HU223070B1 - Ionérzékeny, hidrofil polimert és szervetlen sót viszkozitáscsökkenést eredményező arányban tartalmazó szemészeti készítmény - Google Patents
Ionérzékeny, hidrofil polimert és szervetlen sót viszkozitáscsökkenést eredményező arányban tartalmazó szemészeti készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU223070B1 HU223070B1 HU9602692A HU9602692A HU223070B1 HU 223070 B1 HU223070 B1 HU 223070B1 HU 9602692 A HU9602692 A HU 9602692A HU 9602692 A HU9602692 A HU 9602692A HU 223070 B1 HU223070 B1 HU 223070B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- composition
- solution
- viscosity
- agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya szemészeti készítmény, topikusan alkalmazható vizesoldat alakjában ember- és állatgyógyászati használatra; továbbá ennekaz oldatnak az alkalmazása, különösen glaukóma és magas szemnyomáskezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti készítmény lényegében– bázisos csoportokat tartalmazó, szemgyógyászati hatóanyagot,– 0,004–1,5 tömeg% mennyiségben ionérzékeny, savcsoportokattartalmazó hidrofil polimert, – legalább egy sóként 0,01–2,0tömeg% összes mennyiségben szervetlen sót és pufferanyagot, –0–3,0 tömeg% mennyiségben nedvesítőszert, – 0–0,02 tömeg%mennyiségben tartósítószert és – vizet tartalmaz, és a só- éspolimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldat viszkozitása1,1 s–1 nyírósebesség mellett mérve 1000 mPa·s értéknél kisebb, és azoldat pH-értéke 4,0–8,0 között van. ŕ
Description
A találmány tárgya szemészeti készítmény, topikusan (helyileg) alkalmazható, vizes oldat alakjában emberés állatgyógyászati használatra; különösen glaukóma és magas szemnyomás kezelésére.
Jól ismert polimerek alkalmazása önmagukban vagy más polimerekkel kombinálva szemészeti gyógyszerek és mesterséges könnykészítmények előállítására. A polimer beépítésének célja a készítmény viszkozitásának növelése egyrészt a szem szaruhártyájával végbemenő hosszabb érintkezés biztosítására, másrészt - például szemészeti hatóanyagokkal kapcsolatban - a hatóanyagnak szemben végbemenő tartós felszabadítására.
így például az 5 075 104 és 5 209 927 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások szemészeti gélkészítményre, illetve szemészeti folyadékkészítményre vonatkoznak. Az említett, előbbi készítmény 0,25-8 tömeg% karboxi-vinil-polimert (karbomer típusú polimer), az utóbbi 0,05-0,25 tömeg% karboxi-vinil-polimert tartalmaz, s ennek eredményeként az előbbi készítmény viszkozitása 15 000-300 000, az utóbbi készítményé 10-20 000.
A WO 93/17664 számú szabadalmi közleményben nagy viszkozitású, polimert tartalmazó szemészeti készítményt írnak le, amely karbomer típusú karboxi-vinil-polimerek és cellulózos polimerek kombinációját tartalmazza. E közlés szerint a kívánt, nagyobb viszkozitás elérésére kisebb polimerkoncentrációk is alkalmazhatók. A polimerek koncentrációinak széles tartományát ismertetik: a feltüntetett legszélesebb tartomány 0,05-3 tömeg% karbomer és 0,05-5,0 tömeg% cellulózpolimer. Hasonló, két polimert tartalmazó rendszert ismertetnek a WO 91/19481 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben: ez a rendszer géllé alakul a szemfelületen uralkodó pH- és hőmérsékleti körülmények hatására. Ebben a közleményben 0,9%-ig terjedő sómennyiség befoglalását javasolják a viszkozitás szabályozására.
Számos közlemény áll rendelkezésre, amelyek különböző polimereket - többek között karboxi-vinil-polimereket - különböző koncentrációkban tartalmazó, gyógyászatilag hatásos szemészeti készítményekre vonatkoznak. Általában nemionos poliolokat javasolnak tonicitást szabályozó szerekként, hogy a gélszerkezet befolyásolását elkerüljék (lásd a WO 93/00887 és WO 90/13284 számú szabadalmi dokumentumokat). Az Int. J. Pharm. 81, 59-65 (1992) irodalmi helyen található közleményben vizes készítményeket ismertetnek, amelyek timolol-maleátot és 0,6% (250 000 molekulatömegű) poliakrilsavat, valamint a timololbázis 0,6% poliakrilsavval alkotott sóját, és a tonicitás szabályozására mannitot tartalmaznak. A kis nyíróerejű sebességeken mért viszkozitás 45 mPa s.
A2839752 számú német szabadalmi leírásban karboxi-vinil-polimereket 0,05-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazó szemészeti gélkészítményeket közölnek, amelyek viszkozitása 1000-100 000 mPa-s. E leírás szerint kis mennyiségű, 0,001-0,5 tömeg% nátrium-kloridot adnak hozzá, hogy a gél megtörését (leépülését) a szemfelületen megelőzzék (lásd a 4. hasáb 41. és következő sorait).
A találmány alapja az a felismerés, hogy a fenti típusú, viszkozitást növelő szereket tartalmazó szemészeti készítmények kedvező hatása inkább a készítményben lévő polimer koncentrációjának, mint viszkozitásának tulajdonítható. így a találmány célja olyan szemészeti készítmény kidolgozása, amely a polimert megfelelően magas koncentrációban tartalmazza polimer film kialakulásának szabályozására a szem szaruhártyáján; amely készítmény azonban a szemészeti, topikus alkalmazás céljára még eléggé folyékony. A találmánynak egy további célja olyan felhasználásra kész szemcseppkészítmény kialakítása, amely a beteg jobb együttműködését teszi lehetővé.
A találmány értelmében kimutattuk, hogy ha a polimer koncentrációját egy bizonyos érték fölé növeljük, ahol a készítmény normális körülmények között inkább gél, mint folyadék, és annak viszkozitását ezzel egyidejűleg csökkentjük, akkor elérhetjük a hatóanyagnak szemben kifejtett, kívánt kedvező hatását, és ezzel egy időben - a gél formájú készítmény adagolásával összehasonlítva - a beteg szemén fellépő kényelmetlen érzést csökkenthetjük. A szemen így is kialakuló töretlen és egyenletes polimer film előmozdítja víz kötődését és visszatartását a szem felületén, így további nedvesítő hatással szolgál, s egyszersmind biztosítja a jobb érintkezést, és ennek következtében a hatóanyag szabályozott felszívódását a szembe.
A találmány értelmében kimutattuk, hogy a hatóanyagnak szembe történő jó felszívódása szempontjából inkább a készítményben lévő polimernek a mennyisége, mint a készítmény viszkozitása lényeges. Ez különösen nyilvánvaló az alábbiakban leírt tesztek alapján. A 3. ábrán például bemutatjuk, hogy ugyanazon mennyiségű polimert különböző viszkozitású készítményekben alkalmazva a készítmények lényegében ugyanúgy szívódnak fel. A technika jelenlegi állása szerint az volt várható, hogy a nagyobb viszkozitású készítmény nagyobb mértékű felszívódást eredményez. Ezeket az eredményeket a 4. ábrán szemléltetett eredmények is alátámasztják, amelyek szerint különböző mennyiségű polimert tartalmazó, azonban azonos viszkozitású és pH-értékű készítmények közül annak a készítménynek a felszívódása nagyobb mértékű, amelynek polimerkoncentrációja magasabb.
További fontos, kedvező hatás érhető el a találmány szerint olyan, szemgyógyászatilag hatásos anyag alkalmazásával, amely bázisos csoportokat, például amincsoportokat tartalmaz. Ilyen bázisos hatóanyag ioncserélő reakcióba vagy sóképző reakcióba lép savcsoportokat tartalmazó polimerekkel, például poliakrilsavval. A polimer és a hatóanyag között fellépő, megnövekedett, visszatartó ionos erők a hatóanyag további, kedvezőbb felszívódását biztosítják. Annak a ténynek következtében, hogy a bázisos hatóanyagot a polimer előnyösen visszatartja, a dózis csökkenthető, és/vagy kívánt esetben a hatóanyag adagolásának naponkénti száma is redukálható hatásveszteség nélkül; következésképpen a mellékhatások is csökkenthetők.
A fentiek alapján a találmány révén rendelkezésre áll egy szemgyógyászati készítmény folyékony, alkalmazás2
HU 223 070 Bl ra kész formában, amely lehetővé teszi a hatóanyagnak szem irányában végbemenő, megnövelt és egyszersmind hosszabb idejű felszívódását. így a találmány révén lehetővé válik például glaukóma és magas szemnyomás kezelése a szemgyógyászati hatású anyag naponta egyszeri adagolásával, vagy még kevésbé gyakori adagolásával, aminek következtében a dózisok nyilvánvalóan a jelenleg alkalmazott dózisok alatti értékre csökkenthetők.
Közelebbről, a találmány tárgya szemgyógyászati készítmény topikusan alkalmazható, vizes oldat alakjában, amely (a százalékos értékeket a készítmény egész tömegére vonatkoztatva) lényegében
- bázisos csoportokat tartalmazó, szemgyógyászati hatóanyagot,
- 0,004-1,5 tömeg% mennyiségben savcsoportokat tartalmazó, ionérzékeny, hidrofil polimert,
- legalább egy sóként összes mennyiségben 0,01-2,0 tömeg% összes mennyiségben szervetlen sót és pufferanyagot,
- 0-3,0 tömeg% mennyiségben nedvesítőszert,
- 0-0,02 tömeg% mennyiségben tartósítószert és
- vizet tartalmaz, és a só- és polimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldat viszkozitása 1,1 s*1 nyírósebesség mellett mérve 1000 mPa-s értéknél kisebb, és az oldat pH-értéke 4,0 és 8,0 között van.
A találmány szerint alkalmazható ionérzékeny, hidrofil polimer savcsoportokat tartalmaz; általában karboxi-vinil-polimer vagy hialuronsav. A karboxi-vinil-polimerek jellemző képviselői a karbomerek néven ismert poliakrilsavpolimerek. A karbomerek különböző molekulatömeggel, általában például 450 OOO-től 4 000 000ig terjedő molekulatömeggel a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, védett nevük Carbopol, például Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 és 981; előnyösen használható a Carbopol 941 és 981.
A polimert előnyösen 0,01-0,8, még előnyösebben 0,01-0,4, célszerűen 0,04-0,4 tömeg% mennyiségben használjuk.
A találmány értelmében megállapítottuk, hogy mind a terméknek a célzott hatóhelyen kifejtett hatékonysága, mind az alkalmazás könnyedsége szempontjából előnyös a készítmény viszkozitásának csökkentése 1000 raPa s alatti, még előnyösebben 800 mPa-s alatti értékre (25 °C hőmérsékleten Brookfield LVDV-III típusú viszkoziméterben D=l,l s1 nyírási sebességgel mérve). Ezt a célt úgy érjük el, hogy a készítményhez valamilyen sót és/vagy puffért adunk meghatározott mennyiségben, előnyösen 0,01-1,5 tömeg% közötti tartományban. A viszkozitást csökkentő sókra és pufferanyagokra példaként említhetők: nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-foszfátok (egyszer és kétszer bázisos foszfátok), nátrium-borát, nátrium-acetát, nátriumcitrát, valamint ezekkel egyenértékű anyagok és ezek keverékei. Ha a készítményhez sókat nem adunk, akkor elfogadhatatlanul magas viszkozitású összetételt kapunk. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti készítmény a szemfelületre juttatva a sók hozzáadása ellenére kedvező nemnewtoni sajátságokat mutat.
Egyes célokra, például a küllem (külső megjelenés) javítására, valamint tárolási célok szempontjából viszkozitáscsökkentő szerként a nátrium- vagy kálium-kloridnál előnyösebb valamilyen puffersó alkalmazása.
A készítmény pH-értéke célszerűen 5,0-8, előnyösen 6,5-8,0. A készítmény pH-értékét a találmány szerint csupán a savas polimer, illetve bázisos hatóanyag alkalmazott mennyiségeivel szabályozzuk; és ezekben az esetekben további pH-szabályozó anyag nem szükséges. Ez viszont azt jelenti, hogy a készítmény gyártási eljárása egyszerűsíthető.
A szemgyógyászati szempontból hatásos anyag előnyösen valamely glaukóma elleni hatóanyag, szimpatomimetikus vagy szimpatolitikus hatóanyag - például βblokkoló, karboanhidrázgátló - vagy valamilyen antibiotikum, gyulladáscsökkentő vagy allergia elleni hatóanyag, amely bázisos csoportot tartalmaz; vagy ezeknek a vegyületeknek valamely kombinációja. így a találmány szerint a figyelembe vett szemgyógyászati hatóanyagok lánchoz vagy gyűrűhöz kapcsolódó primer, szekunder vagy tercier aminocsoportot, vagy szerves ammóniumcsoportot vagy amidincsoportot tartalmazhatnak; vagy a nitrogénatom(ok) különböző bázisos heterociklusos így imidazol-, imidazolin-, piridin-, piperidin- vagy piperazingyűrű - részét képezheti(k). Előnyösen glaukóma elleni hatóanyagot vagy a magas szemnyomás kezelésében hatásos anyagot alkalmazunk. A vegyületek különösen előnyös csoportját képviselik a szekunder amincsoportot tartalmazó β-blokkolók, így a betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol és timolol bázis formában. A találmánynak egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a timololt könnyen kristályosítható S-timolol-hemihidrát alakjában alkalmazzuk.
A szem terápiájában alkalmazható, bázisos hatóanyag-molekulák közül tipikus példákként említhetők: a tobramicin és norfloxacin (antimikrobiális, antibakteriális hatóanyagok), ciklopentolát, tropikamid, atropin, fenilefrin, metaoxedrin (antikolinerg, midriatikus hatású), polikarpin, karbachol, ekotiopát (kolinerg hatású), adrenalin, dipivefrin, dopamin (adranerg hatóanyag), nafazolin, tetrizolin (érösszehúzó hatású), verapamil, nifedipin (értágító hatóanyagok), apraklonidin, klonidin, medetomidin (a2-agonista), szezolamid (karboanhidrázgátló), valamint a cetirizin (antihisztamin) bázisos formában vagy észter és prodrug alakjaikban.
A találmányban különös figyelmet szentelünk βblokkolószerek, például az S-timolol alkalmazásának, különösen hemihidrátja alakjában, önmagában vagy polikarpin bázissal alkotott kombinációban.
A készítmény végső formájában (végtermékben) a hatóanyag mennyisége váltakozhat, például 0,001-5 tömeg% között lehet, általában azonban a 0,01-0,5 tömeg0/), tipikusan 0,1 és 0,5 tömeg% közötti tartományban van, különösen az S-timolol-hemihidrát esetében.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a készítmény - nedvesítő hatásának növelése céljából - kiegészítőleg nedvesítőszert, előnyösen valamely többértékű alkoholt, például glicerint tartalmaz. A nedvesítőszer mennyisége általában legfeljebb 3,0 tömeg0/), például 0,5-3,0 tömeg%.
HU 223 070 Bl
Tartósítószerként például benzalkónium-klorid, benzil-alkohol, higanysók, tiomerzál, klórhexidin vagy ezek kombinációi alkalmazhatók. A tartósítószer mennyisége általában a 0 és 0,02 tömeg% közötti tartományban van.
Egy vizes oldat alakjában lévő, előnyös készítmény lényegében az alábbi komponenseket tartalmazza (a százalékos értékek a készítmény összes tömegére vonatkoztatottak):
- a szabad bázisra számított 0,1-0,5 tömeg% timololt, hemihidrátja alakjában,
- 0,04-0,4 tömeg% poliakrilsavat,
- 0,5-2,5 tömeg% glicerint,
-0,01-1,5 tömeg% mennyiségben nátrium-foszfátokat,
- 0-0,02 tömeg% mennyiségben tartósítószert és
- vizet, s ahol a készítmény viszkozitása 1,1 snyírósebesség mellett mérve 800 mPa s értéknél kisebb, és a készítmény pH-értéke 6,5 és 8 között van.
A találmány értelmében a „lényegében... tartalmaz” kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény kizárólag vagy lényegében csak az ezzel kapcsolatban felsorolt komponenseket tartalmazza. A készítmények azonban kiegészítőleg olyan anyagokat, például szemgyógyászati szempontból elfogadható, olyan típusú segédanyagokat és adalék anyagokat tartalmaznak, és olyan mennyiségekben, amelyek a készítmény jellemzőit lényegesen nem befolyásolják.
A találmány szerinti készítményt általában három lépésben állítjuk elő. Az első lépésben a polimert steril vízben diszpergáljuk és autoklávozással sterilizáljuk. A második lépésben a többi komponenst - azaz egy vagy több hatóanyagot, szerves sót, tonicitásszabályozó szert, tartósítószert és más adalékot - steril vízben oldjuk, és például 0,2 pg pórusméretű szűrőn végzett szűréssel sterilizáljuk. A harmadik, utolsó lépésben az előző két lépésben előállított két oldatot aszeptikus úton egyesítjük, és addig keveijük, amíg homogén, csekély viszkozitású oldattá nem alakul. Az oldat pH-értékét általában a hatóanyag és a polimer relatív mennyiségeinek az alkalmazásával állítjuk be. Ezt követően a készítményt az adagolási egység vagy annak többszöröse formájában csomagoljuk.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből :
Komponensek g
S-Timolol-hemihidrát 2,56
Carbopol 941 0,95
Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,08
Dinátrium-hidrogén-foszfát 1,80
Glicerin 23,0
Benzalkónium-klorid 0,06
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez
A Carbopol 941 terméket szobahőmérsékleten 300 ml steril vízben diszpergáljuk. Az oldatot autoklávban sterilizáljuk, majd az autoklávozott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük (1. oldat). A benzalkónium-kloridot, glicerint, nátrium-hidrogén-foszfátot, nátrium-dihidrogén-foszfátot és a timolol-hemihidrátot 700 ml steril vízben szobahőmérsékleten oldjuk, és 0,2 pm pórusméretű szűrőn szűréssel sterilizáljuk (2. oldat). Az utolsó lépésben a két előző lépésben előállított oldatokat (azaz az 1. és 2. oldatot) aszeptikus körülmények között egyesítjük, és addig keveijük, amíg homogén, csekély viszkozitású oldattá nem alakul. Az így kapott oldat pH-értéke 7,4, viszkozitása 440 mPa s (D=l,l s_1). Ezt követően az oldatot hagyományos szemcseppüvegekbe csomagoljuk.
A készítmény viszkozitásának a nyírási sebességtől való függését ábrázoló görbe az 1. ábrán látható. Megjegyezzük, hogy a görbe alakja mutatja: reológiai sajátságai a sók hozzáadása ellenére nemnewtoniak.
2. példa
Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből :
| Komponensek | g |
| S-T imolol-hemihidrát | 2,56 |
| Carbopol 941 | 0,85 |
| Nátrium-klorid | 0,9 |
| Glicerin | 20,0 |
| Benzalkónium-klorid | 0,06 |
| Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges | 1000 ml-hez |
Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így kapott oldat pH-értéke 6,9, viszkozitása 380 mPa s (D=l,ls-i).
A viszkozitás nyírási sebességtől való függésének görbéjét az 1. ábrán mutatjuk be.
3. példa
Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből :
Komponensek g
S-Timolol-hemihidrát 2,56
Carbopol 981 1,4
Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,62
Dinátrium-hidrogén-foszfát 2,85
Glicerin 23,0
Benzalkónium-klorid 0,06
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez
Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így kapott oldat pH-értéke 6,9, viszkozitása 70 mPa-s (D=l,l s ).
A viszkozitás nyírási sebességtől való függését ábrázoló görbét az 1. ábrán szemléltetjük.
4. példa
Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből :
| Komponensek | g |
| S-Timolol-hemihidrát | 1,0 |
| Carbopol 981 | 0,65 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 0,016 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 0,32 |
| Glicerin | 23,0 |
HU 223 070 Bl
| Benzalkónium-klorid | 0,06 |
| Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges | 1000 ml-hez |
| Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az oldat pH-érte 6,6, viszkozitása 540 mPa-s (D=l,l s-1)· | |
| 5. példa | |
| Készítményt állítunk elő az alábbi komponen- | |
| sekből: | |
| Komponensek | g |
| S-T imolol-hemihidrát | 2,56 |
| Carbopol 941 | 2,0 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 1,40 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 7,42 |
| Glicerin | 16,0 |
| Benzalkónium-klorid | 0,06 |
| Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges | 1000 ml-hez |
| Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így | |
| kapott oldat pH-értéke 6,9, (D=l,l s-i). | viszkozitása 600 mPa-s |
| 6. példa | |
| Készítményt állítunk elő az alábbi komponen- | |
| sekből: | |
| Komponensek | g |
| S-T imolol-hemihidrát | 5,12 |
| Carbopol 981 | 3,0 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 2,0 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 10,0 |
| Glicerin | 5,0 |
| Benzalkónium-klorid | 0,07 |
| Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges | 1000 ml-hez |
| Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így | |
| kapott oldat pH-értéke 6,9, (D=l,l s->). | viszkozitása 670 mPa-s |
| 7. példa | |
| Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből: | |
| Komponensek | g |
| Klonidin (bázis) | 1,25 |
| Carbopol 981 | 0,70 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 0,04 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 0,6 |
| Glicerin | 23,0 |
| Benzalkónium-klorid | 0,06 |
| Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges | 1000 ml-hez |
| Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így | |
| kapott oldat pH-értéke 7,0, (D=l,l s i). | viszkozitása 540 mPas |
| 8. példa | |
| Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből: | |
| Komponensek | g |
| Pilokarpin (bázis) | 20,0 |
| Carbopol 981 | 3,0 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 10,6 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | 0,53 |
Glicerin 5,0
Benzalkónium-klorid 0,10
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez
Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így kapott oldat pH-értéke 6,8, viszkozitása 900 mPa-s (D=l,l s-i).
Ha az 1 -8. példákban leírt összetételekből a benzalkónium-kloridot kihagyjuk, akkor az adagolási egység arányainak megfelelő összetételt kapunk.
Timolol felszívódása (abszorpciója) a nyúl szemébe (1. vizsgálat)
Nyúl szemébe (n=6 állatszám mellett) az 1. példa szerinti (ez a példa a találmány szerinti jellemző példa) szemészeti készítményt csepegtettünk. A csamokvízben a timolol koncentrációját HPLC alkalmazásával fél és 1 óra elmúltával mértük. Az összehasonlító termék azonos mennyiségű Carbopolt, timololt és tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmazott, szervetlen sót (sókat) azonban nem tartalmazott. Az összehasonlító termék viszkozitása sokkal magasabb volt (7300 mPas, D=l,l s-1)· A termékek viszkozitási görbéjét a 2. ábrán szemléltetjük.
Nyúlszem csamokvizében a timolol koncentrációja a 3. ábrán látható. A 3. ábra szerint a timolol nyúlszemben végbemenő abszorpciója a különböző viszkozitások ellenére is azonos.
Timolol felszívódása (abszorpciója) a nyúl szemébe (2. és 3. vizsgálat)
Nyúlszembe timolololdatokat csepegtettünk. Az adagolt timolololdatok pH-értéke és viszkozitása azonos volt, azonban az oldatok különböző mennyiségű poliakrilsavat (Carbopol 941 terméket) tartalmaztak. A timolol koncentrációját a csamokvízben HPLC alkalmazásával fél és 1 óra elmúltával mértük. A timololnak nyulak csarnokvizében meghatározott koncentrációit a 4. és 5. ábrán mutatjuk be. A 4. és 5. ábra értelmében a timololnak nyúlszemben végbemenő felszívódása az alkalmazott polimer koncentrációjától függ.
A timolol-poliakrilsav-oldat stabilitása
Az 1. példa szerint előállított szemészeti készítményt - amely a találmányra nézve tipikus készítmény - szobahőmérsékleten 12 hónapon át tároltuk. Különböző intervallumokban mértük a timolol-poliakrilsavoldat viszkozitását szobahőmérsékleten Brookfield LVDV-III típusú viszkoziméterrel. A viszkozitásnak nyírási sebességtől való függését ábrázoló görbéket a 6. ábrán szemléltetjük. Az eredmények azt mutatják, hogy a timolol-poliakrilsav-oldat viszkozitása még egy éven át tartó tárolás után is stabilis érték marad.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szemgyógyászati készítmény topikusan alkalmazható, vizes oldat alakjában, amely lényegében- bázisos csoportokat tartalmazó, szemgyógyászati hatóanyagot,HU 223 070 Bl- 0,004-1,5 tömegszázalék mennyiségben ionérzékeny, savcsoportokat tartalmazó, hidrofil polimert,-legalább egy sóként 0,01-2,0 tömegszázalék összes mennyiségben szervetlen sót és pufferanyagot,- 0-3,0 tömegszázalék mennyiségben nedvesítőszert,- 0-0,02 tömegszázalék mennyiségben tartósítószert s- vizet tartalmaz, és a só- és polimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldat viszkozitása 1,1 s_1 nyírósebesség mellett mérve 1000 mPa s értéknél kisebb, és az oldat pH-értéke 4,0-8,0 közötti tartományban van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a polimert 0,01-0,8 tömegszázalék, előnyösen 0,01-0,4 tömegszázalék, még előnyösebben 0,04-0,4 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza, és a polimer Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 vagy 981.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely nedvesítőszerként glicerint tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely a glicerint 0,5-2,5 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a só nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-foszfátok, nátrium-borát, nátrium-acetát, nátriumcitrát vagy ezekkel egyenértékű anyagok, vagy ezek keverékei; s ahol a só előnyösen 0,01-1,5 tömegszázalék mennyiségben van jelen.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynek viszkozitása 1,1 s~* nyírósebesség mellett mérve 800 mPa-s értéknél kisebb.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynek pH-értéke 5,0-8,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között van.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a szemgyógyászati hatóanyag glaukóma elleni hatóanyag, szimpatomimetikus, szimpatolitikus hatóanyag - így β-blokkoló, karboanhidrázgátló - antibiotikum, gyulladáscsökkentő hatóanyag, allergia elleni hatóanyag vagy ezek kombinációja.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol vagy timolol, vagy ezek pilokarpinnal alkotott keverékei, különösen S-timolol-hemihidrát.
- 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely lényegében-0,1-0,5 tömegszázalék mennyiségben timololhemihidrátot, különösen S-timolol-hemihidrátot,- 0,04-0,4 tömegszázalék mennyiségben poliakrilsavat,- 0,5-2,5 tömegszázalék mennyiségben glicerint,- 0,01-1,5 tömegszázalék mennyiségben nátriumfoszfátokat,- 0-0,02 tömegszázalék mennyiségben tartósítószert és- vizet tartalmaz; s ahol az oldat viszkozitása 1,1 s-> nyírósebesség mellett mérve 800 mPa s értéknél kisebb, és az oldat pH-értéke 6,5 és 8 között van.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401109A SE9401109D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Opthalmic composition II |
| PCT/FI1995/000167 WO1995026712A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602692D0 HU9602692D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT75664A HUT75664A (en) | 1997-05-28 |
| HU223070B1 true HU223070B1 (hu) | 2004-03-01 |
Family
ID=20393512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602692A HU223070B1 (hu) | 1994-03-31 | 1995-03-29 | Ionérzékeny, hidrofil polimert és szervetlen sót viszkozitáscsökkenést eredményező arányban tartalmazó szemészeti készítmény |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5795913A (hu) |
| EP (1) | EP0755246B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10503471A (hu) |
| KR (1) | KR970702025A (hu) |
| CN (1) | CN1114399C (hu) |
| AT (1) | ATE220538T1 (hu) |
| AU (1) | AU694498B2 (hu) |
| BG (1) | BG63144B1 (hu) |
| BR (1) | BR9507439A (hu) |
| CA (1) | CA2186591A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286496A3 (hu) |
| DE (2) | DE755246T1 (hu) |
| DK (1) | DK0755246T3 (hu) |
| EE (1) | EE03662B1 (hu) |
| ES (1) | ES2179871T3 (hu) |
| HU (1) | HU223070B1 (hu) |
| MX (1) | MX9603919A (hu) |
| NO (1) | NO314435B1 (hu) |
| PL (1) | PL316585A1 (hu) |
| PT (1) | PT755246E (hu) |
| RO (1) | RO115410B1 (hu) |
| RU (1) | RU2157194C2 (hu) |
| SE (1) | SE9401109D0 (hu) |
| SK (1) | SK281473B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995026712A1 (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY116782A (en) * | 1997-12-22 | 2004-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Water-soluble eye drop |
| AU4808000A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Situs Corporation | Drug delivery system |
| AT407482B (de) * | 1999-05-10 | 2001-03-26 | Armin Dr Ettl | Kalziumantagonistische augentropfen zur prophylaktischen behandlung der cataract |
| US6218428B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-04-17 | Emil Chynn | Ophthalmic composition |
| WO2003072081A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic formulation with gum system |
| US7030149B2 (en) | 2002-04-19 | 2006-04-18 | Allergan, Inc. | Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use |
| US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| WO2004011001A1 (ja) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 水性液剤および光安定化された水性液剤 |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
| US20080057022A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Erning Xia | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| IL212725A (en) | 2011-05-05 | 2016-06-30 | Resdevco Res And Dev Co | Glycerol Preparation for Non-surgical Conjunctivochalysis |
| ES2908479T3 (es) | 2015-08-26 | 2022-04-29 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| KR20190003997A (ko) * | 2016-06-01 | 2019-01-10 | 해롤드 리차드 헬스트롬 | 부교감 신경제와 항교감 신경제를 이용한 안구 건조증의 치료 |
| CN109414441A (zh) | 2016-06-27 | 2019-03-01 | 艾其林医药公司 | 治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物 |
| EP3500255B1 (en) | 2016-08-19 | 2022-11-30 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
| CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
| DK3681500T3 (da) | 2018-04-24 | 2022-06-27 | Allergan Inc | Anvendelse af pilocarpinhydrochlorid til behandling af presbyopi |
| JP2021535112A (ja) | 2018-08-20 | 2021-12-16 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物 |
| WO2020081723A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
| US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
| FR2678832B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
-
1994
- 1994-03-31 SE SE9401109A patent/SE9401109D0/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 AT AT95914363T patent/ATE220538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 CA CA002186591A patent/CA2186591A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 KR KR1019960705392A patent/KR970702025A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 HU HU9602692A patent/HU223070B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 JP JP7525424A patent/JPH10503471A/ja active Pending
- 1995-03-29 PT PT95914363T patent/PT755246E/pt unknown
- 1995-03-29 PL PL95316585A patent/PL316585A1/xx unknown
- 1995-03-29 WO PCT/FI1995/000167 patent/WO1995026712A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-29 CN CN95192184A patent/CN1114399C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 DE DE0755246T patent/DE755246T1/de active Pending
- 1995-03-29 EE EE9600157A patent/EE03662B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 MX MX9603919A patent/MX9603919A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 CZ CZ962864A patent/CZ286496A3/cs unknown
- 1995-03-29 BR BR9507439A patent/BR9507439A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 RU RU96119922/14A patent/RU2157194C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DE DE69527422T patent/DE69527422T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 RO RO96-01878A patent/RO115410B1/ro unknown
- 1995-03-29 ES ES95914363T patent/ES2179871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 AU AU21390/95A patent/AU694498B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 SK SK1238-96A patent/SK281473B6/sk unknown
- 1995-03-29 US US08/535,033 patent/US5795913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 DK DK95914363T patent/DK0755246T3/da active
- 1995-03-29 EP EP95914363A patent/EP0755246B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964071A patent/NO314435B1/no unknown
- 1996-10-16 BG BG100914A patent/BG63144B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU694497B2 (en) | Ophthalmic composition with decreased viscosity | |
| HU223070B1 (hu) | Ionérzékeny, hidrofil polimert és szervetlen sót viszkozitáscsökkenést eredményező arányban tartalmazó szemészeti készítmény | |
| CA2839930C (en) | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers | |
| CA2675601C (en) | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers | |
| US4425344A (en) | Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene | |
| EP2800573B1 (en) | Ophthalmic composition | |
| FI117921B (fi) | Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus | |
| AU2012205283B2 (en) | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANTEN OY, FI |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD, JP |
|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040114 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |