BG63144B1 - Офталмологичен състав, съдържащ йонночувствителенхидрофилен полимер и неорганична сол в съотношение, водещо до понижен вискозитет - Google Patents

Офталмологичен състав, съдържащ йонночувствителенхидрофилен полимер и неорганична сол в съотношение, водещо до понижен вискозитет Download PDF

Info

Publication number
BG63144B1
BG63144B1 BG100914A BG10091496A BG63144B1 BG 63144 B1 BG63144 B1 BG 63144B1 BG 100914 A BG100914 A BG 100914A BG 10091496 A BG10091496 A BG 10091496A BG 63144 B1 BG63144 B1 BG 63144B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
weight
viscosity
composition according
polymer
timolol
Prior art date
Application number
BG100914A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100914A (bg
Inventor
Kari Lehmussaari
Eija Vartiainen
Timo Reunamaeki
Olli Oksala
Sakari Alaranta
Esko Pohjala
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of BG100914A publication Critical patent/BG100914A/bg
Publication of BG63144B1 publication Critical patent/BG63144B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав под формата на разтвор за външно приложение, включващ в тегл.% следните компоненти: офталмологично активно съединение,съдържащо основни групи, йонно чувствителен хидрофилен полимер 0,004-1,5, понеедна сол 0,01-2,0, избрана от групата на неорганичните соли и буфери,и, евентуално, омокрящо вещество и консервант. Солевият и полимерният компонент са в съотношение, осигуряващо на разтвора вискозитет, минимум 1000 mPas и рН от 4,0 до8,0. Съставът съдържа достатъчно количество полимер, което да обезпечи контролиранаадсорбция на лекарството в окото, а с понижения му вискозитет се подобрява манипулацията с него.

Description

(54) ОФТАЛМОЛОГИЧЕН СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ ЙОННОЧУВСТВИТЕЛЕН ХИДРОФИЛЕН ПОЛИМЕР И НЕОРГАНИЧНА СОЛ В СЪОТНОШЕНИЕ, ПОНИЖАВАЩО ВИСКОЗИТЕТА
Предшестващо състояние на техниката
Настоящото изобретение се отнася до офталмалогичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение при хора и животни, както и до използването на разтвора особено за лечение на глаукома и очна хипертензия.
Известно е използването на полимери самостоятелно или в комбинация с други полимери, при получаването на офталмологични фармацевтични препарати и на изкуствена сълза. Включването на полимер цели повишаване на вискозитета на състава, като се осигури един по-продължителен контакт с роговицата на окото и при офталмологичните препарати например да осигури освобождаването на лекарственото средство вътре в окото.
В US patent 5 075 104 и 5 209 927 се описват съответно офталмологичен гелообразен състав и офталмологичен течен състав. Първият състав включва 0.25 до 8 % тегл. карбоксивинилен полимер (полимер от карбомерен тип), а вторият - от 0.05 до 0.25 % тегл., в резултат на което се получават съответно състави с вискозитет в интервала от 15000 до 300000 или 10 до 20000.
В WO 93/17664 са описани съдържащи полимер офталмологични състави с висок вискозитет, включващи комбинация от карбоксивинилни полимери от карбомерен тип и целулозни полимери. Съгласно това откритие желаният по-висок вискозитет може да се постигне и при използване на по-ниски концентрации. Дадени са обширни граници на концентрацията на полимера, като най-широкият посочен интервал е от 0.5 до 3 % тегл. карбомер и от 0.05 до 5.0 % тегл. целулозен полимер. Подобна двуполимерна комбинация е описана и в WO 91/19481, като системата е такава, че желира, когато попадне в условията на pH и температурата на повърхността на окото. В цитираната публикация е описано включването на сол в количество до 0.9 % за настройване на вискозитета.
Съществуват също така редица публи кации, отнасящи се до фармацевтично активни офталмологични състави, съдържащи различни полимери например карбоксивинилни полимери, в различни концентрации. Като регулатори на тоничността обикновено се предлагат нейонни полиоли, така че да не се повлиява на гелната структура (WO 93/00887, WO 90/13284). В публикацията в Int. J. Pharm., 81, 59 - 65 (1992) са описани водни състави, съдържащи тимололмалеат и 0.6 % полиакрилна киселина (молекулно тегло 250 000), както и солта на тимололната база с 0.6 % полиакрилна киселина, включващи като регулатор на тоничността манитол. Установено е, че вискозитетът, получен при ниска скорост на срязване, е 45 mPas.
В патентната спецификация DE 28 39 752 е описан офталмологичен гелобразен състав, съдържащ карбоксивинилни полимери в количество от 0.05 до 5.0 % тегл. и имащ вискозитет от 1000 до 100000 mPas. Прибавя се малко количество от натриев хлорид - от 0.001 до 0.5 % тегл., за да се предотврати разрушаването на гела върху очната повърхност (виж колона 4, ред 41 ff).
Същност на изобретението
Изобретението се основава на откритието, че полезнит ефект на офталмологичните състави от описания вид, съдържащи повишаващи вискозитета вещества, се дължи повече на концентрацията на участващия в състава полимер, отколкото на неговия вискозитет. Така че целта на изобретението е да предостави офталмологичен състав с достатъчно висока концентрация на полимер за контролиране на образуването на полимерен филм върху роговицата на окото, но който състав е все пак достатъчно течлив, за да може да се нанася върху окото. Следващ обект на изобретението е да осигури удобен за употреба състав под формата на очни капки с подобрена поносимост за пациента.
Съгласно изобретението е показано, че при увеличаване на концентрацията на полимера над стойността, при която съставът обикновено е по-скоро гелобразен, отколкото течен, и при едновременно понижаване на вискозитета му е възможно да се получи желаният полезен ефект на активната съставка върху окото, като същевременно е намален дискон фортът в окото на пациента в сравнение с един състав под формата на гел. Освен това се образува един ненарушен, равномерен полимерен филм върху окото, който улеснява свързването и задържането на вода върху очната повърхност и по този начин има допълнителен ефект за обезпечаване по-добрия контакт, а с това и контролираната адсорбция на активната съставка в окото.
Съгласно изобретението ние показахме, че от гледна точка на постигане на добра адсорбция на лекарствения препарат в окото е по-важно количеството на полимера в състава, отколкото вискозитетът му. Това е очевидно при описаните по-долу изпитвания. На фиг. 3 е показано например, че при използването на едно и също количество полимер в състави, които имат различни вискозитети, съставите обезпечават всъщност еднаква адсорбция. Съгласно изложението обаче може да се очаква съставът с по-висок вискозитет да води до повишена адсорбция. Тези резултати се потвърждават също и от данните, представени на фиг. 4, които показват, че при състави, които съдържат различно количество полимер, но имат еднакъв вискозитет и pH, по-силна адсорбция се получава от състава с по-висока полимерна концентрация.
Следващият важен полезен ефект е постигнат чрез използване на офталмологично активно съединение, съдържащо основни групи като аминните групи. Едно такова основно съединение взима участие в йонообменната реакция или образуването на сол със включващите полимер киселинни групи, например полимер на полиакрилната киселина. Увеличените йонни сили между полимера и активната съставка по този начин осигуряват по-добро предаване на активната съставка. Поради факта, че лекарството с основен характер се задържа по-добре от полимера, при необходимост могат да бъдат намалени дозировката и/или броят на дневните прилагания на лекарственото средство, без това да предизвиква загуба на ефекта му, а оттук следва, че могат също да се понижат и страничните му действия.
Съгласно изобретението офталмологичен състав в течна, удобна за прилагане, форма съдържа задоволително количество полимер, който осигурява едновременно повишена и продължителна абсорбция на активната съставка в окото. По такъв начин изобретението прави възможно лечението например на глаукома и на очна хипертензия с използването на еднократно дневно или дори по-рядко прилагане на активния офталмологичен агент и намаляването на дозировката явно под използваните понастоящем дозирания.
По-специално обект на изобретението е офталмологичен състав под формата на воден разтвор за външно приложение, състоящ се основно от офталмологично активно съединение, съдържащо основни групи; съдържащ киселинни групи йонно чувствителен хидрофилен полимер от 0.004 до 1.5 % тегл.; поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, от 0.01 до 2.0 % тегл.; омокрящо вещество от 0 до 3.0 % тегл.; консервант от 0 до 0.02 % тегл.; и вода, като съотношението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да бъде с вискозитет минимум 1000 mPas и pH от 4.0 до 8.0.
Използваният съгласно изобретението йонно чувствителен хидрофилен полимер съдържа киселинни групи и обикновено е карбоксивинилен полимер или хиалуронова киселина. Типични представители на карбоксивинилните полимери са полиакрилните киселинни полимери, познати като карбомери. Карбомерите се предоставят с различни молекулни тегла, обикновено намиращи се в интервала например от 450000 до 4000000, и се продават с търговското наименование Carbopol, например Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 97IP, 974, 974Р, 980 и 981, като предпочитани са Carbopol 941 и 981.
Предпочита се полимерът да се използва в количество от 0,01 до 0,8 %, по-добре от 0,01 до 0,4 % и най-добре от 0,04 до 0,4 % тегл.
Съгласно изобретението е установено, че е препоръчително от гледна точка както на ефективността на продукта в мястото на прилагане, така и на удобната му употреба, е да бъде намален вискозитетът на състава до ниво под 1000 mPas, като е подходящо той да бъде под 800 mPas, измерен при 25° с вискозиметър тип Brookfield LVDV-III, скорост на срязване D = 1,1 sec'1. Тази цел се постига чрез прибавяне към състава на сол и/или буфер в определено количество, за предпочитане от 0,01 до 1,5 % тегл. Като понижаващи вискозитета соли и буфери, могат да бъдат посочени например натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат (едноосновен или двуосновен), натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат, самостоятелно или смеси от тях. В случай, че не се прибавят никакви соли, се получава състав с неприемливо висок вискозитет. Трябва да се отбележи, че при прилагането му върху очната повърхност съставът съгласно изобретението има още и благоприятните свойства на ненютоновите течности, независимо от прибавянето на соли.
За известни цели, например от гледна точка на вида и съхраняването на състава, използването на буферни соли като понижаващи вискозитета средства се предпочита пред това на натриевия или калиевия хлорид например.
Подходящото pH на състава е от 5,0 до 8,0, за предпчитане от 6,5 до 8,0. Съгласно изобретението pH на състава се контролира единствено чрез количеството на изоплзвания киселинен полимер и съответно на основната активна съставка, като в този случай не са необходими допълнителни рН-регулатори. Това от своя страна означава, че може да бъде опростен методът за получаване на състава.
Офталмологично активното съединение за предпочитане е антиглаукомно средство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхидразен инхибитор, или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и други съдържащи основна група съединения или комбинация от тях. Съгласно изобретението разглежданите очни лекарствени средства могат да съдържат първична, вторична или третична аминогрупа или органоамониева група или амидин, присъединени към верига или пръстен, или азотният атом (азотните атоми) може да бъде част от различни основни хетероцикли като имидазол, имидазолин, пиридин, пиперидин или пиперазин. За предпочитане е да се използва лекарствено средство, активно срещу глаукома или ефективно за лечението на повишено вътрешноочно налягане. Особено предпочитана е групата съединения, състояща се от β-блокери, съдържащи вторична аминна група като бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол, пиндолол, пропанолол и тимолол под формата на основи. Един особено предпочитан метод на изобретението е този, при който се използва тимолол под формата на лесно кристализиращ S-тимолол хемихидрат.
Други типични примери от предпочитания метод на изобретението на базични лекарствени молекули, приложими в очната терапия, включват тобрамицин и норфлоксацин (антимикробни и антибактериални средства) циклопентолат, тропикамид, атропин, фенилефрин, метаокседрин (антихолинергици и мидриатици), пилокарпин, карбакол, екотиопат (холинергици), адреналин, дипивефрин, допамин (адренергици), нафазолин, тетразолин (съдосвиващи), верпамил, нифедрин (съдоразширяващи), апраклонидин, клонидин, медетомидин (а-агонисти), сезоламид (карбоанхидразен инхибитор) , цетиризин (антихистамин), както и техни присъединителни соли, естери и пролекарствени форми.
В изобретението специално се обсъжда използването на β-блокер от вида на S-тимолол, особено под формата на хемихидрат, като индивидуално лекарствено средство или в комбинация например с основната форма на пилокаприна.
Количеството на активната съставка в крайния състав може да варира например между 0,001 и 5 % тегл., обикновено обаче между 0,01 до 5 % тегл. и най-често между 0,1 и 5 % тегл., по-специално в случая с S-тимолол хемихидрата.
Съгласно едно предпочитано изпълнение на изобретението, за да се повиши омокрящото му действие, в състава е включено омокрящо средство, за предпочитане поливалентен алкохол като глицерол. Количеството на омокрящото средство обикновено е най-много 3,0 %, например от порядъка на 0,5 до 3,0 % тегл.
Като консерванти се използват например бензалкониев хлорид, бензилалкохол, живачни соли, тиомерзал, хлорхексидин или други - самостоятелно или в комбинация. Количеството на консерванта обикновено е в интервала от 0 до 0,02 % тегл.
Един предпочитан състав съгласно изобретението под формата на воден разтвор съдържа основно следните компоненти в тегл. % от общото количество на състава: тимолол под формата на хемихидрат от 0,1 до 0,5, изчислен като свободна основа; полиакрилна киселина от 0,04 до 0,4; глицерол от 0,5 до 2,5; натриеви фосфати от 0,01 до 1,5; консервант от 0 до 0,02; вода, като вискозитетът на разтвора е под 800 mPas, a pH е от 6,5 до 8.
Съгласно изобретението терминът “съдьр жа основно” е използван в смисъл, че съставът съдържа само или основно изброените във връзка с него компоненти. Съставът може да включва обаче и офталмологично приемливи добавки във вид и количество, които не оказват съществено влияние върху характеристиките му.
Съставът съгласно изобретенето обикновено се получава в три етапа. В първия етап полимерът се диспергира в стерилна вода и се стерилизира чрез загряване в автоклав. Във втория етап останалите съставки, а именно активната съставка (съставки), неорганичната сол (соли), регулиращата тоничността съставка (съставки), консервантът (консервантите) и/ или останалите добавки, се разтварят в стерилна вода и се стерилизират чрез филтруване върху филтър (размер на порите например 0,2 pm). В третия, последен етап, разтворите, приготвени в първите два етапа, се смесват асептично и се разбъркват до получаването на хомогенен разтвор с нисък вискозитет. Обикновено pH на разтвора се настройва чрез нагаждане на количествата на активното вещество и полимера. По-нататък разтворът се пакетира като форма за многократна употреба или като единична дозирана форма.
Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. Приготвя се следният състав, в g:
S-тимолол хемихидрат2,56
Carbopol 9410,95
Натриев фосфат, едноосновен 0,08
Натриев фосфат, двуоосновен 1,80
Глицерол23,0
Бензалкониев хлорид0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Carbopol 941 се диспергира при стайна температура в 300 ml стерилна вода. Разтворът се стерилизира в автоклав. Стерилизираният разтвор се охлажда до стайна температура (разтвор 1). Бензалкониев хлорид, глицерол, едноосновен и двуосновен натриев фосфат и тимололов хемихидрат се разтварят при стайна температура в 700 ml стерилна вода и разтворът се стерилизира чрез филтриране върху филтър с размер на порите 0,2 pm (разтвор 2). В крайния етап получените в първите два етапа разтвори (разтвор 1 и 2) се смесват асептично и се разбъркват до получаването на нисковискозен хомогенен разтвор. Полученият разтвор е с pH 7,4, а вискозитетът му е 440 mPas (D = 1.1 sec1)· След това разтворът се пакетира в традиционните шишенца за очни капки.
Кривата вискозитет/скорост на срязване за разтвора е показана на фиг. 1. Трябва да се отбележи, че формата на кривата показва също така ненютонова реология за разлика от кривата, получена с прибавянето на соли.
Пример 2. Приготвя се следният със тав, в g:
S-тимолол хемихидрат2,56
Carbopol 9410,85
Натриев хлорид0,9
Глицерол20,0
Бензалкониев хлорид0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1, но pH на получения разтвор е 6,9, а вискозитетът му е 380 mPas (D = 1.1 sec·1).
Кривата вискозитет/скорост на срязване е показана на фиг. 1.
Пример 3. Приготвя се следният състав, в g:
S-тимолол хемихидрат2,56
Carbopol 9811,4
Натриев фосфат, едноосновен 0,62 Натриев фосфат, двуоосновен 2,85 Глицерол23,0
Бензалкониев хлорид0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример
1. pH на получения разтвор е 6,9, а вискозитетът е 70 mPas (D = 1.1 sec'1).
Кривата вискозитет/скорост на срязване е показана на фиг. 1.
Пример 4. Приготвя се следният състав, в g:
S-тимолол хемихидрат1,0
Carbopol 9810,65
Натриев фосфат, едноосновен 0,016 Натриев фосфат, двуоосновен 0,32 Глицерол23,0
Бензалкониев хлорид0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6,6, а вискозитетът му е 540 mPas (D-l.l sec1).
Пример 5. Приготвя се следният състав, в g:
S-тимолол хемихидрат 2,56
Carbopol 941 2,0
Натриев фосфат, едноосновен 1,40
Натриев фосфат, двуоосновен 7,42
Глицерол 16,0
Бензалкониев хлорид 0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6,9, а вискозитетът му е 600 mPas (D = 1.1 sec'1).
Пример 6. Приготвя се следният състав, в g:
S-тимолол хемихидрат5,12
Carbopol 9813,0
Натриев фосфат, едноосновен 2,0 Натриев фосфат, двуоосновен 10,0 Глицерол5,0
Бензалкониев хлорид0,07
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6,9, а вискозитетът му е 670 mPas (D = 1.1 sec’1).
Пример 7. Приготвя се следният състав, в g:
Клонидин (основна форма) 1,25
Carbopol 9810,70
Натриев фосфат, едноосновен 0,04
Натриев фосфат, двуоосновен 0,6
Глицерол23,0
Бензалкониев хлорид0,06
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 7,0, а вискозитетът му е 540 mPas (D = 1.1 sec1).
Пример 8. Приготвя се следният състав, в g:
Пилокарпин (основна форма) 20,0 Carbopol 9813,0
Натриев фосфат, едноосновен 10,6 Натриев фосфат, двуоосновен 0,53 Глицерол5,0
Бензалкониев хлорид0,10
Вода за инжектиране до 1000 ml
Разтворът се приготвя съгласно пример 1. pH на получения разтвор е 6,8, а вискозитетът е 900 mPas (D = 1.1 sec1).
Чрез изключване от рецептурите (примери 1 - 8) на бензалкониевия хлорид са получени съответните еднократни дозирани форми.
Абсорбция на тимолол в окото на заек (опит 1.)
Офталмологичен състав (пример 1), който е типичен пример от настоящото изобретение, се накапва в окото на заек (п = 6). Концентрацията на тимолол във вътрешноочната течност е измерена след 1/2 и 1 h при използване на високоефекитвна течна хроматография. Сравнителната проба съдържа същото количество Carbopol, тимолол и консервант, бензалкониев хлорид, но не съдържа неорганична сол (соли). Вискозитетът на сравнителната проба е много по-висок (7300 mPas, D 1.1 sec’1). Кривите на вискозитетите на получените продукти са показани на фиг. 2.
Концентрацията на тимолол във вътреочната течност на заек е показана на фиг. 3. Съгласно фиг. 3 абсорбцията на тимолол в окото на заека е еднаква, независимо от различните вискозитети.
Абсорбция на тимолол в окото на заек (опит 2 и 3.)
Разтвори на тимолол се накапват в окото на заек (п ш 6). Приложените разтвори на тимолол имат едно и също pH и еднакъв вискозитет, но съдържат различно количество полиакрилна киселина (Carbopol 941). Концентрацията на тимолол във вътреочната течност е измерена след 1/2 и 1 h при използване на високоефективна течна хроматография. Концентрациите на тимолол във вътреочната течност на заек са показани на фиг. 4 и 5. Съгласно фиг. 4 и 5 абсорбцията на тимолол в окото на заек зависи от концентрацията на използвания полимер.
Стабилност на разтвора тимолол-полиакрилна киселина
Офталмологичен състав (пример 1), който е типичен пример от настоящото изобретение, е съхраняван в продължение на 12 месеца при стайна температура. Вискозитетът на разтвора тимолол-полиакрилна киселина е измерван с вискозиметър Brookfield LVDV-III през различни интервали от време при стайна температура. Кривите вискозитет/скорост на срязване са показани на фиг. 6. Резултатите показват, че вискозитетът на разтвора тимололполиакрилна киселина остава стабилен дори след едногодишно съхранение.
Патентни претенции

Claims (10)

1. Офталмологичен състав под формата на разтвор за външно прилагане, характеризиращ се с това, че се състои основно от офталмологично активно съединение; йонно чувствителен хидрофилен полимер от 0,004 до 1,5 % тегл.; поне една сол, избрана от групата на неорганичните соли и буфери, в общо количество от 0,01 до 2,0 % тегл.; омокрящо вещество от 0 до 3,0 % тегл.; консервант от 0 до 0,02 % тегл., както и вода, като съотношението между солевия и полимерния компонент е такова, че разтворът да има вискозитет, понисък от 1000 mPas и pH от 4.0 до 8.0.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът участва в количество от 0,01 до 0,8, за предпочитане от 0,01 до 0,4 и още по-добре от 0,04 до 0,4 % тегл., и е избран от групата, включваща Carbopol 907, 910, 934, 934Р, 940, 941, 971, 971Р, 974, 974Р, 980 и 981.
3. Състав съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че омокрящото средство е глицерол.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че количеството на глицерола е от 0,5 до 2,5 % тегл.
5. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че солта е избрана от групата, състояща се от натриев хлорид, калиев хлорид, натриев фосфат, натриев борат, натриев ацетат и натриев цитрат, индивидуално или в смес, и за предпочитане присъства в количество от 0,01 до 1,5 % тегл.
6. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че вискозитетът е под 800 mPas.
7. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че pH е от 5,0 до 8,0, за предпочитане е от 6,5 до 8,0.
8. Състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че офталмологично активното съединение е избрано от групата, включваща антиглаукомно средство, симпатомиметично средство, симпатолитично средство като β-блокер, карбоанхид5 разен инхибитор, или антибиотик, противовъзпалителен или противоалергичен агент и комбинация от тях.
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично актив-
10 ното вещество е избрано от групата, включваща бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол. пиндолол, пропанолол и тимолол, както и техни смеси с пилокарпин, по-специално S-тимолол, за предпочитане неговия ма15 леат или хемихидрат.
10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои основно от тимолол хемихидрат, по-специално S-тимолол хемихидрат от 0,1 до 0,5 % тегл.; полиакрил-
20 на киселина от 0,04 до 0,4 % тегл.; глицерол от 0,5 до 2,5 % тегл.; натриеви фосфати от 0,01 до 1.5 % тегл.; консервант от 0 до 0,02 % тегл., и вода, като вискозитетът на разтвора е под 800 mPas, a pH е от 6,5 до 8.
BG100914A 1994-03-31 1996-10-16 Офталмологичен състав, съдържащ йонночувствителенхидрофилен полимер и неорганична сол в съотношение, водещо до понижен вискозитет BG63144B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9401109A SE9401109D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Opthalmic composition II
PCT/FI1995/000167 WO1995026712A1 (en) 1994-03-31 1995-03-29 Ophthalmic composition containing an ion sensitive, hydrophilic polymer and an inorganic salt in a ratio which gives low viscosity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100914A BG100914A (bg) 1997-07-31
BG63144B1 true BG63144B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=20393512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100914A BG63144B1 (bg) 1994-03-31 1996-10-16 Офталмологичен състав, съдържащ йонночувствителенхидрофилен полимер и неорганична сол в съотношение, водещо до понижен вискозитет

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5795913A (bg)
EP (1) EP0755246B1 (bg)
JP (1) JPH10503471A (bg)
KR (1) KR970702025A (bg)
CN (1) CN1114399C (bg)
AT (1) ATE220538T1 (bg)
AU (1) AU694498B2 (bg)
BG (1) BG63144B1 (bg)
BR (1) BR9507439A (bg)
CA (1) CA2186591A1 (bg)
CZ (1) CZ286496A3 (bg)
DE (2) DE69527422T2 (bg)
DK (1) DK0755246T3 (bg)
EE (1) EE03662B1 (bg)
ES (1) ES2179871T3 (bg)
HU (1) HU223070B1 (bg)
MX (1) MX9603919A (bg)
NO (1) NO314435B1 (bg)
PL (1) PL316585A1 (bg)
PT (1) PT755246E (bg)
RO (1) RO115410B1 (bg)
RU (1) RU2157194C2 (bg)
SE (1) SE9401109D0 (bg)
SK (1) SK281473B6 (bg)
WO (1) WO1995026712A1 (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY116782A (en) * 1997-12-22 2004-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Water-soluble eye drop
WO2000064528A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Situs Corporation Drug delivery system
AT407482B (de) * 1999-05-10 2001-03-26 Armin Dr Ettl Kalziumantagonistische augentropfen zur prophylaktischen behandlung der cataract
US6218428B1 (en) 2000-04-28 2001-04-17 Emil Chynn Ophthalmic composition
TW200400055A (en) * 2002-02-22 2004-01-01 Pharmacia Corp Ophthalmic formulation with novel gum composition
US7030149B2 (en) 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
AU2003252746A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
US8877168B1 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
DE102005035986B4 (de) * 2005-07-28 2009-10-15 Bausch & Lomb Incorporated Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat
US20080057022A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Erning Xia Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
IL212725A (en) * 2011-05-05 2016-06-30 Resdevco Res And Dev Co Glycerol Preparation for Non-surgical Conjunctivochalysis
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
KR20190003997A (ko) * 2016-06-01 2019-01-10 해롤드 리차드 헬스트롬 부교감 신경제와 항교감 신경제를 이용한 안구 건조증의 치료
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CA3031370A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
HRP20220762T1 (hr) * 2018-04-24 2022-09-16 Allergan, Inc. Upotreba pilokarpin-hidroklorida u liječenju prezbiopije
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
JP7504088B2 (ja) 2018-10-16 2024-06-21 ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
FR2678832B1 (fr) * 1991-07-10 1995-03-17 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2157194C2 (ru) 2000-10-10
NO964071L (no) 1996-11-22
EP0755246B1 (en) 2002-07-17
NO314435B1 (no) 2003-03-24
EE03662B1 (et) 2002-04-15
NO964071D0 (no) 1996-09-27
CA2186591A1 (en) 1995-10-12
DE755246T1 (de) 1997-09-04
HU9602692D0 (en) 1996-11-28
EP0755246A1 (en) 1997-01-29
MX9603919A (es) 1997-04-30
DE69527422T2 (de) 2003-03-20
PL316585A1 (en) 1997-01-20
DK0755246T3 (da) 2002-11-04
AU2139095A (en) 1995-10-23
SE9401109D0 (sv) 1994-03-31
PT755246E (pt) 2002-11-29
AU694498B2 (en) 1998-07-23
CN1114399C (zh) 2003-07-16
RO115410B1 (ro) 2000-02-28
US5795913A (en) 1998-08-18
BR9507439A (pt) 1997-09-16
ATE220538T1 (de) 2002-08-15
CN1144476A (zh) 1997-03-05
CZ286496A3 (en) 1997-03-12
HUT75664A (en) 1997-05-28
SK123896A3 (en) 1997-06-04
JPH10503471A (ja) 1998-03-31
EE9600157A (et) 1997-06-16
WO1995026712A1 (en) 1995-10-12
KR970702025A (ko) 1997-05-13
HU223070B1 (hu) 2004-03-01
ES2179871T3 (es) 2003-02-01
BG100914A (bg) 1997-07-31
SK281473B6 (sk) 2001-04-09
DE69527422D1 (de) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63145B1 (bg) Офталмологичен състав с понижен вискозитет
BG63144B1 (bg) Офталмологичен състав, съдържащ йонночувствителенхидрофилен полимер и неорганична сол в съотношение, водещо до понижен вискозитет
US4425344A (en) Compositions for the treatment of glaucoma containing triamterene
EP1244449A1 (en) Use of ketotifen as ophthalmic agent
US4623664A (en) Oil suspended phenylephrine
PL172503B1 (pl) Oftalmiczny srodek do podawania miejscowego zawierajacy pólwodzian (S)-tymololu PL PL PL PL
FI117921B (fi) Alennetun viskositeetin omaava oftalminen koostumus
RU2100020C1 (ru) Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения