesichtsfeldstörungen, lediglich die früheste Phase des Auftretens von Glaukom ist.
Viele der früher zur Behandlung von Glaukom verwendeten Arzneistoffe erwiesen sich als nicht vollkommen zufriedenstellend. Die frühen Verfahren zur Behandlung von Glaukom, bei denen Pilocarpin eingesetzt wurde, erzeugten unerwünschte lokale Effekte, welche diesen Arzneistoff, trotz seiner Nützlichkeit, als First-Line-Arzneistoff unbrauchbar machten. Kürzlich haben Kliniker darauf hingewiesen, daß viele β-adrenerge Antagonisten wirksam den Augeninnendruck verringern. Obwohl viele dieser Mittel für diesen Zweck wirksam sind, gibt es einige Patienten, bei denen diese Behandlung unwirksam oder nicht ausreichend wirksam ist. Viele dieser Mittel haben auch andere Eigenschaften, z. B. Membranstabilisierungswirkung, die bei höheren Dosen stärker in Erscheinung treten und sie für die chronische okuläre Verwendung unannehmbar machen.
Es wurde gefunden, daß der β-adrenerge Antagonist Timolol, den Augeninnendruck verringert und viele unerwünschte Nebenwirkungen, die mit Pilocarpin verbunden sind, nicht besitzt, und er zusätzlich Vorteile gegenüber vielen anderen β-adrenergen Antagonisten besitzt, z. B. fehlen ihm lokalanästhetische Eigenschaften, er hat eine lange Wirkungsdauer und er zeigt einen minimalen Wirkungsverlust bei erhöhter Dosierungsdauer.
Obwohl Pilocarpin und β-adrenerge Antagonisten den Augeninnendruck verringern, entfaltet keiner dieser Arzneistoffe seine Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Carboanhydrase, und somit nutzen sie nicht den Vorteil, den Beitrag zur Bildung von Kammerwasser, das durch den Carboanhydraseweg gebildet wird, zu verringern.
Mittel, die als Carboanhydraseinhibitoren bezeichnet werden, blockieren oder verhindern diesen Zuflußweg durch Inhibierung des Enzyms Carboanhydrase. Zwar werden solche Carboanhydraseinhibitoren jetzt verwendet, um auf systemischen Wegen Augeninnendruck zu behandeln, sie haben dabei jedoch den deutlichen Nachteil, daß sie Carboanhydrase im gesamten Körper inhibieren. Solch eine große Störung eines grundlegenden Enzymsystems ist nur während eines akuten Anfalls von alarmierend erhöhtem Augeninnendruck oder wenn kein anderes Mittel wirkt gerechtfertigt.
Seit mehreren Jahren besteht der Wunsch, den Carboanhydraseinhibitor nur auf das erwünschte okuläre Zielgewebe zu lenken. Da Carboanhydraseinhibitoren eine starke Wirkung bezüglich der Änderung von grundlegenden physiologischen Prozessen haben, dient die Vermeidung eines systemischen Verabreichungsweges dazu, diejenigen Nebeneffekte, die durch Inhibierung der Carboanhydrase verursacht werden, wie z. B. metabolische Azidose, Erbrechen, Gefühllosigkeit, Prickeln, allgemeines Unwohlsein und dergleichen, zu verringern oder gar vollständig zu beseitigen.
Kürzlich wurde ein topisch wirksamer Carboanhydraseinhibitor für die klinische Verwendung verfügbar. (S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6- methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid (Dorzolamid-HCl; MK507) ist der Wirkstoff in TRUSOPTM, welcher zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck bei okulärer Hypertension, Offenwinkelglaukom und pseudoexfoliativem Glaukom verschrieben wird. TRUSOPTM-Augenlösung wird als eine isotonische gepufferte, leicht viskose wäßrige Lösung von Dorzolamid-HCl angewandt. Jeder ml TRUSOPTTM 2% enthält 20 mg Dorzolamid (22,3 mg Dorzolamid-HCl). Wenn es als Einzeltherapie verwendet wird, beträgt die Dosis einen Tropfen TRUSOPTM-Augenlösung täglich in den Bindehautsack eines jeden betroffenen Auges.
Die Wirkung von Dorzolamid-HCl und anderen derzeit in der Entwicklung stehenden topischen Carboanhydraseinhibitoren nimmt 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung ab, was bedeutet, daß, als einzelne Mittel, diese Carboanhydraseinhibitoren wenigstens dreimal am Tag verabreicht werden müssen, um die erwünschte Senkung des Augeninnendrucks aufrecht zu erhalten. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hält die erwünschte Senkung des Augeninnendrucks volle zwölf Stunden lang aufrecht. Aufgrund dieser verlängerten Wirkungsdauer ist die hier offenbarte Zusammensetzung wirksam, wenn sie nur zweimal am Tag verabreicht wird. Man erwartet, daß der Patient eine Verabreichung zweimal am Tag besser einhält als eine Verabreichung dreimal am Tag.
Grove et al., S. T. P. Pharma Sciences, 2(1), 76-80 (1992) beschreiben die Hypotonizitätsauswirkungen einer Hydroxyethylcellulose(HEC)-Lösung des topischen Carboanhydraseinhibitors 5-(3-Dimethylaminoethyl-4- hydroxyphenylsulfonyl)thiophen-2-sulfonamid-Hydrochlorid.
Die Internationale(PCT)-Veröffentlichung Nr. WO 94/27578 beschreibt Arzneistoffabgabezusammensetzungen, die eine flüssige hypotone Lösung von wenigstens einem hydrophilen Polymer des Typs, der eine Flüssig-Gel- Phasenübergangsgelierung in situ beim Kontakt mit einer physiologischen Lösung eingeht, und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung enthält.
Das US-Patent Nr. 4 136 173 (Pramoda et al.), veröffentlicht am 23. Januar 1979, beschreibt ophthalmische Zusammensetzungen, die Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthalten, welche pH-empfindlich sind und beim Einträufeln gelieren.
Das US-Patent Nr. 4 136 177 (Lin et el.), veröffentlicht am 23. Januar 1979, beschreibt ophthalmische Zusammensetzungen, die einen ophthalmischen Arzneistoff und Xanthangummi enthalten.
Das US-Patent Nr. 4 136 178 (Lin et al.), veröffentlicht am 23. Januar 1979, beschreibt ophthalmische Zusammensetzungen, die ein ophthalmisches Mittel und Johannisbrotgummi enthalten.
Die Europäische Patentschrift Nr. 0 507 224-A beschreibt Kombinationen aus gelierenden Polysacchariden und feinteiligen Arzneistoffträgersubstraten in topischen ophthalmischen Zusammehsetzungen, die als ein Tropfen verabreichbar sind und beim Einträufeln gelieren.
Das US-Patent Nr. 5 318 780 (Viegas et al.), veröffentlicht am 7. Juni 1994, betrifft ebenfalls die Anwendungen von in-situ-gebildeten Gelen, wobei Zusammensetzungen durch Kombinieren eines filmbildenden wasserlöslichen Polymers und eines Polysaccharids und gegebenenfalls eines latenten Gegenions, um das Polysaccharid beim Freisetzen des Gegenions zu gelieren, hergestellt werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die neuen ophthalmischen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten eine hypotonische Lösung von Xanthangummi und einer therapeutisch wirksamen Menge eines topischen Carboanhydraseinhibitors.
Im Anschluß and die Verabreichung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an den Bindehautsack des Patientenauges findet kein Flüssig-Gel-Phasenübergang statt. Die vorteilhafte Steigerung der okulären Bioverfügbarkeit des topischen Carboanhydraseinhibitors, wird durch die einzigartige Eigenschaftskombination der hypotonischen Xanthangummilösung erreicht.
Xanthangummi ist ein Polysaccharidgummi mit hohem Molekulargewicht, der durch die aerobe Fermentation eines Kohlenwasserstoffs mit Bakterien der Gattung Xanthomonas, insbesondere Xanthomonas campestris, erhältlich ist. Jede Xanthangummi-Wiederholungseinheit enthält fünf Zuckerreste: zwei Glukose, zwei Mannose und eine Glucuronsäure. Die Polymerhauptkette besteht aus vier β-D-Glucoseeinheiten, die an den 1- und 4-Stellungen verknüpft sind. Trisaccharid-Seitenketten an alternierenden Anhydroglucoseeinheiten unterscheiden Xanthangummi von Cellulose. Jede Seitenkette enthält einen Glucuronsäurerest zwischen zwei Mannoseeinheiten. An den meisten der endständigen Mannoseeinheiten befindet sich ein Pyruvatrest.
Xanthangummilösungen sind pseudoplastisch. In anderen Worten, wenn die Scherkraft erhöht wird, wird die Viskosität schrittweise verringert. Bei der Verringerung der Scherkraft wird die Gesamtviskosität nahezu augenblicklich wiederhergestellt. Dieses Verhalten rührt von dem Molekül mit hohem Molekulargewicht her, das durch Wasserstoffbindungen und Polymerverwicklungen komplexe Molekülaggregate ausbildet. Dieses hochgradig ausgerichtete Netzwerk aus verwickelten steifen Molekülen ist auch der Grund für die hohe Viskosität, die bei niedrigen Scherraten beobachtet wird. Die Scherverdünnung ist die Folge einer Auflösung dieses Netzwerks und der Ausrichtung einzelner Polymermoleküle in der Richtung der Scherkraft. Wenn jedoch die Schereinwirkung aufhört, bilden sich rasch wieder Aggregate. Als Folge dieser helixförmigen Konformation ist die Viskosität des Xanthangummis relativ unempfindlich gegenüber Temperaturänderungen unterhalb den Übergangstemperaturen und gegenüber Schwankungen bei der Ionenstärke und dem pH. Xanthangummilösungen besitzen daher keinerlei Flüssig-Gel-Phasenübergangseigenschaften, somit eignet sich Xanthangummi nicht zur Verwendung beider Formulierung von in situ gelierenden Lösungen.
Die Ergebnisse für die Formulierungen der vorliegenden Erfindung legen nahe, daß der hohe Grad an Pseudoplastizität, der unabhängig von der Konzentration ist, wichtig zu sein scheint für den Beitrag zu den ungewöhnlichen Augenpenetrationseigenschaften der hypotonischen Formulierung von Xanthangummi.
über therapeutische Zusammensetzungen, die Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthalten, die in flüssiger Form zugeführt werden und die beim Einträufeln gelieren, ist berichtet worden (siehe USP-4 136 173). Xanthangummi alleine ist ein viskositätssteigerndes Mittel, jedoch kein Geliermittel. Die vorliegende Erfindung schließt Zusammenformulierungen mit anderen Polymeren, wie z. B. Johannisbrotgummi, ausdrücklich aus.
Andere In-situ-Gelbildungszusammensetzungen, die zusätzlich ein ionisches Polysaccharid und gegebenenfalls ein latentes Gegenion enthalten, um das Polysaccharid beim Freisetzen des Gegenions zu gelieren, sind ebenfalls berichtet worden (siehe USP-5 318 780). Die vorliegende Erfindung schließt Zusammenformulierungen mit ionischen Polysacchariden mit oder ohne latente(n) Gegenionen ausdrücklich aus.
Xanthangummi ist zum Beispiel unter der Handelsbezeichnung KELTROLTM von Monsanto Performance Materials, einer Gesellschaft der Monsanto Company, St. Louis, MO 63167, USA; im Handel erhältlich.
Bei den neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration von Xanthangummi etwa 0,1 bis 2% (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,4 bis 0,7% (Gew./Gew.). Besonders bevorzugt ist KELTROLTM Xanthangummi von Monsanto Performance Materials.
Die topischen Carboanhydraseinhibitoren zur Verwendung bei den neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen Verbindungen, die in den Europäischen Patentschriften Nr. 0 296 879, 0 375 320, 0 382 537, 0 411 704, 0 452 151, 0 457 586 und 0 479 480 und in den Internationalen(PCT)-Veröffentlichungen Nr. WO 91/14430, WO 91/14682, WO 91/14683, WO 92/00287 und WO 94/06411 beschrieben sind.
Besonders bevorzugte topische Carboanhydraseinhibitoren zur Verwendung bei den neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind die Klasse der Verbindungen der Strukturformel (I):
ein einzelnes Diastereomer, ein einzelnes Enantiomer oder eine Mischung davon oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon, wobei:
A Kohlenstoff oder Stickstoff ist, vorzugsweise Kohlenstoff,
Z -NHR oder -OR ist, vorzugsweise -NHR,
R entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub4;- Alkyl, wie z. B. Ethyl, Propyl oder Isobutyl,
R¹
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder n-Propyl, oder
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, vorzugsweise 3-Methoxypropyl oder Ethoxymethyl, ist und
X -S(O)&sub2;- oder -C(O)- ist, vorzugsweise -S(O)&sub2;-.
Die Kohlenstoffatome, an die Z und R¹ gebunden sind, können chiral sein. Wenn die Benennung anhand der absoluten Konfiguration erfolgt, z. B. (R,S) oder (S,S), bedeutet der erste Buchstabe die Chiralität des Kohlenstoffatoms, an das Z gebunden ist, und der zweite Buchstabe bedeutet die Chiralität von A, wenn A Kohlenstoff ist. Die Carboanhydraseinhibitoren dieser Erfindung können demgemäß als diastereomere Gemische oder als einzelne Enantiomere oder als racemische Mischungen verwendet werden.
Bevorzugte topische Carboanhydraseinhibitoren zur Verwendung bei den neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der obigen Formel (I), wobei A Kohlenstoff ist und wobei R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub2;(CH&sub3;)&sub2; ist und R¹ Wasserstoff ist, oder R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3; ist, und wobei die Kohlenstoffe 4 und 6 des topischen Carboanhydraseinhibitors beide die absolute stereochemische S- Konfiguration besitzen.
Ein besonders bevorzugter topischer Carboanhydraseinhibitor zur Verwendung bei den neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist Dorzolamid, insbesondere dessen Hydrochloridsalz.
Die neuen ophthalmischen Formulierungen dieser Erfindung enthalten etwa 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) des topischen Carboanhydraseinhibitors, üblicherweise etwa 0,5 bis 3% (Gew./Gew.), welche ein bis zweimal täglich an jedes betroffene Auge verabreicht werden.
Das neue Verfahren dieser Erfindung umfaßt die topische okuläre Verabreichung von etwa 0,025 bis 5 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 3 mg pro Tag, des topischen Carboanhydraseinhibitors an jedes Auge.
Als eine Einheitsdosis werden zwischen 0,025 und 2,5 mg, vorzugsweise zwischen 0,25 und 1,5 mg, des topischen Carboanhydraseinhibitors an jedes Auge verabreicht.
Herkömmliche ophthalmische Lösungen werden üblicherweise als isotonische Lösungen hergestellt, wobei tonizitätsregulierende Mittel, wie z. B. Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Mannit, Dextrose und Glycerin, verwendet werden. Eine isotonische Lösung wird eine Gefrierpunktserniedrigung von etwa -0,54ºC besitzen. Die Tonizität kann auch durch die Osmolalität der Lösung gemessen werden, wobei eine isotonische Lösung eine Osmolalität von etwa 290 Milliosmol pro Kilogramm (mOs/kg) besitzt.
Charakteristisch für die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist, daß sie hypotonische Lösungen mit einer Gefrierpunktserniedrigung zwischen etwa -0,28ºC und -0,4ºC und vorzugsweise zwischen etwa -0,31ºC und -0,37C sind.
Alternativ beträgt die Hypotonizität der ophthalmischen Lösungen der vorliegenden Erfindung zwischen etwa 150 und 215 mOs/kg und vorzugsweise zwischen 170 und 200 mOs/kg.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue ophthalmische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die eine hypotonische Lösung von Xanthangummi und eine therapeutisch wirksame Menge eines topischen Carboanhydraseinhibitors und eine therapeutisch wirksame Menge eines β-adrenergen Rezeptorblockers enthalten. Geeignete β-adrenerge Rezeptorblocker sind u. a. Betaxolol, Bufetolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol und Timolol oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon. Ein besonders bevorzugter β-adrenerger Rezeptorblocker ist Timololmaleat.
Solche Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) des topischen Carboanhydraseinhibitors, üblicherweise etwa 0,5 bis 3% (Gew./Gew.), und etwa 0,01 bis 1% (Gew./Gew.) des β-adrenergen Rezeptorblockers, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5% (Gew./Gew.), und werden ein bis zweimal täglich an jedes betroffene Auge verabreicht.
Daher umfaßt ein weiteres neues Verfahren dieser Erfindung die topische okuläre Verabreichung von etwa 0,025 bis 5 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 3 mg pro Tag, des topischen Carboanhydraseinhibitors und etwa 0,005 bis 1 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 0,5 mg pro Tag, des β-adrenergen Rezeptorblockers an jedes Auge.
Als Einheitsdosis werden zwischen 0,005 und 0,5 mg des β-adrenergen. Rezeptorblockers und vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,25 mg des β-adrenergen Rezeptorblockers auf jedes Auge aufgetragen.
Geeignete Subjekte zur Verabreichung der Formulierung der vorliegenden Erfindung sind u. a. Primaten, Menschen und andere Tiere, insbesondere Menschen und Haustiere, wie z. B. Katzen und Hunde.
Das pharmazeutische Präparat kann nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. antibakterielle Komponenten, die bei der Verwendung unschädlich sind, z. B. Thimerosal, Benzalkoniumchlorid, Methyl- und Propylparaben, Benzyldodeciniumbromid, Benzylalkohol oder Phenylethanol, Pufferungsbestandteile, wie z. B. Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, Natriumcitrat oder Gluconatpuffer, und andere herkömmliche Bestandteile, wie z. B. Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen.
Die folgenden Beispiele für ophthalmische Formulierungen sind zur Veranschaulichung angegeben. BEISPIEL 1
Die Wirkverbindung, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid wurden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wurde durch Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 5,65 eingestellt, und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 75 Teilen des Endgewichts (Beispiel 1A) oder 65 Teilen des Endgewichts (Beispiel 1B) entsprach. Die Zusammensetzung wurde durch Filtration sterilisiert und die Lösung mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wurde ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung Wurde aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.

BEISPIEL 2

LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG
(S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(n-propyl)-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 0,88%
Xanthangummi 0,5%
Natriumcitrat 0,147%
Salzsäure QS pH 5,0
Sorbit 1,5%
Benzalkoniumchlorid 0,0075%
Gereinigtes Wasser QS 100%
Die Wirkverbindung, Natriumcitrat, Benzalkoniumchlorid und Sorbit werden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt, und gereinigtes Wasser wird zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 75 Teilen des Endgewichts entspricht. Die Zusammensetzung wird durch Filtration sterilisiert und mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wird ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.

BEISPIEL 3

LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG
(±)-5,6-Dihydro-4-[(2-methylpropyl)amino]-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 1,662%
Xanthangummi 0,5%
Natriumcitrat 0,22%
Natriumhydroxid QS pH 5,6
Mannit 0,50%
Benzalkoniumchlorid 0,0075%
Gereinigtes Wasser QS 100%
Die Wirkverbindung, Natriumcitrat, Benzalkoniumchlorid und Mannit werden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 5,6 eingestellt, und gereinigtes Wasser wird zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 75 Teilen des Endgewichts entspricht. Die Zusammensetzung wird durch Filtration sterilisiert und mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wird ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.

BEISPIEL 4

LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG
(S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 1,6695%
Xanthangummi 0,7%
Natriumchlorid 0,25%
Natriumhydroxid QS pH 5,8
Benzalkoniumchlorid 0,0075%
Gereinigtes Wasser QS 100%
Die Wirkverbindung, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid wurden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 5,8 eingestellt, und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 65 Teilen des Endgewichts entsprach. Die Zusammensetzung wurde durch Filtration sterilisiert und mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wurde ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung wurde aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.

BEISPIEL 5

LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG
(S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 1,113%
Xanthangummi 0,7%
Natriumhydroxid QS pH 6,0
Natriumchlorid 0,32%
Benzalkoniumchlorid 0,0075%
Gereinigtes Wasser QS 100%
Die Wirkverbindung, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid wurden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 6,0 eingestellt, und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 65 Teilen des Endgewichts entsprach. Die Zusammensetzung wurde durch Filtration sterilisiert und mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wurde ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung wurde aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.

BEISPIEL 6

LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG
(S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid 2,226%
(S)-(-)-1-(tert.-Butylamin)-3-[(4-morpholino-1,2,5- thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanolmaleat 0,684%
Xanthangummi 0,5%
Natriumchlorid 0,15%
Natriumhydroxid QS pH 5,6
Benzalkoniumchlorid 0,0075%
Gereinigtes Wasser QS 100%
Die Wirkverbindungen, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 5,6 eingestellt, und gereinigtes Wasser wird zugegeben, bis das Gewicht der Zusammensetzung 75 Teilen des Endgewichts entspricht. Die Zusammensetzung wird durch Filtration sterilisiert und mit sterilem Stickstoff gespült. Dann wird ein gereinigtes dampfsterilisiertes Konzentrat von 2% Xanthangummi zu der Arzneistofflösung hinzugegeben und die erhaltene Lösung durch Rühren homogenisiert. Die Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen.
Bei Versuchen, die okuläre Bioverfügbarkeit von Dorzolamid beim Albinokaninchen zu verbessern, wurde die Wirkung von ophthalmischen Vehikeln, wie z. B. GelriteTM, CarbopolTM, Polyvinylalkohol oder Cyclodextrin, untersucht, und bei allen diesen Versuchen trat nur eine geringe Änderungen der Bioverfügbarkeit auf, verglichen mit der TRUSOPTTM-Formulierung. Bioadhäsive Lösungen, Suspensionen von Mikropartikeln oder Ionenaustauschharze sind ebenfalls untersucht worden, wir haben jedoch gefunden, daß immer wenn Dorzolamid an einen Träger gebunden wird, die okuläre Bioverfügbarkeit verringert wird, verglichen mit der TRUSOPTTM-Formulierung.
Die okuläre Bioverfügbarkeit wurde verbessert, wenn hypotonische Xanthanlösungen von 1% und 1,5% Dorzolamid entwickelt wurden (Hypotonizität: Δt = -0,35ºC). Beim Test auf okuläre Bioverfügbarkeit beim Albinokaninchen war die 1,5%ige hypotonische Dorzolamid/Xanthangummi-Formulierung gleichwertig mit 2%igem TRUSOPTTM. Eine 2%ige hypotonische Dorzolamid/Xanthangummi-Lösung bei pH 5,6 wurde mit 2%igem TRUSOPTTM bei Albino- und pigmentierten Kaninchen verglichen. Die Xanthanformulierung ergab eine okuläre Bioverfügbarkeit beim Albinokaninchen, die doppelt so hoch war wie die von TRUSOPT 2%. Die Cmax trat nach 1 Stunde bei jeder Augenstelle auf und war bei der hypotonischen Xanthanformulierung etwa doppelt so hoch.
Die mit den pigmentierten Kaninchen erhaltenen Ergebnisse bestätigten die obigen Daten mit Konzentrationen bei 8 Stunden, die mit der hypotonischen Xanthanformulierung im Iris+Ziliarkörper um das 1,5fache erhöht wurden.
Die Dorzolamid-Konzentration wurde durch HPLC in verschiedenen Fluiden und Geweben des Auges des pigmentierten Kaninchens 1, 2, 4 und 8 Stunden nach der Dosierung mit TRUSOPTTM (2% Dorzolamid) oder 2% Dorzolamid in einer hypotonischen Xanthangummiformulierung gemessen. Das Einträufeln der letzteren führte zu mehr Dorzolamid im Auge, insbesondere bei den frühen Zeitpunkten. Zum Beispiel waren die Werte nach 2 Stunden in der Hornhaut, im Kammerwasser und im Iris-Ziliarkörper 4,0-, 4,7- bzw. 2,8mal so hoch. Die Netzhaut-, Chorioidea- und Sklerakonzentrationen waren nach 2 Stunden ebenfalls 1,7-, 3,5- und 2,2mal höher. Im Gegensatz dazu waren die Werte für Dorzolamid in den roten Blutkörperchen (9,69 vs. 9,51 ug/g) und im Plasma (0,20 vs. 0,25 ug/ml) nach der Dosierung entweder mit TRUSOPTTM oder der 2%igen Dorzolamid/Xanthangummi-Formulierung sehr ähnlich. Diese Ergebnisse zeigen, daß das Eindringen von Dorzolamid in die vorderen und hinteren Bereiche des Auges durch das Einträufeln des Arzneistoffes in der hypotonischen Xanthangummiformulierung verbessert wird und unabhängig von den Arzneistoffkonzentrationen im Blut ist.

Claims

1. Eine ophthalmische Zusammensetzung zur Behandlung von okulärer Hypertension und Glaukom bei einem Subjekt, das diese benötigt, umfassend eine hypotonische Lösung aus 0,1 bis 2% (Gew./Gew.) Xanthangummi und 0,5 bis 5% (Gew./Gew.) eines topischen Carboanhydraseinhibitors oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon.

2. Die ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der topische Carboanhydraseinhibitor eine Verbindung der Struktur:

ein einzelnes Diastereomer, ein einzelnes Enantiomer oder eine Mischung davon oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon ist, wobei:

A Kohlenstoff oder Stickstoff ist,

Z -NHR oder -OR ist,

R entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,

R¹

(a) Wasserstoff,

(b) C&sub1;&submin;&sub3;-Mkyl oder

(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist und

X -SO&sub2;- oder -C(O)- ist.

3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei A Kohlenstoff ist, Z -NHR ist und X -SO&sub2;- ist.

4. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, wobei:

R

a) -CH&sub2;CH&sub3;,

b) -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder

c) -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; ist und

R¹

a) Wasserstoff,

b) -CH&sub3;,

c) -CH&sub2;CH&sub3;,

d) -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;,

e) -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; oder

f) -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3; ist.

5. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A Kohlenstoff ist und wobei: R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CHZCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; ist, oder R -CH&sub2;CH&sub2;(CH&sub3;)&sub2; ist und R¹ Wasserstoff ist, oder R -CH&sub2;CH&sub3; ist und R¹ -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3; ist, und wobei die Kohlenstoffe 4 und 6 des topischen Carboanhydraseinhibitors beide die absolute stereochemische S-Konfiguration besitzen.

6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der topische Carboanhydraseinhibitor (S,S)-(-)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid ist.

7. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Carboanhydraseinhibitor-Konzentration 2,0% (Gew./Gew.) beträgt.

8. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Xanthangummi-Konzentration 0,4 bis 0,7% (Gew./Gew.) beträgt.

9. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Gefrierpunktserniedrigung der hypotonischen Lösung zwischen -0,28ºC und -0,4ºC liegt.

10. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Hypotonizität der Lösung zwischen 150 und 215 mOs/kg liegt.

11. Die Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, die zusätzlich etwa 0,01 bis 1% (Gew./Gew.) eines β-adrenergen Rezeptorenblockers oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon enthält.

12. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Konzentration des β-adrenergen Rezeptorenblockers etwa 0,1 bis 0,5% (Gew./Gew.) beträgt.

13. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei der β-adrenerge Rezeptorenblocker Timololmaleat ist.

14. Die Verwendung von 0,1 bis 2% (Gew./Gew.) Xanthangummi und 0,5 bis 5% (Gew./Gew.) eines topischen Carboanhydraseinhibitors oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung einer hypotonischen ophthalmischen Zusammensetzung zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom.